2022年醫(yī)學(xué)專題-第37章-胰島素及口服降血糖藥-1

第37章

胰島素及口服(kǒufú)降血糖藥新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室第一頁(yè)，共四十五頁(yè)。第37章胰島素及口服(kǒufú)降血糖藥

目標(biāo)要求:

1.掌握口服降血糖藥的概念、分類及所包括的藥物;掌握胰島素及其各種制劑的應(yīng)用和主要不良反應(yīng)；掌握口服降血糖藥的藥理作用及作用機(jī)制。掌握胰島素增敏劑、格列苯脲、甲福明及阿卡波糖的藥理作用、作用機(jī)制、體內(nèi)過程及不良反應(yīng)；掌握甲苯(jiǎběn)磺丁脲、格列齊特及苯乙福明在這方面的特點(diǎn)。

第二頁(yè)，共四十五頁(yè)。第37章胰島素及口服(kǒufú)降血糖藥目標(biāo)要求:2.熟悉胰島素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)及其機(jī)制。短、中、長(zhǎng)效胰島素制劑的代表藥的特點(diǎn)及應(yīng)用；熟悉胰島素增敏劑、甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齊特、苯乙福明、甲福明及阿卡波糖的體內(nèi)過程。

3.了解胰島素對(duì)糖、脂肪(zhīfáng)和蛋白質(zhì)代謝的作用。第三頁(yè)，共四十五頁(yè)。

第37章胰島素及口服(kǒufú)降血糖藥

INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS

胰島素速效(sùxiào)胰島素

中效胰島素

長(zhǎng)效胰島素

口服(kǒufú)降血糖藥胰島素增敏藥磺酰脲類雙胍類其它類第四頁(yè)，共四十五頁(yè)。GeneralsituationofDM1.Difination:Diabetesisnotasingledisease.itisaheterogeneousgroupofsyndromesallcharacterizedbyanelevationofbloodglucosecausedbyarelativeorabsolutedeficiencyofinsullin.2.Mainexhibition:三多一少癥3.并發(fā)癥:

可引起多系統(tǒng)損害(sǔnhài),導(dǎo)致多種慢性并發(fā)癥。第五頁(yè)，共四十五頁(yè)。GeneralsituationofDM4.發(fā)病情況

發(fā)病率逐年增加，它已成為(chéngwéi)發(fā)達(dá)國(guó)家繼心血管和腫瘤之后第三大非傳染性疾病。目前全球有超過1.5億糖尿病患者，我國(guó)現(xiàn)有糖尿病患者約3千萬，居世界第二。

第六頁(yè)，共四十五頁(yè)。

GeneralsituationofDM第七頁(yè)，共四十五頁(yè)。

胰島素抵抗

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Baidu

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設(shè)百度為首頁(yè)第八頁(yè)，共四十五頁(yè)。

糖尿病的治療(zhìliáo)原則及方法

1.治療原則

(1)

降低血糖并使其穩(wěn)定在7.55mmol/L左右，餐后2h

9.4355mmol/L左右

(2）積極防治其并發(fā)癥

(3）消除糖尿病癥狀，改善患者(huànzhě)主觀感覺。

2.治療方法

(1)飲食治療，要做到三定。

(2）運(yùn)動(dòng)治療。

(3）藥物治療。定量定成分(chéngfèn)定時(shí)間第九頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)

胰島分散(fēnsàn)于胰腺組織中

正常儲(chǔ)備Ins約200U，0.5-1U/h，最多40U/日。空腹(kōngfù)時(shí)胰島素濃度為5-20цU/L。餐后血漿濃度可增5-10倍。第十頁(yè)，共四十五頁(yè)。A

(α2)細(xì)胞:胰高血糖素(glucagon)，B(β)細(xì)胞:胰島素(insulin)，D(α1)細(xì)胞:生長(zhǎng)抑素(somatostatin)，PP細(xì)胞:胰多肽。ABD三中細(xì)胞的激素和功能都與糖代謝有關(guān),PP和其它(qítā)細(xì)胞的功能正在研究中.第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)

1954年闡明胰島的氨基酸成。60年代中期，已進(jìn)行(jìnxíng)人工合成。第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)

1965我國(guó)在世界上首次實(shí)現(xiàn)人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)胰島素.隨后，查明了胰島素的三級(jí)空間結(jié)構(gòu).第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)

一、來源(láiyuán)和結(jié)構(gòu)

1.多由豬、牛胰島提取，也可通過DNA

重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得。

2.胰島素含有51個(gè)氨基酸殘基,為小分子蛋白質(zhì),分子量:5808第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)

第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。

第一節(jié)胰島素(insulin)

二、體內(nèi)過程

1.易被消化酶破壞，口服無效。

2.皮下注射半衰期為9-10min.3.主要在肝腎滅活。

4.用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合(jiéhé)，提高等電點(diǎn)（7.3）再加入微量鋅使之穩(wěn)定，制成中長(zhǎng)效制劑。

5.中長(zhǎng)效制劑不可靜脈注射。第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)

三、藥理作用

1.糖代謝:加速葡萄糖的利用和轉(zhuǎn)變：

（1）細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖通透性↑

（2）糖酵解、氧化↑→組織血糖去路↑

利用葡萄糖↑（3）糖原合成、貯存↑

（4）糖轉(zhuǎn)脂肪(zhīfáng)↑

血糖來源↓:糖原分解、異生↓→葡萄糖生成↓→血糖↓

第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)

二、藥理作用

2.脂代謝：合成↑、分解↓→血中

游離脂肪酸↓丙酮酸↓

3.蛋白質(zhì)代謝：氨基酸進(jìn)入(jìnrù)細(xì)胞↑、蛋白質(zhì)合成上升

4.鉀轉(zhuǎn)運(yùn)：糖原合成時(shí)，細(xì)胞外鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)↑→改善細(xì)胞內(nèi)缺鉀和細(xì)胞外高血鉀癥。

加強(qiáng)心肌收縮力,減少腎血流

第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)三、作用機(jī)制

1.受體機(jī)制胰島素與InsR的α亞基結(jié)合后,迅速引起β亞基自身的磷酸化,進(jìn)而激活β亞基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)

細(xì)胞內(nèi)活性蛋白(dànbái)連續(xù)磷酸化反應(yīng)降血糖效應(yīng)第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)三、作用機(jī)制

2.受體后機(jī)制發(fā)現(xiàn)胰島素受體底物(dǐwù)IRS-1和IRS-2.β亞基上的酪氨酸蛋白激酶被激活后,使β亞單位活化,引起IRS-1多個(gè)酪氨酸殘基磷酸化,并與細(xì)胞內(nèi)某些靶蛋白結(jié)合,激活多種與糖、脂肪、和蛋白質(zhì)有關(guān)的酶系第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。胰島素受體及作用(zuòyòng)機(jī)制第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)

四、臨床應(yīng)用

1．糖尿病：適用于各型

2．糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀或高血鉀癥：與葡萄糖、氯化鉀合用組成GIK合劑，防治心肌梗塞和心律失常

3．危重病人輔助(fǔzhù)治療：組成能量合劑（與ATP、CoA）

4．治療精神分裂癥：采用低血糖休克療法第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。第一節(jié)胰島素(insulin)

五、不良反應(yīng)

1．低血糖反應(yīng)

2．過敏反應(yīng)

(1)胰島素結(jié)構(gòu)差異

(2)制劑純度較低

3．胰島素抵抗

(1)急性抵抗:感染(gǎnrǎn)創(chuàng)傷手術(shù)

(2)慢性抵抗:200U以上/日,無并發(fā)癥.

受體前異常受體水平變化受體后失常PH降低(jiàngdī)游離脂肪酸酮體第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。胰島素常用(chánɡyònɡ)制劑和特點(diǎn)分類藥名作用時(shí)間特點(diǎn)速效胰島素RIlisproinsulin6-8h溶解度高可靜脈皮下注射用于重癥初治和伴并發(fā)癥者中效胰島素低精蛋白鋅胰島素（NPH）珠蛋白胰島素（GZI）18-24hNPH中性臨床應(yīng)用最廣；GZI為酸性。用于血糖波動(dòng)大，不易控制者長(zhǎng)效胰島素精蛋白鋅胰島素（PZI）Glargine24-36h皮下注射，不能靜脈給藥單組分胰島素（McI）單組分豬胰島素單組分牛胰島素豬胰島素抗原性弱牛胰島素抗原性強(qiáng)第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。第二節(jié)口服(kǒufú)降血糖藥

Oralhypoglycemicagents

一、概述該類藥可口服，使用方便，但作用弱而慢，僅適用于輕、中型，不能完全取代(qǔdài)胰島素。常用有兩類：磺酰脲類和雙胍類。還有其他類新型口服降血糖藥：α葡萄糖苷酶抑制藥、胰島素增敏劑和餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥。第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。一、胰島素增敏藥治療糖尿病面臨(miànlíng)兩大難題

胰島素抵抗(dǐkàng)

β細(xì)胞功能受損Ⅰ型糖尿病人僅有獲得性胰島素抵抗(dǐkàng)Ⅱ

型病人的胰島素抵抗為遺傳性的第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。一、胰島素增敏藥

一、常用(chánɡyònɡ)藥物為噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones)。羅格列酮（rosiglitazone)

曲格列酮(troglitazone)

環(huán)格列酮(ciglitazone)

吡格列酮(pioglitazone)

恩格列酮(englitazone)第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。一、胰島素增敏藥二、藥理作用1.改善胰島素抵抗、降低高血糖?？山档凸趋?、脂肪組織和肝臟的胰島素抵抗。多采用聯(lián)合(liánhé)治療。2.改善脂肪代謝紊亂。顯著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加總膽固醇和HDL-C的水平。3.對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用。4.改善胰島B細(xì)胞功能。（增加胰島面積、密度和胰島素含量）餐后、空腹(kōngfù)血糖，血漿胰島素、游離脂肪酸和糖化血紅蛋白抗動(dòng)脈(dòngmài)粥樣硬化第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。一、胰島素增敏藥

三、作用機(jī)制

競(jìng)爭(zhēng)性激活過氧化物酶增殖體受體

(PPARγ)后通過下列途徑改善胰島素抵抗：

1.活化(huóhuà)的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體復(fù)合物,脂肪細(xì)胞分化脂肪細(xì)胞總量改善胰島素的敏感性。

第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)。一、胰島素增敏藥

三、作用機(jī)制

2.增強(qiáng)胰島素的信號(hào)傳遞。

3.降低脂肪細(xì)胞瘦素和腫瘤壞死因子-a

（TNF-a）的表達(dá)。

4.改善(gǎishàn)胰島B細(xì)胞功能和增加基礎(chǔ)GS的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)。一、胰島素增敏藥

四、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)

此類藥物主要用于治療胰島素抵抗(dǐkàng)和2型糖尿病。不良反應(yīng)少。注意：曲格列酮對(duì)少數(shù)敏感人群有明顯肝毒性。可發(fā)生肝功能衰竭,甚至死亡第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)。二、磺酰脲類

一、常用(chánɡyònɡ)藥物

第一代藥物甲苯磺丁脲（甲糖寧、D860）、氯磺丙脲

第二代藥物格列本脲（glyburide,優(yōu)降糖）、格列吡嗪(glipizide)和格列美脲

(gimepiride)

第三代藥物格列齊特（gliclazide,達(dá)美康）

第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)。二、磺酰脲類

二、體內(nèi)過程

1.口服吸收好

2.血漿蛋白結(jié)合率高

3.甲苯(jiǎběn)磺丁脲t1/2約8h;氯磺丙脲t1/2約

36h格列吡嗪t1/2約2-4h4.多數(shù)藥物經(jīng)肝臟代謝,尿中排除第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)。二、磺酰脲類

三、作用及機(jī)制

1．降糖作用

機(jī)制（1）刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素（主要作用）

（2）增強(qiáng)胰島素的作用：增加胰島素受體數(shù)目和親和力；抑制肝臟胰島素水解酶；抑制胰島素與血漿蛋白(dànbái)結(jié)合，游離型胰島素增加。

2.防治微血管病變(第三代特點(diǎn))

機(jī)制血小板黏附力減弱，刺激纖溶酶原合成

3.抗利尿作用第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)。二、磺酰脲類

四、作用特點(diǎn)

（1）僅對(duì)胰島功能尚未完全喪失者有效。（2）對(duì)正常人有效。五、應(yīng)用

（1）用于胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲食控制(kòngzhì)無效而胰島素用量在40U

以下者或減少胰島素用量。

（2）氯磺丙脲有抗利尿作用，可用于尿崩癥治療，與氫氯噻嗪同用效果更好。第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)。二、磺酰脲類

六、不良反應(yīng)

1、消化道

2、C.N.S（氯磺丙脲大劑量(jìliàng)時(shí)）

3、肝損傷

4、粒C減少

5、持久性低血糖：氯磺丙脲多見

老年人及肝、腎功能不良者不宜

第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)。二、磺酰脲類

七、藥物的相互作用1.與保水雙吲

(保太松、水楊酸鈉、吲哚美辛、雙香豆素)合用(héyòng)可造成低血糖2.與口噻氯糖合用可降低其降血糖作用。3.乙醇抑制糖原異生和肝GS輸出，易致低血糖氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、利尿藥、避孕藥第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)。三、雙胍類

一、常用藥品(yàopǐn)

二甲雙胍（metformin,甲福明）和苯乙雙胍（phenformin,苯乙福明，降糖靈)

二、藥理作用及機(jī)制

1．降糖機(jī)制：促進(jìn)組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增強(qiáng)無氧糖酵解，抑制糖的吸收和異生。

2．對(duì)胰島功能完全喪失者仍有效，但不影響正常人血糖。

第三十九頁(yè)，共四十五頁(yè)。三、雙胍類

三、臨床(línchuánɡ)應(yīng)用輕型、中型糖尿病人（飲食無法控制而胰島素用量<20U/曰）者包括穩(wěn)定和非穩(wěn)定型以及幼年型患者，其中對(duì)肥胖者尤佳（因不影響胰島素釋放)。

四、不良反應(yīng)

胃腸反應(yīng)、低血糖、乳酸性酸血癥等，以苯乙雙胍多見。肝腎功能不良、酮癥酸中毒、中毒感染、手術(shù)、心衰等患者禁用。

第四十頁(yè)，共四十五頁(yè)。四、餐時(shí)血糖(xuètáng)調(diào)節(jié)藥