吸入制劑指導(dǎo)原則

附件一之阿布豐王創(chuàng)作指導(dǎo)原則編號(hào)：吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述吸入制劑系指通過(guò)特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑.與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接到達(dá)吸收或作用部位，吸收或作用快,可防止肝臟首過(guò)效應(yīng)、減少用藥劑量；而與注射制劑相比，可提高患者依從性，同時(shí)可減輕或防止部份藥物不良反應(yīng).因而近年來(lái)越來(lái)越為藥物研發(fā)者所關(guān)注.吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關(guān)注點(diǎn),可對(duì)吸入制劑的質(zhì)量可控性、平安性與有效性發(fā)生至關(guān)重要的影響，因此質(zhì)量控制研究部份是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點(diǎn)之一.本指導(dǎo)原則是在參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)吸入制劑研發(fā)的現(xiàn)狀,通過(guò)分析質(zhì)量控制研究與平安有效性和質(zhì)量可控性之間的內(nèi)在關(guān)系而制定的.旨在為藥物研發(fā)者在吸入制劑質(zhì)量控制研究過(guò)程提供基本的技術(shù)指導(dǎo)，也力求使藥物研發(fā)者和評(píng)價(jià)者對(duì)藥物評(píng)價(jià)過(guò)程中需要關(guān)注的問(wèn)題告竣共識(shí).本指導(dǎo)原則所討論內(nèi)容僅限于經(jīng)口腔吸入制劑在質(zhì)量控制研究工作方面的特殊研究?jī)?nèi)容,經(jīng)鼻吸入制劑暫不納入本指導(dǎo)原則.其他一般性要求拜會(huì)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布的相關(guān)指導(dǎo)原則.由于新制劑技術(shù)的不竭涌現(xiàn)以及臨床上的特殊需求，在吸入制劑研發(fā)過(guò)程中會(huì)遇到很多災(zāi)以預(yù)料的問(wèn)題，因此本指導(dǎo)原則只是一個(gè)一般性原則,藥物研發(fā)者應(yīng)從藥物研發(fā)的客觀規(guī)律動(dòng)身，具體問(wèn)題具體分析，需要時(shí)根據(jù)實(shí)際情況采納其他有效的方法和手段進(jìn)行研究本指導(dǎo)原則適用于吸入制劑研發(fā)的整個(gè)過(guò)程.二、 吸入制劑的分類根據(jù)處方、制劑工藝的分歧，吸入制劑暗示出多種制劑形式,目前國(guó)內(nèi)外有多種劑型名稱并存，相互之間既有交叉也有覆蓋，晦氣于藥物研發(fā)和評(píng)價(jià).為此，本指導(dǎo)原則從分類的科學(xué)性動(dòng)身，同時(shí)參考國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則和相關(guān)文獻(xiàn)，將吸入制劑分為氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑，以便有針對(duì)性地提出各自的質(zhì)量控制要求.需要說(shuō)明的是，大都疾病均需定量給藥，因此本指導(dǎo)原則所涉及內(nèi)容均以定量吸入制劑為對(duì)象.氣霧劑系指將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝于具有特制閥門(mén)系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用.氣霧劑一般由藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門(mén)系統(tǒng)和噴射裝置組成.噴霧劑系指含藥溶液、乳狀液或混懸液置于特制的裝置，使用時(shí)借助適當(dāng)?shù)撵F化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑.噴霧劑一般由藥物、輔料、容器、霧化裝置等組成.粉霧劑系指將微粉化的藥物或/和載體以單劑量或多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)形式，采納特制的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑.三、 質(zhì)量控制研究（一）吸入制劑質(zhì)量控制的主要指標(biāo)和參數(shù)根據(jù)吸入制劑的制劑特點(diǎn)以及臨床應(yīng)用特點(diǎn)，氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑的質(zhì)量控制指標(biāo)/參數(shù)主要有藥物/霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每撳主藥含量/每噴主藥含量/每吸主藥含量、每瓶總撳次/每瓶總噴次/每瓶總吸次，在吸入制劑的處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的全過(guò)程中都需結(jié)合上述四個(gè)方面進(jìn)行具體研究.另外，各具體劑型還有一些個(gè)體化要求，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率.（二）氣霧劑1、 處方基本組成氣霧劑依照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑.根據(jù)處方中輔料的分歧，年夜致可分為四種：1）藥物、拋射劑系統(tǒng)；2）藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；3）藥物、概況活性劑、拋射劑系統(tǒng)；4）藥物、概況活性劑、助溶劑、拋射劑系統(tǒng).2、 處方工藝研究氣霧劑處方工藝研究包括對(duì)原料藥和輔料的考察、處方的設(shè)計(jì)和優(yōu)化、工藝過(guò)程中各主要環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)物質(zhì)量的影響等研究工作.處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性乃至平安性和有效性密切相關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的基礎(chǔ).2.1原料藥主藥的理化性質(zhì)對(duì)制劑性能有重年夜影響，因此首先應(yīng)對(duì)其有清晰的了解和認(rèn)識(shí).影響氣霧劑的理化性質(zhì)主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末概況特征、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化/或水合狀態(tài)等.對(duì)混懸型氣霧劑，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶或粒徑發(fā)生變動(dòng)而影響療效.另外，也應(yīng)考察原料藥的殘留溶劑、雜質(zhì)限度等.關(guān)于原料藥的質(zhì)量研究、雜質(zhì)檢查以及殘留溶劑檢查詳見(jiàn)有關(guān)指導(dǎo)原則.2.2輔料氣霧劑中添加的輔料均應(yīng)對(duì)呼吸道粘膜和纖毛無(wú)安慰性、無(wú)毒性，輔料的選擇以及具體用量應(yīng)在處方篩選以及優(yōu)化過(guò)程中確定，但以盡量少加為宜.2.2.1拋射劑拋射劑系氣霧劑中的驅(qū)動(dòng)力.經(jīng)常使用的拋射劑有氫氟烷烴類（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）.在處方中罕見(jiàn)一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，以到達(dá)理想的拋射動(dòng)力和穩(wěn)定性.原來(lái)尚有氯氟烷烴類（CFC氟里昂）拋射劑，但由于其對(duì)臭氧層的破壞和對(duì)環(huán)境的影響，已被對(duì)環(huán)境破壞作用小的氫氟烷烴所取代.2.2.2其它輔料氣霧劑根據(jù)處方的需要，通常還添加助溶劑、概況活性劑等其他輔料.在處方研究時(shí),應(yīng)對(duì)這些輔料的種類和用量進(jìn)行篩選確定，以排除對(duì)藥品質(zhì)量的影響.如處方中加入過(guò)量的吐溫80可能會(huì)使整個(gè)體系的粘度增加，在藥物噴射過(guò)程中可能由于粘度的變動(dòng)而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變年夜、藥物在容器中的殘留量增加等.這些將直接招致給藥劑量的禁絕確,影響藥物的平安性和療效.2.3原輔料的平安性評(píng)價(jià)對(duì)未在國(guó)內(nèi)外上市的原料藥/輔料或改變給藥途徑的原料藥/輔料,以及用量超越慣例限度的輔料，在用于吸入制劑前應(yīng)進(jìn)行吸入途徑的平安性系統(tǒng)研究,不能簡(jiǎn)單以其他給藥途徑的平安性資料作為取代.例如可采納合適的細(xì)胞模型，通過(guò)觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變動(dòng)、細(xì)胞完整性和細(xì)胞活力來(lái)判斷待測(cè)物質(zhì)的平安性.2.4藥物的粒度及微粉化工藝根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或堆積在治療部位，藥物的粒度通常在7pm以下.粒渡過(guò)年夜（年夜于10pm）或過(guò)?。ㄐ∮?.5pm）可能會(huì)使藥物不能有效堆積，療效降低.對(duì)混懸型氣霧劑，首先要進(jìn)行藥物的微粉化處置.對(duì)混懸型氣霧劑,在處方篩選過(guò)程中，要求將藥物粉碎在7pm以下,控制微粉化藥物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù).經(jīng)常使用的微粉化工藝有研磨法（球磨機(jī)、能流磨）、噴霧干燥法以及結(jié)晶法.在微粉化工藝中,對(duì)微粉化過(guò)程（飼料的速度、空氣壓力、空氣流速、顆粒粉碎循環(huán)時(shí)間、粉末的粒度、主藥高溫降解情況以及可能的微生物污染等）應(yīng)該進(jìn)行系統(tǒng)的研究；特別對(duì)多晶型的藥物，如晶型對(duì)藥物的療效有明確影響，則在使用研磨法進(jìn)行微粉化處置時(shí)，應(yīng)對(duì)藥物晶型的變動(dòng)進(jìn)行詳細(xì)的考察和研究.在利用噴霧干燥法進(jìn)行微粉化處置，需要注意無(wú)定型物的發(fā)生，同時(shí)對(duì)此過(guò)程可能發(fā)生的水分或其他有機(jī)溶劑也需要在處方篩選時(shí)嚴(yán)加控制.另外，也應(yīng)對(duì)微粉化后的粉末的粒度分布、流動(dòng)性、堆密度、概況電荷、粉末概況的形態(tài)等粉體學(xué)特性有需要的了解.2.5水分和環(huán)境濕度的控制處方中的水分含量較高可能對(duì)氣霧劑性能（例如化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、可吸入性）有潛在影響.產(chǎn)物中水分的來(lái)源主要有：1）原料和輔料中帶入；2）生產(chǎn)環(huán)境引入；3）容器和生產(chǎn)用具帶入.所以在處方篩選過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格控制原料藥和輔料的水分，也要防止生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)用具、容器中水分的帶進(jìn)，以最年夜限度地防止水分帶來(lái)的影響.2.6藥物的聚集混懸型氣霧劑的處方篩選過(guò)程中應(yīng)關(guān)注藥物的聚集和微晶的增長(zhǎng).作為混懸液，藥物和分散溶媒存在密度差，肯定會(huì)在一按時(shí)間內(nèi)造成聚集并發(fā)生沉降.如果這種沉降現(xiàn)象不能在振搖條件下分散均勻，勢(shì)必嚴(yán)重影響藥品的使用.2.7拋射劑配比如果單一拋射劑不能滿足臨床使用要求，可能需要分歧蒸汽壓的拋射劑混合使用.當(dāng)兩種拋射劑混合使用時(shí)，則應(yīng)該依照每種拋射劑的蒸汽壓以及所占的摩爾分?jǐn)?shù)，計(jì)算混合后的蒸汽壓.通過(guò)調(diào)節(jié)拋射劑的比例以到達(dá)適宜的蒸汽壓.2.8灌裝工藝灌裝是氣霧劑生產(chǎn)工藝的重要步伐，灌裝工藝的分歧直接影響產(chǎn)物的質(zhì)量.經(jīng)常使用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力灌裝、一步壓力灌裝以及蓋下灌裝四種方法，每一種灌裝工藝都應(yīng)該結(jié)合具體的處方進(jìn)行考慮和篩選，同時(shí)灌裝前應(yīng)去除溶液型氣霧劑中不溶性微粒.需要說(shuō)明的是，由于氣霧劑在使用和貯藏條件下，可能存在以下現(xiàn)象：1）屢次使用后，部份藥液由于拋射劑的壓力降低而殘留在容器中；2）藥物吸附在容器壁和閥門(mén)系統(tǒng)，造成部份藥物無(wú)法隨拋射劑噴出，特別是對(duì)混懸型氣霧劑這種現(xiàn)象較易發(fā)生；3）噴射出的藥液附著在噴嘴，沒(méi)有完全被患者吸入；4）由于閥門(mén)系統(tǒng)的密封性欠好,招致拋射劑在貯藏條件下的泄漏,使部份藥物殘留在容器中而無(wú)法使用.因此氣霧劑在使用過(guò)程中，可能招致實(shí)際噴出的藥量低于從閥門(mén)系統(tǒng)給出的劑量.更進(jìn)一步的，當(dāng)藥物噴入口腔時(shí)，也會(huì)因藥物堆積于口腔等部位而招致進(jìn)入有效部位的劑量進(jìn)一步降低.基于此，在處方篩選和研究時(shí)應(yīng)該綜合質(zhì)量研究以及臨床研究的結(jié)果，全面分析分歧因素招致的損失，適當(dāng)增加裝量.2.9其他應(yīng)對(duì)氣霧劑的生產(chǎn)過(guò)程中的裝量不同、含量、水分、雜質(zhì)、溶液型氣霧劑的滲透壓、閥門(mén)系統(tǒng)的測(cè)定、密封性等進(jìn)行在線控制.通過(guò)關(guān)鍵工藝和參數(shù)對(duì)氣霧劑質(zhì)量的研究,建立合理的工藝控制指標(biāo)，這為保證產(chǎn)物質(zhì)量的一致性以及良好的重現(xiàn)性提供數(shù)據(jù)支持.相應(yīng)要求可拜會(huì)《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》.3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.1研究項(xiàng)目簡(jiǎn)直定氣霧劑的質(zhì)量研究既應(yīng)該體現(xiàn)出處方研究的結(jié)果，又能為制備工藝的過(guò)程控制提供技術(shù)參數(shù)，同時(shí)又應(yīng)該反映生產(chǎn)物的內(nèi)在質(zhì)量并為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù).在開(kāi)始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗(yàn)前，對(duì)氣霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解.3.2主要研究?jī)?nèi)容氣霧劑的質(zhì)量研究可以分為制劑內(nèi)容物特性研究和與特制的裝置相關(guān)的研究?jī)刹糠?制劑內(nèi)容物的特性研究包括藥液性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定，相關(guān)要求可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行.以下列出氣霧劑的質(zhì)量研究關(guān)鍵項(xiàng)目.3.2.1最低裝量氣霧劑在制備過(guò)程中應(yīng)該對(duì)產(chǎn)物的最低裝量進(jìn)行在線檢查和驗(yàn)證，在檢查最低裝量的同時(shí),氣霧劑的含量均勻性和噴出后的藥物粒度或霧滴粒度也應(yīng)該符合要求.3.2.2泄漏率泄漏率是體現(xiàn)氣霧劑密封性的重要指標(biāo).泄漏率對(duì)每撳主藥含量、含量均勻性、噴出藥物/霧滴的粒徑密切相關(guān).泄漏率是穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)重要檢查項(xiàng)目.在相同的實(shí)驗(yàn)條件以及容器和閥門(mén)系統(tǒng)一定的情況下，藥品在有效期內(nèi)的泄漏率與裝量直接相關(guān).因而在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中檢查藥品的泄漏率非常需要.泄漏率的具體測(cè)定方法以及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)可以參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.3每揪主藥含量由于每撳主藥含量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門(mén)系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項(xiàng)是氣霧劑重要的過(guò)程控制和終點(diǎn)控制項(xiàng)目之一.通過(guò)對(duì)批間和批內(nèi)每撳主藥含量的測(cè)定，可以有效的控制產(chǎn)物的質(zhì)量,保證臨床給藥的一致性,確保臨床療效.每撳主藥含量的測(cè)定方法可以參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典或其它文獻(xiàn)方法.3.2.4含量均一性除進(jìn)行每撳主藥含量檢查外,建議在確定的最佳檢查條件下進(jìn)行含量均一性(SprayContentUniformity,SCU)檢查,評(píng)估同一容器初始和后期多撳的藥物含量的一致性，及容器之間和批次之間的均一性，該項(xiàng)研究可以從整體上反映制劑處方、生產(chǎn)工藝、給藥裝置等因素變動(dòng)對(duì)給藥劑量的影響.每撳含量均一性測(cè)定應(yīng)當(dāng)在標(biāo)示噴次的初始和終末檢查.3.2.5每瓶總揪數(shù)為保證每瓶氣霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進(jìn)行每瓶總撳數(shù)的測(cè)定.每瓶總撳數(shù)與每撳主藥含量一樣，也是氣霧劑重要的檢查和控制項(xiàng)目.影響每瓶總撳數(shù)的主要因素有：生產(chǎn)過(guò)程中的裝量不同以及泄漏率.相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.6霧滴的粒度或粒度分布由于藥物隨拋射劑噴出后，藥物的粒度除與處方因素（原料藥的粒度分布、水分、粘度、概況活性劑的使用、拋射劑等）有關(guān)外，閥門(mén)系統(tǒng)、環(huán)境溫度等也對(duì)藥物粒度具有較年夜影響.因此，從質(zhì)量控制的角度動(dòng)身，氣霧劑噴出后的霧滴粒度以及粒度分布的測(cè)定非常重要.目前其測(cè)定方法有顯微鏡測(cè)定法、撞擊器法、光學(xué)測(cè)定法等顯微鏡測(cè)定方法簡(jiǎn)單，可觀察顆粒的形狀以及判斷分散情況，有些顯微鏡系統(tǒng)還可用圖像分析來(lái)獲得數(shù)量分布.但這種方法只檢查相對(duì)較少的顆粒，有可能采樣不具有代表性，同時(shí)測(cè)得的也是靜態(tài)粒徑.撞擊器法系將氣霧劑經(jīng)過(guò)一系列的分歧粒徑過(guò)濾器收集后采納專一性的理化方法測(cè)定藥物含量,根據(jù)每一級(jí)的相應(yīng)粒徑可以獲無(wú)暇氣動(dòng)力學(xué)粒度直徑分布.本法獲得的藥物分布數(shù)值不受顆粒中輔料等的影響，重現(xiàn)性和穩(wěn)定性強(qiáng)，是目前用于評(píng)價(jià)吸入制劑的較好方法，但工作量年夜、耗費(fèi)時(shí)間，其中空氣流速是影響測(cè)定的主要因素.測(cè)定裝置可拜會(huì)附錄（一）.光學(xué)顆粒測(cè)定方法主要有激光衍射測(cè)定法和激光飛行時(shí)間測(cè)定法，可以作為氣霧劑空氣動(dòng)力學(xué)粒度以及粒度分布研究的方法.由于分歧氣霧劑在給藥設(shè)計(jì)和把持模式上可能存在很年夜分歧,沒(méi)有一種單一的方法能滿足吸入制劑研究和制品質(zhì)量控制的所有要求.基于這一原因，在吸入劑研究過(guò)程中，可以根據(jù)自己具有的條件和需要，選擇合適的粒度和粒度分布測(cè)定方法.粒度測(cè)定可采納現(xiàn)行版中國(guó)藥典收載方法進(jìn)行測(cè)定，以控制最終質(zhì)量.3.2.7藥物在裝置中的殘留由于藥物隨拋射劑噴射出容器時(shí)，可能在閥門(mén)系統(tǒng)的“死腔”堆積或滯留，致使一部份藥物無(wú)法噴出，另外噴出的藥物可能因?yàn)閲娮斓哪暌剐?、形狀以及劑型因素（如藥物顆粒在噴嘴處聚集，較年夜的顆粒鑲嵌在噴嘴處、顆粒之間的靜電作用等），也使部份藥物殘留在噴嘴處，而無(wú)法被患者吸入，對(duì)這些部位的藥物殘留，應(yīng)該在處方篩選以及制備工藝中檢查測(cè)定.通過(guò)試驗(yàn)可以確切了解藥物每噴撳出量，并為臨床給藥的準(zhǔn)確性提供依據(jù).3.2.8分散性試驗(yàn)使用前需要振搖的混懸型氣霧劑可能由于藥物顆粒沉降而聚集成塊,故需進(jìn)行分散性試驗(yàn).同時(shí)對(duì)處方中可能存在的概況活性劑在過(guò)度振搖可能發(fā)泡而帶來(lái)的每撳主藥含量的禁絕確，也應(yīng)該在質(zhì)量研究過(guò)程中予以研究.可以每撳主藥含量以及藥物/霧滴的粒度及粒度分布、噴射模式等為考察指標(biāo).通過(guò)考察，既應(yīng)能夠確認(rèn)通過(guò)合適的振搖,藥物是否可以重新分散，又應(yīng)能夠確定合適的振搖方式.3.2.9噴射模式（SprayPattern）為驗(yàn)證氣霧劑批間和批內(nèi)靜態(tài)噴射狀態(tài)的一致性或均勻性，還可在條件允許的前提下對(duì)氣霧劑的噴射模式進(jìn)行研究.氣霧劑的噴射模式除與閥門(mén)系統(tǒng)、噴口的年夜小、形狀有關(guān)外.與拋射劑的蒸汽壓、藥物顆粒的年夜小以及處方組成等也有關(guān)系.噴射模式試驗(yàn)可以通過(guò)以下幾個(gè)技術(shù)參數(shù)評(píng)估,1）噴嘴到靶板的噴射距離；2）同一噴射模式下的噴射次數(shù)；3）靶板與噴嘴的相對(duì)位置和方向；4）噴霧的視覺(jué)體現(xiàn).測(cè)定裝置可拜會(huì)附錄（二）3.2.10高溫條件下的質(zhì)量研究由于拋射劑的蒸汽壓隨溫度降低而降低，而溶液的粘度則隨著溫度的降低而增加，故在高溫條件下，對(duì)氣霧劑各檢查項(xiàng)目均有一定的影響.為保證氣霧劑在分歧溫度條件下的使用，需要考察在高溫條件下影響氣霧劑質(zhì)量的含量均勻性、每撳主藥含量、霧滴的粒度及粒度分布各項(xiàng)指標(biāo)，了解高溫條件對(duì)使用的影響.3.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)、制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進(jìn)行，兼顧特殊和一般性研究項(xiàng)目，以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量準(zhǔn)確和重現(xiàn).4、穩(wěn)定性研究作為氣霧劑，其穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)要點(diǎn)、試驗(yàn)方法以及數(shù)據(jù)分析，均應(yīng)參照《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求執(zhí)行.但也應(yīng)該從氣霧劑的劑型特點(diǎn)，對(duì)穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整.比如,氣霧劑除進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，為考察在分歧環(huán)境和溫度情況下閥門(mén)系統(tǒng)的密封性以及對(duì)產(chǎn)物關(guān)鍵檢查項(xiàng)目（每撳主藥含量、霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每瓶總撳數(shù)、微生物限度等）的影響,需要進(jìn)行樣品的高溫試驗(yàn)和溫度循環(huán)試驗(yàn).通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)可以為氣霧劑的臨床使用提供信息.另外對(duì)混懸型氣霧劑，由于藥物的堆積，可能在分歧放置狀態(tài)對(duì)氣霧劑的質(zhì)量發(fā)生影響，所以應(yīng)該在穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)考察分歧放置狀態(tài),如倒立、側(cè)放、直立等情況下對(duì)氣霧劑關(guān)鍵檢查項(xiàng)目的影響（三）噴霧劑1、處方組成噴霧劑依照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型.噴霧劑的處方組成與氣霧劑比力，除沒(méi)有拋射劑外，其它組成基本一致.噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、概況活性劑組成，有時(shí)根據(jù)藥物理化性質(zhì)的分歧加入穩(wěn)定劑.如使用防腐劑,應(yīng)關(guān)注其對(duì)平安性的影響.2、 處方工藝研究由于噴霧劑的處方組成與氣霧劑相比除沒(méi)有拋射劑外，其它組成基本一致,故有關(guān)原料藥、輔料、霧滴的粒度和粒度分布以及微粉化工藝、藥物的聚集、灌裝工藝以及其他方面均拜會(huì)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.3、 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.1研究項(xiàng)目簡(jiǎn)直定噴霧劑主要研究項(xiàng)目與氣霧劑相似，可以參照氣霧劑相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究.但由于噴霧劑與氣霧劑在制劑特性、輔料組成、包裝容器等方面存在不同，研究項(xiàng)目的選擇還需考慮結(jié)合制劑特點(diǎn)進(jìn)行.在開(kāi)始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗(yàn)前，對(duì)噴霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解.3.2主要研究?jī)?nèi)容噴霧劑部份項(xiàng)目要求與氣霧劑相同，但也有其關(guān)鍵研究項(xiàng)目.3.2.1每噴噴量及每噴主藥含量由于每噴噴量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門(mén)系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項(xiàng)是噴霧劑重要的過(guò)程控制和終點(diǎn)控制項(xiàng)目之一.通過(guò)對(duì)批間和批內(nèi)每噴噴量的測(cè)定，為處方篩選等提供依據(jù),同時(shí)保證臨床給藥的一致性，確保臨床療效.每噴噴量的測(cè)定方法可以參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典或其它文獻(xiàn)方法.除另有規(guī)定外，凡測(cè)定每噴主藥含量的噴霧劑,可不再進(jìn)行每噴噴量的測(cè)定.3.2.2每瓶總噴次為保證每瓶噴霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進(jìn)行每瓶總噴次的測(cè)定.每瓶總噴次與每噴噴量一樣，也是噴霧劑重要的檢查和控制項(xiàng)目.相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容.每瓶總噴次均應(yīng)很多于每瓶標(biāo)示總噴次.3.2.3失重檢查吸入噴霧劑放置過(guò)程中的密閉性，包括采納分歧放置方式（如顛倒、斜置等方式）下的密閉性是需要進(jìn)行研究的內(nèi)容，可通過(guò)失重檢查進(jìn)行評(píng)估.與氣霧劑和粉霧劑分歧，一些吸入噴霧劑可以選擇半透性容器，對(duì)此類制劑，可以通過(guò)失重檢查評(píng)估容器對(duì)水蒸汽的透過(guò)作用和外層容器的呵護(hù)作用.還可進(jìn)一步判斷蒸發(fā)失重引起含量增加和降解作用引起含量下降等對(duì)測(cè)定的影響.需注意對(duì)研究數(shù)據(jù)的積累和匯總分析.3.2.4其他關(guān)于最低裝量、霧滴的粒度及粒度分布、藥物在裝置中的殘留、分散性試驗(yàn)、噴射模式、高溫條件下的質(zhì)量研究等拜會(huì)氣霧劑相關(guān)內(nèi)容.pH值的測(cè)定拜會(huì)相關(guān)指導(dǎo)原則.3.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)，制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進(jìn)行，兼顧特殊和一般性研究項(xiàng)目,以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量準(zhǔn)確和重現(xiàn).4、穩(wěn)定性試驗(yàn)噴霧劑穩(wěn)定性研究基來(lái)源根基則和方法總體上可參照氣霧劑相關(guān)內(nèi)容.需要注意的是，對(duì)采納半透性容器的制劑，需注意失重檢查,加速試驗(yàn)可在400C±2?RH25%以下進(jìn)行,以評(píng)估容器對(duì)水蒸汽的傳遞性質(zhì)及外層容器的呵護(hù)作用，對(duì)處方中使用防腐劑等的，需在試驗(yàn)中注意對(duì)其含量的檢查,以反映其對(duì)制劑穩(wěn)定作用的變動(dòng).（四）粉霧劑1、 處方基本組成粉霧劑依照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲(chǔ)庫(kù)型）兩種.根據(jù)藥物與輔料的組成,粉霧劑的處方一般可分為：1）僅含微粉化藥物的粉霧劑；2）藥物加適量的輔料,如潤(rùn)滑劑和助流劑,以改善粉末之間的流動(dòng)性；3）一定比例的藥物和載體均勻混合體；4）藥物、適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑、助流劑以及抗靜電劑和載體的均勻混合體.2、 處方工藝研究粉霧劑的處方應(yīng)主要針對(duì)影響粉霧劑質(zhì)量以及穩(wěn)定性的因素加以研究.雖然粉霧劑的處方較簡(jiǎn)單，但影響處方的因素較多.這些都需要在處方研究予以考慮，在粉霧劑的處方研究中主要考慮以下問(wèn)題.2.1原料藥拜會(huì)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.2.2輔料2.2.1載體粉霧劑經(jīng)常使用的載體為乳糖，乳糖作為口服級(jí)藥用輔料已收載于多國(guó)藥典,但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)該針對(duì)粉霧劑的劑型特點(diǎn)做出進(jìn)一步的要求.例如，概況光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；分歧形態(tài)的乳糖和無(wú)定形態(tài)的乳糖，對(duì)微粉的吸附力可能分歧，就可能招致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的不同；所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對(duì)乳糖的粉體學(xué)特點(diǎn)如形態(tài)、粒度、堆密度、流動(dòng)性等進(jìn)行研究.甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體.對(duì)采納其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑,同時(shí)還應(yīng)該關(guān)注所選用的載體的平安性.2.2.2其它輔料粉霧劑除加入一定量的載體外，有時(shí)為了改善粉末的粉體學(xué)特性、改善載體的概況性質(zhì)以及抗靜電性能,以便獲得流動(dòng)性更好、粒度分布更均勻的粉末，常在處方中加入一定量的潤(rùn)滑劑、助流劑以及抗靜電劑等.上述輔料也通過(guò)試驗(yàn)或文獻(xiàn)確認(rèn)其可用于吸入給藥途徑.對(duì)國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)在吸入制劑使用的輔料，需要提供相應(yīng)的平安性數(shù)據(jù).2.3藥物和輔料的微粉化2.3.1微粉化工藝和粉體學(xué)測(cè)定微粉化工藝拜會(huì)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.在獲得微粉化產(chǎn)物后，由于藥物的微粉化粉末之間、粉末與輔料以及與容器系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用可能直接關(guān)系到產(chǎn)物的質(zhì)量甚至平安性和有效性,故需對(duì)微粉化處置后藥物的粉體學(xué)特性進(jìn)行研究測(cè)定.粉體學(xué)參數(shù)一般包括：1）粉體的粒徑以及分布測(cè)定.2）充填粉體臨界相對(duì)濕度的測(cè)定.藥物在進(jìn)行微粉化處置后，由于比概況積的增年夜，吸濕性可能明顯發(fā)生變動(dòng)，而水分又是粉霧劑嚴(yán)格控制的檢查項(xiàng)目，所以應(yīng)該測(cè)定微粉化藥物的臨界相對(duì)濕度（ CriticalRelativeHumidity,CRH）.另外,如有試驗(yàn)條件，可進(jìn)行：1）堆密度和孔隙率.孔隙率是指基體中形成的空隙體積占總體積的比率.藥物進(jìn)行微粉化處置后,其堆密度、孔隙率均發(fā)生較年夜的變動(dòng)，可能造成藥物與輔料的密度差，造成混合均勻性上的困難.所以微粉化的藥物應(yīng)該進(jìn)行堆密度和孔隙率測(cè)定.2）制劑粉體流動(dòng)性測(cè)定.在重力、范德華力、靜電作用及毛細(xì)作用力的影響下，粉霧劑內(nèi)的分歧粉末會(huì)暗示出分歧的流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì),可通過(guò)休止角確定；3）粉體荷電性的測(cè)定.分歧的微粉化處置方法可能獲得分歧電荷的粉末，而靜電作用對(duì)主藥顆粒、輔料顆粒、以及容器內(nèi)概況間的吸引和附著有重要影響,所以可對(duì)粉體的概況電荷進(jìn)行測(cè)定，可通過(guò)測(cè)定概況電位的方法確定；4）粉體的比概況積.藥物經(jīng)過(guò)微粉化處置后，由于其比概況積增年夜，存在較年夜的概況自由能,其吸附性會(huì)有明顯的變動(dòng)，從而對(duì)粉霧劑的質(zhì)量發(fā)生較明顯的影響，故可比較概況積進(jìn)行測(cè)定.2.3.2載體和輔料的粉碎改善粉末流動(dòng)性最經(jīng)常使用的方法就是加入一些粒徑較年夜的顆粒作為載體或輔料.分歧粒度的載體對(duì)微粉化藥物的吸附力分歧.太細(xì)的載體或輔料與微粉化的藥物吸附力過(guò)強(qiáng)，而且可能進(jìn)入肺部，招致平安性隱患，所以載體和輔料的粉碎粒度需要進(jìn)行篩選,以滿足粉末流動(dòng)性和給藥劑量均勻性的要求.2.4藥物與載體的比例對(duì)在處方中加入載體的粉霧劑，需要在處方工藝篩選中考察藥物與載體的分歧比例對(duì)有效部位堆積量的影響.2.5藥物與載體的混合方式分歧的混合方式對(duì)粉霧劑有效部位堆積率有影響.所以在處方工藝篩選中應(yīng)注意混合方式和混合時(shí)間對(duì)產(chǎn)物質(zhì)量的影響.2.6水分和環(huán)境濕度的控制水分對(duì)粉霧劑的質(zhì)量具有較年夜的影響，水分含量較高直接招致粉體的流動(dòng)性降低，粒度增年夜，影響產(chǎn)物的質(zhì)量.所以在處方篩選過(guò)程中，應(yīng)保證原料藥的水分堅(jiān)持一定，對(duì)微粉化的藥物及輔料的水分進(jìn)行檢查.同時(shí)在混合和灌裝過(guò)程中，應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度，是環(huán)境濕度低于藥物和輔料的臨界相對(duì)濕度.對(duì)易吸濕的成分，應(yīng)采納一定的辦法堅(jiān)持其干燥.2.7其它拜會(huì)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)粉霧劑部份研究項(xiàng)目與氣霧劑相似，可以參照氣霧劑相關(guān)章節(jié)進(jìn)行研究.但由于粉霧劑與氣霧劑在制劑特性、輔料組成、包裝容器等方面存在不同，研究項(xiàng)目的選擇還需考慮結(jié)合制劑特點(diǎn)進(jìn)行.在開(kāi)始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗(yàn)前，對(duì)粉霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解.3.2主要研究?jī)?nèi)容粉霧劑的質(zhì)量研究可以分為制劑內(nèi)容物特性研究和與特制的裝置相關(guān)的研究?jī)刹糠?制劑內(nèi)容物的特性研究包括粉體性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等，相關(guān)要求可參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行，以下列出粉霧劑的質(zhì)量研究特殊項(xiàng)目.3.2.1每吸主藥含量（儲(chǔ)庫(kù)型）由于每吸主藥含量是處方因素的綜合體現(xiàn)，也是容器和閥門(mén)系統(tǒng)質(zhì)量的體現(xiàn)，因而該項(xiàng)是粉霧劑重要的過(guò)程控制和終點(diǎn)控制項(xiàng)目之一.通過(guò)對(duì)批間和批內(nèi)每吸主藥含量的測(cè)定，可以有效的控制產(chǎn)物的質(zhì)量,保證臨床給藥的一致性,確保臨床療效.每吸主藥含量的測(cè)定方法可以參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典或其它文獻(xiàn)方法.3.2.2每瓶總吸次（儲(chǔ)庫(kù)型）為保證每瓶粉霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進(jìn)行每瓶總吸次的測(cè)定.每瓶總吸次與每吸主藥含量一樣，也是粉霧劑重要的檢查和控制項(xiàng)目，相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容.每瓶總吸次均應(yīng)很多于每瓶標(biāo)示總吸次.3.2.3含量均勻性（膠囊型和泡囊型）對(duì)單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑，為了保證每一劑量給藥的準(zhǔn)確性，應(yīng)進(jìn)行含量均勻性檢查,相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.4排空率對(duì)單劑量給藥的膠囊型和泡囊型粉霧劑，為了保證每一劑量給藥的準(zhǔn)確性，應(yīng)進(jìn)行排空率檢查，相應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.5水分水分對(duì)粉霧劑的粒徑分布、霧化水平、含量均勻度、結(jié)晶度、穩(wěn)定性及微生物污染等方面均有顯著影響，因此應(yīng)對(duì)粉霧劑的水分進(jìn)行嚴(yán)格控制湘應(yīng)檢查方法可參考現(xiàn)行版中國(guó)藥典的有關(guān)內(nèi)容.3.2.6其它關(guān)于粉末的粒度及粒度分布、藥物在裝置中的殘留等拜會(huì)氣霧劑有關(guān)內(nèi)容.3.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的選擇和設(shè)定需結(jié)合制劑特性、給藥裝置的性質(zhì)，制劑工藝、原輔料特性等因素綜合進(jìn)行,兼顧專屬性和一般性研究項(xiàng)目，以保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定，給藥劑量準(zhǔn)確和重現(xiàn).4、穩(wěn)定性試驗(yàn)粉霧劑穩(wěn)定性研究基來(lái)源根基則和方法總體上可參照氣霧劑相關(guān)內(nèi)容.對(duì)膠囊型粉霧劑，應(yīng)關(guān)注囊殼吸水對(duì)制劑性能的影響；對(duì)多劑量貯庫(kù)型粉霧劑,建議另外在除去裝置瓶蓋的條件下進(jìn)行濕度影響試驗(yàn),以考察在患者使用不妥時(shí)制劑對(duì)水分的敏感性.對(duì)采納半透性容器的制劑，需注意藥物吸濕,加速試驗(yàn)可在401±2OC/RH75%進(jìn)行,以評(píng)估容器對(duì)水蒸汽的傳遞性質(zhì)以及外層容器的呵護(hù)作用.吸入制劑需借助特殊裝置通過(guò)使用者主動(dòng)呼吸后進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥效，因此需要特別關(guān)注吸入制劑的容器系統(tǒng)以及患者的具體情況對(duì)證量控制方面的影響；同時(shí)，產(chǎn)物變動(dòng)與質(zhì)量控制研究之間的關(guān)系也需要明確.（一）直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮吸入制劑的容器系統(tǒng)各組成部件均應(yīng)采納無(wú)毒、無(wú)安慰性、性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物不起相互作用的資料制備.作為直接接觸藥品的包裝資料，吸入制劑的容器系統(tǒng)有別于其它劑型，其容器系統(tǒng)既作為吸入制劑的承載體，又可控制藥物定量進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮藥效，因此它對(duì)吸入制劑的質(zhì)量以及產(chǎn)物的平安有效性起著決定性作用.吸入制劑所采納的容器系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)可以不連續(xù)、精確地釋放—定狀態(tài)的小劑量藥物成分.吸入制劑的給藥劑量依賴于所用裝置包括閥門(mén)系統(tǒng)、噴嘴、泵等的設(shè)計(jì)、性能和重現(xiàn)性，在確定采納何種裝置前,對(duì)裝置的外觀、資料、各項(xiàng)性能指標(biāo)等需要有全面的了解，同時(shí)根據(jù)藥物組方的特性如處方與容器系統(tǒng)的相容性、黏度、密度、概況張力、流變學(xué)特性等選擇合適的裝置,以保證給藥劑量的準(zhǔn)確性能夠防止患者按說(shuō)明書(shū)使用時(shí)給藥劑量呈現(xiàn)偏差，滿足治療的需求.另外，為了用藥平安，對(duì)容器系統(tǒng)中可能在生產(chǎn)、貯藏過(guò)程中呈現(xiàn)浸出物的，應(yīng)考慮對(duì)浸出物進(jìn)行研究.這項(xiàng)研究可以通過(guò)在穩(wěn)定性研究的加速試驗(yàn)和留樣試驗(yàn)的有代表性的時(shí)間點(diǎn)或末期測(cè)定藥物或空白對(duì)比中的浸出物達(dá)穩(wěn)態(tài)水平來(lái)進(jìn)行分析.如果研究結(jié)果提示有浸出物,應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的毒理學(xué)研究，確認(rèn)浸出物水平符合平安性要求.對(duì)帶有可替換容器且依靠裝置計(jì)量的產(chǎn)物，整套容器系統(tǒng)只能和已經(jīng)經(jīng)過(guò)研究的藥物組方配合使用，而不能和其他的未經(jīng)過(guò)研究的藥物組方配合使用，即采納何種容器系統(tǒng)與藥物及其處方密切相關(guān)對(duì)多劑量給藥的產(chǎn)物,建議使用可調(diào)的活動(dòng)計(jì)量裝置以提高病患的適應(yīng)性.需要時(shí),建議采納帶用防止無(wú)意識(shí)的偶然的屢次給藥和連續(xù)吸入作用的平安性裝置.如容器系統(tǒng)需反復(fù)屢次使用，則建議建立各項(xiàng)性能參數(shù)的控制標(biāo)準(zhǔn).這項(xiàng)研究既可以用于在容器系統(tǒng)使用的全過(guò)程中控制該裝置的質(zhì)量，也可以用于決定更換容器系統(tǒng)的時(shí)間間隔.（二）患者的具體情況吸入制劑的臨床治療效果不單僅與制劑自己有關(guān)，也與使用者的主動(dòng)呼吸情況，如使用者的性別、年齡、病理狀況、呼吸的深度、力度、速度、繼續(xù)時(shí)間等密切相關(guān).因此需要時(shí)需要通過(guò)考察使用者的呼吸情況對(duì)給藥劑量和臨床療效的影響,以決定是否需采納相應(yīng)的辦法保證給藥的準(zhǔn)確性.吸入制劑的給藥情況與使用者對(duì)裝置的把持情況，如使用者嘴部與裝置的接觸情況（包括使用時(shí)嘴部與裝置的閉合情況或者裝置深入嘴部的情況）、使用者的呼吸與裝置把持的協(xié)調(diào)一致性、使用者對(duì)裝置的把持正確與否等密切相關(guān).需要保證所用使用者都具有正確把持裝置的能力.如果需要,需要通過(guò)專門(mén)的訓(xùn)練以保證使用者能夠正確把持裝置.另外應(yīng)結(jié)合患者使用情況對(duì)容器性能是否發(fā)生影響加以考慮，需要通過(guò)合適的試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證.可以通過(guò)對(duì)臨床研究中使用的裝置在使用后再次測(cè)定相關(guān)的各項(xiàng)性能參數(shù)，比如每撳主藥含量/每噴主藥含量/每吸主藥含量、粒度分布、水分、微生物限度等進(jìn)行考察（三）產(chǎn)物變動(dòng)與質(zhì)量控制研究的關(guān)系吸入制劑產(chǎn)物在獲得上市許可后，仍有多種可能需進(jìn)行多方面的變動(dòng).研發(fā)者應(yīng)判斷變動(dòng)的水平，制定相應(yīng)的研究方案,并通過(guò)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整.如已上市吸入制劑變動(dòng)拋射劑，從CFC變動(dòng)為HFA,為堅(jiān)持氣霧劑的臨床分散度的一致性,應(yīng)通過(guò)變動(dòng)前后的產(chǎn)物進(jìn)行全面的質(zhì)量比較研究，根據(jù)蒸汽壓等指標(biāo)進(jìn)行篩選，選擇一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，以到達(dá)與原產(chǎn)物一致的拋射動(dòng)力和穩(wěn)定性，從質(zhì)量的角度盡可能保證變動(dòng)前后產(chǎn)物平安有效性方面的一致.但應(yīng)當(dāng)指出，變動(dòng)前后樣品質(zhì)量的同等，其實(shí)不能完全說(shuō)明二者在有效性和平安性方面可以相互替代.還應(yīng)針對(duì)藥品的特點(diǎn)進(jìn)行具體分析，需要時(shí)采納臨床研究來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)變動(dòng)的合理性.五、參考文獻(xiàn)EMEANoteforGuidanceonRequirementsforPharmaceuticalDocumentationforPressurizedMeteredDoseInhalationProducts,Mar.2002EMEANoteforGuidanceonDryPowderInhalers,June1998EMEAConceptPaperonTheDevelopmentofACommitteeForProprietyMedicinalProducts(CPMP)NoteForGuidanceOnRequirementsForPharmaceuticalDocumentationForMeteredDoseInhalers,Nov.1999EMEAGuidelineforPMSStudiesforMeteredDoseInhalerswithNewPropellantsEMEACommitteeforProprietaryMedicinalProducts(CPMP)ConceptPaperon1.TheRevisionoftheCPMPNotesforGuidanceonDryPowderInhalersandPressurizedMeteredDoseInhalers;2.TheDevelopmentofACPMPGuidelineonNasalProducts,ProductsforNebulization,andHand-HeldNebulizerProducts,Apr.2004EMEAGuidelineonthePharmaceuticalQualityofInhalationandNasalProducts,Feb.2005EMEAGuidelineonthePha