2022年醫(yī)學(xué)專題-第19篇-鎮(zhèn)痛藥(09101用)

第十九章鎮(zhèn)

痛藥1第一頁(yè)，共四十二頁(yè)。第一節(jié)概述

疼痛是一種因?qū)嶋H的或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺(jué)，常伴有不愉快的情緒甚或心血管和呼吸方面的變化。

它既是機(jī)體的一種保護(hù)性機(jī)制，提醒機(jī)體避開(kāi)或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見(jiàn)(chánɡjiàn)癥狀。劇烈疼痛不僅給患者帶來(lái)痛苦和緊張不安等情緒反應(yīng)，還可引起機(jī)體生理功能紊亂，甚至誘發(fā)休克?？刂铺弁词桥R床藥物治療的主要目的之一。2第二頁(yè)，共四十二頁(yè)。軀體痛（Somaticpain)：快痛、慢痛，對(duì)機(jī)械性、化學(xué)性、炎癥性、溫度性刺激均敏感。內(nèi)臟痛（Visceralpain)：對(duì)牽張、炎癥刺激敏感。神經(jīng)痛

(Neuropathicpain)：多由神經(jīng)損傷或興奮性增高引起(yǐnqǐ)，呈發(fā)作性或持續(xù)性，一般鎮(zhèn)痛藥無(wú)效。

3第三頁(yè)，共四十二頁(yè)。

痛覺(jué)及其傳導(dǎo)(chuándǎo)通路機(jī)體受到傷害性刺激時(shí)產(chǎn)生的不愉快感覺(jué)。痛覺(jué)感受器受刺激傳入神經(jīng)感覺(jué)中樞麻醉藥解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥概述(ɡàishù)4第四頁(yè)，共四十二頁(yè)?？删徑馓弁?téngtòng)的藥物鎮(zhèn)痛藥—作用于中樞，選擇性消除或緩解痛的感覺(jué)，不影響(yǐngxiǎng)意識(shí)及其他感覺(jué)。劇痛解熱鎮(zhèn)痛藥—外周作用為主。減少炎性介質(zhì)對(duì)感覺(jué)神經(jīng)末梢的刺激。鈍痛麻醉藥—局麻藥阻斷外周神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo),痛覺(jué)不能傳達(dá)給大腦卡馬西平等解痙止痛藥—阿托品等5第五頁(yè)，共四十二頁(yè)。鎮(zhèn)痛藥發(fā)展(fāzhǎn)簡(jiǎn)史最早使用的鎮(zhèn)痛藥來(lái)自罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片(āpiàn)(opium)1803年，德國(guó)藥師Sertürner提純出嗎啡1832年，Robiquet發(fā)現(xiàn)甲基嗎啡（可待因）1874年，二乙酰嗎啡（海洛因）合成。第二次世界大戰(zhàn)前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有嗎啡樣作用的藥物，具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，可用于各種原因引起的急、慢性疼痛。6第六頁(yè)，共四十二頁(yè)。鎮(zhèn)痛藥（Analgesics)是一類在不影響意識(shí)和其它感覺(jué)的情況(qíngkuàng)下，能選擇性地緩解或消除疼痛及伴有的不愉快情緒（恐懼、緊張、不安等）。

鎮(zhèn)痛藥按其作用機(jī)制、緩解疼痛的強(qiáng)度和臨床用途可以分為兩大類。7第七頁(yè)，共四十二頁(yè)。其一是主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、緩解疼痛的作用較強(qiáng)，用于劇痛的藥物，在鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)時(shí)，意識(shí)清醒，其它感覺(jué)不受影響，但能成癮，這類鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)藥稱為麻醉性鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)藥,屬本章敘述范圍。其二是作用部位不在中樞，緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛（如頭痛、牙痛等），同時(shí)具有解熱、抗炎作用—解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥，屬第二十章內(nèi)容。8第八頁(yè)，共四十二頁(yè)。第二節(jié)阿片(āpiàn)受體和內(nèi)源性阿片(āpiàn)肽1.研究簡(jiǎn)史1962年，我國(guó)學(xué)者(xuézhě)鄒剛等在腦室內(nèi)注射微量（10g）嗎啡，確定嗎啡的鎮(zhèn)痛部位在丘腦第三腦室周圍及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。1973年，Terenius、Snyder和Simon分別證實(shí)體內(nèi)阿片受體的存在。同年用放射性標(biāo)記方法證實(shí)：大鼠腦內(nèi)有可飽和的、立體特異性阿片類藥物結(jié)合部位。證實(shí)有特異性拮抗劑納洛酮。9第九頁(yè)，共四十二頁(yè)。1975年陸續(xù)在人和動(dòng)物體內(nèi)找到了內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)—腦啡肽（enkephalin）等，他們具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用，且可被嗎啡拮抗藥所阻斷，這些內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為嗎啡的受體學(xué)說(shuō)奠定了基礎(chǔ)。1992年，阿片受體分子首次克隆成功，阿片類藥物通過(guò)受體產(chǎn)生藥效獲得充分證據(jù)。10第十頁(yè)，共四十二頁(yè)。2.有關(guān)研究現(xiàn)狀（1）阿片肽現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的可與阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì),統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽.

甲硫氨酸腦啡肽(Met-enkephalin)

亮氨酸腦啡肽（Leu-enkephalin）

β-內(nèi)啡肽(β-endorphin)

強(qiáng)啡肽A、B（DynorphinA、B）內(nèi)嗎啡(mafēi)肽I、II（EndomorphinI、II)阿片肽分布與阿片受體的分布比較一致，CNS和外周如自主神經(jīng)節(jié)、腎上腺、消化道等均有分布11第十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。(2)阿片受體

阿片受體分布廣泛，且不均勻。在腦內(nèi)：①丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高---這些結(jié)構(gòu)與痛覺(jué)的感受和整合有關(guān)(yǒuguān)。②邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高---與情緒、精神活動(dòng)有關(guān)。③中腦蓋前核與縮瞳有關(guān)。④延腦的孤束核與咳嗽反射有關(guān)。⑤腦干極后區(qū)與惡心嘔吐有關(guān)。⑥迷走神經(jīng)背核、腸肌也有阿片受體存在。12第十二頁(yè)，共四十二頁(yè)?，F(xiàn)有資料表明:腦內(nèi)主要存在3類阿片受體:即μ、κ、δ。此外σ、ε雖有報(bào)道，但尚未得到(dédào)公認(rèn)。其中：

μ受體分μ1、μ2，372AA，基因：MORδ受體分δ1、δ2，380AA，基因：DORκ受體分κ1、κ2、κ3，400AA，基因：KOR阿片受體-阿片肽組成機(jī)體的抗痛系統(tǒng)。嗎啡是完全的μ受體激動(dòng)藥。13第十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。第三節(jié)嗎啡及其相關(guān)(xiāngguān)阿片受體激動(dòng)藥嗎啡（morphine）14第十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。15第十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。【體內(nèi)(tǐnèi)過(guò)程】1.吸收：胃腸、鼻、肺等部位。胃腸給藥,首過(guò)消除大，生物利用度低。皮下、肌內(nèi)注射(zhùshè)吸收好。1/3與血漿蛋白結(jié)合。2.分布：腎、肺、肝脾和肌肉等部位。可透過(guò)胎盤，到達(dá)胎兒體內(nèi)。小量進(jìn)入血腦屏障。3.代謝：肝臟。主要與葡萄糖醛酸結(jié)合。4.排泄：大部分腎排泄，少量乳汁和膽汁。

(孕婦、哺乳期婦女禁用）16第十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。【藥理作用】1.CNS系統(tǒng)

⑴鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜：

嗎啡選擇性激活脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用。嗎啡也能激動(dòng)邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核的阿片受體，改善疼痛所引起(yǐnqǐ)的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，并可伴有欣快感。對(duì)多種疼痛有效（對(duì)鈍痛的作用>銳痛）。17第十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。⑵鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用。⑶抑制呼吸：治療量嗎啡可降低呼吸中樞對(duì)血液CO2張力的敏感性和抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞，使呼吸頻率減慢，潮氣量降低；劑量增大，抑制作用增強(qiáng)。急性中毒時(shí)呼吸頻率可減至3-4次/分，最后呼吸停止，這是嗎啡急性中毒致死(zhìsǐ)的主要原因。18第十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。⑷縮瞳：興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)。中毒時(shí)瞳孔縮小，針尖樣為其中毒特征。(5)其它(qítā):

興奮延腦CTZ→惡心、嘔吐。抑制下丘腦釋放:

促性腺激素釋放激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子19第十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。2、平滑?、排d奮胃腸平滑肌，提高肌張力,減緩?fù)七M(jìn)性蠕動(dòng),引起便秘，用于止瀉。⑵收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，導(dǎo)致(dǎozhì)上腹部不適甚至引起膽絞痛。提示：膽絞痛時(shí)合用阿托品。20第二十頁(yè)，共四十二頁(yè)。(3)大劑量時(shí)收縮(shōusuō)支氣管平滑肌，故支氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括約肌的張力，導(dǎo)致排尿困難，尿潴留。(5)降低子宮張力，對(duì)抗催產(chǎn)素對(duì)子宮的收縮作用，延長(zhǎng)產(chǎn)程，產(chǎn)婦禁用。21第二十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。3、心血管系統(tǒng)

⑴擴(kuò)張阻力血管及容量血管，有時(shí)引起體位性低血壓。這與嗎啡抑制延腦血管運(yùn)動(dòng)中樞、促組胺釋放和擴(kuò)張外周血管等作用有關(guān)。(2)間接擴(kuò)張腦血管而使顱內(nèi)壓升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留(zhūliú)使腦血管擴(kuò)張的結(jié)果。顱腦損傷，顱內(nèi)壓升高者禁用。4、其它抑制免疫系統(tǒng)。22第二十二頁(yè)，共四十二頁(yè)。（1）痛感覺(jué)(gǎnjué)向中樞傳導(dǎo)過(guò)程中，痛覺(jué)刺激感覺(jué)(gǎnjué)神經(jīng)末梢并釋放Glu和SP，作用于相應(yīng)受體而完成痛覺(jué)沖動(dòng)向中樞的傳遞引起疼痛?！咀饔?zuòyòng)機(jī)制】23第二十三頁(yè)，共四十二頁(yè)。（２）腦啡肽神經(jīng)元釋放腦啡肽，作用于感覺(jué)神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片(āpiàn)受體，通過(guò)G-蛋白耦聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，從而抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放，使突觸后膜超極化，最終減弱痛覺(jué)信號(hào)的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。24第二十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。（３）嗎啡類外源性阿片類藥物通過(guò)作用于脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，模擬(mónǐ)內(nèi)源性阿片肽而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。作用于邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑的阿片受體，則可減緩疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快。25第二十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。26第二十六頁(yè)，共四十二頁(yè)?！九R床應(yīng)用】

1.鎮(zhèn)痛:

用于各種原因(yuányīn)的疼痛。

因易成癮，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無(wú)效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)后傷口痛、骨折、晚期腫瘤等。對(duì)心機(jī)梗塞性心前區(qū)劇痛（血壓正常者）也有效。特點(diǎn)：作用強(qiáng)、中樞性鎮(zhèn)痛作用。27第二十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。2.心源性哮喘輔助治療

心源性哮喘系急性左心衰竭引起的肺水腫，需綜合治療，除強(qiáng)心、利尿、給氧外，靜注嗎啡可產(chǎn)生良好效果。原因:①嗎啡擴(kuò)張血管，減少(jiǎnshǎo)回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)。②鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒。③抑制呼吸，降低呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，使呼吸由淺快變深慢。3.止瀉阿片酊-單純性腹瀉。28第二十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。29第二十九頁(yè)，共四十二頁(yè)。【不良反應(yīng)】

1.治療量:產(chǎn)生惡心(ěxīn)、嘔吐、便秘等。2.用量過(guò)大，急性中毒:表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。搶救：人工呼吸、給氧、給納洛酮-阿片受體拮抗藥。30第三十頁(yè)，共四十二頁(yè)。3.耐受性及成癮性可耐受正常量25倍不引起中毒。一旦成癮，停藥出現(xiàn)戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫(zhènchàn)、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等。

31第三十一頁(yè)，共四十二頁(yè)。

耐受性和成癮性機(jī)制：

阿片類藥物耐受性和依賴性的產(chǎn)生機(jī)制尚未明了，可能與神經(jīng)組織對(duì)嗎啡產(chǎn)生的適應(yīng)（adaptation）有關(guān)。其細(xì)胞水平的發(fā)生機(jī)制可能與

阿片受體去敏感（desensitization）、受體內(nèi)(tǐnèi)陷（internalization）、受體下調(diào)（downregulation）、腺苷酸環(huán)化酶激活有關(guān)。

32第三十二頁(yè)，共四十二頁(yè)?！窘勺C】分娩及哺乳婦女，可延長(zhǎng)產(chǎn)程支氣管哮喘及肺心病患者顱內(nèi)壓增高(zēnggāo)者昏迷、休克者33第三十三頁(yè)，共四十二頁(yè)?？纱颍╟odeine）①即甲基嗎啡。②口服(kǒufú)易吸收，在肝內(nèi)脫甲基成為嗎啡③鎮(zhèn)咳，鎮(zhèn)痛，副作用及成癮性均低于嗎啡。④用作中樞性鎮(zhèn)咳及鎮(zhèn)痛34第三十四頁(yè)，共四十二頁(yè)。哌替啶（pethidine）（度冷丁(dolantin)、麥啶(meperidine)）藥理作用：

1.鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。（鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1/7－1/10）2.沒(méi)有便秘，也無(wú)止瀉作用。3.對(duì)妊娠末期子宮不對(duì)抗催產(chǎn)素的作用，不延長(zhǎng)產(chǎn)程。4.可引起體位(tǐwèi)性低血壓，顱內(nèi)壓升高。35第三十五頁(yè)，共四十二頁(yè)。1.鎮(zhèn)痛。替代嗎啡用于各種劇痛（創(chuàng)傷(chuāngshāng)、術(shù)后、癌癥）絞痛（與解痙藥合用）分娩痛（產(chǎn)前２～４ｈ不用）2.心源性哮喘和肺水腫。3.麻醉前給藥。鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉4.人工冬眠。（與氯丙嗪、異丙嗪合用）臨床(línchuánɡ)應(yīng)用哌替啶36第三十六頁(yè)，共四十二頁(yè)。美沙酮（methadone）與嗎啡比較，美沙酮鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)強(qiáng)度相當(dāng)，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，鎮(zhèn)靜作用(zuòyòng)較弱，耐受性與成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕。口服美沙酮后再注射嗎啡不能引起原有的欣快感，亦不出現(xiàn)戒斷癥狀，因而使嗎啡等的成癮性減弱，

適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛。此外，還可用于嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。37第三十七頁(yè)，共四十二頁(yè)。芬太尼（fentanyl），強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡(mafēi)的80-100倍），用于各種劇痛。用于麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉，或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。

二氫埃托啡（dihydroetorphine）

為我國(guó)生產(chǎn)的強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的500～1000倍。本品激動(dòng)受體，對(duì)、受體作用弱。臨床用于哌替啶、嗎啡等無(wú)效的慢性頑固性疼痛和晚期癌癥疼痛。

38第三十八頁(yè)，共四十二頁(yè)。噴他佐辛（pentazocine，鎮(zhèn)痛新）1.鎮(zhèn)痛作用：部分激動(dòng)劑（激動(dòng)κ受體和阻斷μ受體）。強(qiáng)度為嗎啡的1/3。2.沒(méi)有列入麻醉藥品(成癮性小)，但仍為“精神藥物”范圍。3.對(duì)心血管作用不同于嗎啡，大劑量加快心率、升高血壓，增加心臟作功量。（與提高血漿中NA濃度有關(guān)）

4.劑量增大能