婦產科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師例分析專題報告（體細胞腫瘤起源的卵黃囊瘤）

婦產科醫(yī)師晉升副高（正高）職稱病例分析專題報告單位：***姓名：***現(xiàn)任專業(yè)技術職務：***申報專業(yè)技術職務：***2022年**月**日女性生殖系統(tǒng)體細胞腫瘤起源的卵黃囊瘤病例報告上皮性腫瘤伴卵黃囊瘤(yolksactumor，YST)成分多見于呼吸消化道及泌尿道，女性生殖系統(tǒng)罕見，2016年該類腫瘤被建議統(tǒng)一命名為體細胞腫瘤起源的YST(SDYST)。目前國內外文獻共報道了36例卵巢SDYST(絕經(jīng)前女性卵巢YST起源不明，未納入該分析)，13例子宮內膜SDYST，尚無宮頸、陰道及外陰SDYST的報道。2010年11月至2017年12月北京協(xié)和醫(yī)院共診治女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤13059例，其中2例女性生殖系統(tǒng)SDYST，占0．015%。SDYST臨床表現(xiàn)主要為腹部包塊、陰道不規(guī)則出血及子宮增大。該類腫瘤侵襲性強，預后差，CA125及甲胎蛋白(AFP)等腫瘤標記物術前常升高，疾病得以控制時恢復正常，疾病進展時再次升高。診斷主要依據(jù)組織學及免疫組化。目前治療多采取根治性手術及術后輔助治療?，F(xiàn)結合我院診治病例及文獻報道對SDYST進行描述，以增加臨床認識。1臨床資料例1，28歲，已婚，因“經(jīng)期延長、經(jīng)量增多1+年，腹脹1個月”于2010年11月9日就診于我院。外院超聲提示大量腹水，除外消化系統(tǒng)疾病后行診斷性刮宮，術后病理:(子宮內膜、宮頸內膜)子宮內膜腺癌，伴腺體鱗化。2010年10月20日曾于當?shù)蒯t(yī)院行“剖腹探查術+病灶活檢術”，術中見大網(wǎng)膜有一約20cm×10cm×6cm瘤結節(jié)，與橫結腸粘連致密，盆腔腹膜彌漫粟粒樣瘤結節(jié)。術后病理示:(腹膜、大網(wǎng)膜)子宮內膜樣腺癌伴卵黃囊樣分化。術后第7天予TAP靜脈腹腔聯(lián)合化療1程(紫素120mg+阿霉素60mg靜脈化療、順鉑150mg腹腔化療)。入院查體:宮體如孕8周大，質軟。經(jīng)陰道超聲提示:子宮增大(6．5cm×6．9cm×4．6cm)，內膜明顯增厚1．4cm，回聲不均，內膜周邊血流信號較豐富;雙側附件區(qū)未見明顯異常。腫瘤標記物CA125129U/ml(正常值≤35U/ml)，CA19923U/ml(正常值≤34U/ml)，AFP1522ng/ml(正常值≤20ng/ml)，β-HCG518．9mIU/ml(正常值≤5mIU/ml)。2010年12月8日我院行“腫瘤細胞減滅術，完全切凈。子宮大小為10cm×8cm×5cm，剖視子宮，宮腔內可見菜花樣腫物伴壞死，中等質地，大小6cm×3cm×2．5cm，腫瘤切面灰白色。術后病理:(子宮內膜)高-中分化子宮內膜樣癌伴卵黃囊瘤樣分化，F(xiàn)IGOⅣ期，兩種成分間可見明顯轉化區(qū)，轉移瘤的成分和原發(fā)病灶相同，而子宮肌層、宮頸、闌尾、雙附件及髂淋巴結均未見腫瘤轉移。免疫組化:卵黃囊腫瘤細胞過碘酸希夫反應(PAS)染色陽性;卵黃囊瘤成分AFP染色強陽性，而子宮內膜樣腺癌成分為陰性;AE1/AE3在子宮內膜樣腺癌和卵黃囊瘤兩種成分均染色陽性;子宮內膜樣腺癌染色陽性:EMA、CA125和CK7，證實其為上皮性腫瘤，并且p53(灶性+);EＲ、PＲ和HCG在兩種腫瘤成分染色均陰性。術后2天，血清AFP和β-HCG分別降至166．4ng/ml、13．7mIU/ml，而CA125降至正常。術后輔以6程TC(紫杉醇、卡鉑)，AFP在TC化療4程后恢復正常，但β-HCG降而復升，給予EMA/EP(依托泊苷、甲氨蝶呤和放線菌素/依托泊苷和順鉑)2程、PEB(順鉑、依托泊苷和博來霉素)2程，β-HCG仍波動于5～20mIU/ml。考慮此現(xiàn)象為異常的垂體反饋，停止化療嚴密觀察隨訪。3個月后患者的血清AFP及β-HCG再次升高，予2療程FAVE方案(氟脲苷、更生霉素、依托泊苷和長春新堿)行姑息性化療，血清AFP升至311．1ng/ml，β-HCG升至2716．5mIU/ml。給予奧沙利鉑200mg、環(huán)磷酰胺800mg靜脈化療1程，患者放棄進一步治療，失訪。例2，58歲，絕經(jīng)后女性，因“自觸及下腹部包塊20+天，伴大便困難、尿頻”于2017年3月就診于我院。超聲提示:子宮后方混合回聲13．5cm×9．0cm×10．7cm，壁及分隔上可探及短條狀血流信號，局部囊腔內可見不規(guī)則團塊狀中等回聲，范圍約6．1cm×5．1cm×5．0cm，未探及明顯血流信號。腫瘤標記物AFP219．7ng/ml，CA125、CA199及CEA均正常。合并高血壓、糖尿病、心肌梗死史。婦科查體:右附件區(qū)可捫及直徑約15cm囊實性包塊，界清，活動度欠佳。2017年3月于我院行“開腹探查+全面分期術”。術中見子宮及左附件萎縮，右卵巢腫瘤直徑約10cm，且與周圍腸管、腹膜粘連固定，余處探查未見轉移灶。術后石蠟病理:(右附件)卵巢透明細胞癌，伴卵黃囊瘤成分，可見兩種成分的過渡區(qū)。免疫組化:(蠟塊1)AFP(部分+)，SALL-4(+)，EMA(部分+)，CK7(部分+)，p53(－)，EＲ(－)，PＲ(－)，PAX-8(部分+)，P16(部分+)，Vimentin(－)，WT-1(－)，CK20(局灶+)，Ki-67(index約55%)，OCT3/4(－)，NapsinA(－);(蠟塊2)SALL-4(局部+)，CK7(+)，EMA(+)，NapsinA(－);(蠟塊3)AE1/AE3(－)，NapsinA(－)。診斷:卵巢透明細胞癌伴卵黃囊瘤Ic期。術后經(jīng)我院婦科腫瘤專業(yè)組討論，給予PEB(按周)化療3程，血清AFP在第1程化療后恢復正常，CA125及CA199在術前、術后化療過程及隨訪中均正常。第3療程PEB化療后，患者發(fā)生急性心肌梗死、急性腦梗死而暫?；?，目前仍在繼續(xù)隨訪中。無瘤生存期9個月。2例患者的臨床特點及免疫組化特點見表1、表2。2討論YST多發(fā)生于女性和男性生殖道，尤其是性腺，也可發(fā)生于性腺外區(qū)，最常見的是骶尾區(qū)、大腦、縱膈和腹膜后［1－3］。在女性生殖道，YST很少發(fā)生于卵巢以外的組織，如子宮體、宮頸、陰道或外陰［4－6］，其中陰道是性腺外YTS最常見的區(qū)域［7］，但陰道原發(fā)YST非常少見。上皮性腫瘤伴YST成分最常發(fā)生于呼吸消化道及泌尿道。女性生殖道的苗勒氏管上皮性腫瘤可發(fā)展為滋養(yǎng)細胞腫瘤或YST，但較罕見，大部分為腺癌伴YST成分同時伴/不伴絨癌、胚胎癌。Mcnamee等提議將這些上皮性腫瘤伴YST成分的叫做“體細胞來源的YST”，并且建議對不同部位發(fā)生的此種腫瘤進行統(tǒng)一命名［8］。2．1女性生殖系統(tǒng)體細胞腫瘤起源的YST的發(fā)生機制卵巢YST是原始生殖細胞沿卵黃囊方向分化的結果，是兒童和青春期女性常見的卵巢惡性腫瘤之一，多發(fā)生于30歲之前，少見于40歲以上女性，發(fā)生于絕經(jīng)后婦女罕見，且多伴發(fā)卵巢上皮性腫瘤［9］，或更罕見的沒有可辨認的卵巢上皮性腫瘤前體。對于絕經(jīng)后女性卵巢YST的起源存在多種學說，目前認為腫瘤化生是最佳理論，即體細胞癌獲得生殖細胞分化能力從而出現(xiàn)卵巢上皮性腫瘤伴YST成分［10］。性腺外原發(fā)生殖細胞腫瘤的發(fā)生機制存有爭議，文獻報道中起源于子宮內膜樣腺癌的卵巢YST支持性腺外YST可能起源于體細胞腫瘤，通過異常分化而來。本文報道的2例患者組織學均可見上皮性腫瘤及YST兩種成分的過渡區(qū)，再次證實了這類腫瘤中的YST成分來源于體細胞腫瘤的異常分化。2．2女性生殖系統(tǒng)體細胞腫瘤起源的YST的臨床特點卵巢SDYST的臨床表現(xiàn)無特異性，多為陰道不規(guī)則出血、腹部包塊、腹痛、腹脹或子宮增大，但其侵襲性較卵巢單純YST更強，即使早期，預后也很差。子宮內膜原發(fā)YST轉移發(fā)生早，且易侵襲到周圍組織，轉移途徑為血液和淋巴系統(tǒng)。子宮內膜SDYST的臨床表現(xiàn)尚不明確。本文報道的第1例患者為子宮內膜SDYST，其血清學AFP及CA125術后迅速下降，疾病進展時升高，表明兩者可作為該腫瘤對治療反應性及監(jiān)測腫瘤復發(fā)和進展的標記物。HCG雖升高，但未得到組織病理學證實。通過文獻復習，已報道多例HCG升高但無組織學證據(jù)的病例，表明其確實存在滋養(yǎng)細胞分化。第2例患者術前僅血清AFP升高，術后輔助化療1程后即恢復正常，且在化療過程中及化療后隨訪中未見升高，影像學檢查也未證實腫瘤復發(fā)跡象。一般情況下，SDYST患者血清學檢查多可發(fā)現(xiàn)AFP升高，可輕度增高或高達上萬，并且與組織學中YST成分含量相關［11］。但值得注意的是，極少數(shù)患者的血清學AFP處于正常范圍內，可能與腫瘤期別較早相關。血清學CA125常升高，并且在術后或腫瘤得到控制時顯著下降，而在疾病進展或復發(fā)時顯著升高，此點同AFP。大量AFP抑制了T淋巴細胞和免疫球蛋白IgA與IgG的產生，機體免疫功能嚴重受損，可能促使癌細胞生長加快、腫瘤復發(fā)和(或)轉移，患者預后不良。2．3女性生殖系統(tǒng)體細胞腫瘤起源的YST的診斷及鑒別診斷女性生殖系統(tǒng)SDYST罕見且診斷困難，發(fā)生率較難確定。自1987年Ｒutgers等［12］報道了第1例起源于卵巢子宮內膜樣腺癌的YST，此后有多例報道。目前國內外共36例卵巢SDYST報道，其中1例上皮性腫瘤成分為良性上皮性腫瘤-黏液性囊腺瘤［13］，1例為透明交界性腫瘤［8］。惡性上皮性腫瘤成分中，卵巢子宮內膜樣腺癌較常見，共12例，卵巢透明細胞癌11例。值得注意的是，文獻報道中有17例為絕經(jīng)后女性卵巢單純YST，考慮其所起源的上皮性腫瘤成分被YST的過度生長所完全取代［11］。此外，共報道了13例子宮內膜SDYST，其中1例為絕經(jīng)前子宮內膜原發(fā)YST伴透明細胞癌［14］，12例為絕經(jīng)后女性子宮內膜原發(fā)YST伴惡性上皮性腫瘤(惡性苗勒氏管混合瘤2例［15－16］，子宮內膜腺癌1例［17］，漿液性腺癌2例［18－19］，混合性上皮性腫瘤7例［19－20］)。目前尚無宮頸、陰道及外陰SDYST的報道。我院診治的2例女性生殖道SDYST患者中，其原發(fā)部位分別為卵巢及子宮內膜。當YST發(fā)生于性腺外部位，且發(fā)生在少見年齡段，加之其組織學多樣性及傾向于模仿體細胞腫瘤，而使正確診斷極富有挑戰(zhàn)［21］。其診斷主要根據(jù)組織學及免疫組化，鏡下可見上皮性腫瘤及YST(疏松網(wǎng)狀結構、嗜酸性小體即S-D小體)兩種組織成分的典型組織學特點，但有時需與透明細胞癌、子宮內膜樣腺癌等相鑒別。既往認為，免疫組化中AFP染色陽性在YST的組織學診斷中很重要。但研究發(fā)現(xiàn)，多種其它腫瘤也有此表現(xiàn)［22］，并且并非所有YST均可表現(xiàn)為AFP陽性［23］。診斷YST的新標記物，如GPC-3、SALL-4等對其組織學診斷也有幫助。CK7和EMA是鑒別卵巢YST和子宮內膜樣腺癌的重要標記物，YST中兩者染色常為陰性，而在子宮內膜樣腺癌成分中常為陽性［8］。2．4女性生殖系統(tǒng)體細胞腫瘤起源的YST的治療及預后女性生殖系統(tǒng)SDYST極為罕見，目前尚無標準治療方案。由于YST的漏診或誤診，治療效果不佳。目前治療策略為初治時采取根治性手術切除、術后輔助化療，若初治時手術較困難，可先行新輔助化療。即使腫瘤初治時處于早期，由于YST成分存在，需術后輔助治療。卵巢原發(fā)SDYST患者初始手術范圍多采取腫瘤細胞減滅術或全面分期術，但其化療方案的選擇使我們處于兩難的境地。經(jīng)長期探索及臨床經(jīng)驗積累，建議其初始化療選擇針對惡性生殖細胞腫瘤的方案，然后添加以鉑類為基礎的針對卵巢上皮癌的化療方案［24］，如PEB/PVB方案聯(lián)合TC方案。從其轉移及復發(fā)組織學角度考慮，建議輔助治療選擇以鉑類為基礎的對卵巢上皮癌和生殖細胞腫瘤均有效的化療方案［8，11］。發(fā)生于子宮內膜、宮頸、陰道及外陰的SDYST患者，建議采用相應部位的腫瘤手術原則。由于女性生殖系統(tǒng)卵巢外SDYST報道的病例極少甚至尚無相關報道，其化療方案尚不明確。需注意的是，對于外陰YST的隨訪，血清學AFP并不是一個敏感的腫瘤標記物［25］，其可能并不能幫助此疾病的診斷以及在隨訪過程中監(jiān)測腫瘤的復發(fā)，該點與卵巢YST不同［26］。此外，監(jiān)測腫瘤治療情況的較敏感的血清學腫瘤標記物AFP在化療期間?？蛇_到正常，但是這可能只反應了混合性腫瘤的一種成分的消退［27］。卵巢SDYST侵襲性強，即使臨床期別較早，預