離子通道與心律失常課件

離子通道與心律失常

(ionchannelsinmyocardiumandarrhythmia)

心肌的離子通道心肌的電活動離子通道與心律失常的關(guān)系心肌的離子通道細胞膜上貫穿脂質(zhì)雙分子層中間有親水性孔道特殊蛋白質(zhì)允許適當(dāng)大小和電荷的離子以被動轉(zhuǎn)運的方式通過概念及特征離子通道的特征

離子選擇性：大小電荷每種通道對一種或幾種離子有較高通透性對其他離子則不易/不能通過門控特性：指引起通道開放與關(guān)閉的條件蛋白質(zhì)互相獨立的通道是孔洞而不是載體離子通道與生物電離子通道生物電

離子流進出細胞去極化和超極化離子通道的分類非門控離子通道始終處于開放狀態(tài)電壓門控離子通道（voltage-gatedionchannels）開啟與關(guān)閉由膜電位的變化決定具有電壓依賴性(voltage-dependent)并與電位變化的時間有關(guān)(time-dependent)根據(jù)離子通道門控特性的不同分類：配體門控離子通道(ligand-gatedionchannels)

配體激動劑與通道蛋白結(jié)合→通道開放→離子流機械門控離子通道(mechanically-gatedionchannels)

由機械牽拉激活其他門控離子通道

細胞容積敏感的鉀通道、鈉激活的鉀通道心肌細胞動作電位與離子流快反應(yīng)心肌細胞膜開放時選擇性允許Na+內(nèi)流特征電壓依賴性去極化達一定水平被激活→開放產(chǎn)生內(nèi)向鈉電流（Ina）→達最大效應(yīng)→失活關(guān)閉激活和失活速度快前者1ms,后者10ms內(nèi)完成。

根據(jù)電壓依賴性和對TTX的敏感性不同分為：快（瞬時）鈉通道：參與AP0期去極化。慢（持久）鈉通道：參與AP2期平臺的形成。鈉通道(sodiumchannels)

L-型(long-lasting)

所有心肌細胞膜廣泛存在激活電壓高電流較大持續(xù)時間長可被DHPs和Mn2+阻滯直接參與竇房結(jié)/房室結(jié)0期去極化心房/室肌2期平臺維持心房/室肌的收縮

T-型(transienttype)

存在竇房結(jié)/房室結(jié)激活電壓低電流微弱(tiny)/短暫(transient)可被Ni2+和miberfradil阻滯參與竇房結(jié)舒張去極化的后2/3部分心肌電壓門控鈣通道(兩種亞型)

存在于細胞器細胞內(nèi)貯存鈣釋放進入胞漿的途徑Ryanodine受體鈣釋放通道經(jīng)ICa-L通道內(nèi)流的Ca2+可觸發(fā)心肌肌漿網(wǎng)上的RyR2釋放貯存鈣，引起心肌收縮。IP3受體通道

IP3R1與藥物和激素引起的心肌收縮反應(yīng)有關(guān)也參與心臟節(jié)律的調(diào)節(jié)和細胞間信號交流受體調(diào)控鈣通道

鉀通道(potassiumchannels)

電壓門控鉀離子通道瞬時外向鉀通道IA或Ito1延遲整流鉀通道

IK內(nèi)向整流鉀通道

IK11配體門控鉀離子通道乙酰膽堿激活的鉀通道IK(Ach)

ATP敏感性鉀通道IK(ATP)廣泛存在種類最多作用最復(fù)雜

瞬時外向鉀通道(transientoutwardK+channels)

電流為IA或Ito1

在去極化明顯時激活→外向電流無整流特性參與動作電位1相復(fù)極過程特點是激活迅速失活快可被4-AP特異性阻滯Ito1通道分布于所有心肌細胞但其密度在不同部位有差別電壓門控鉀離子通道

延遲整流鉀通道(delayedrectifierK+channels)電流為IK在去極化時激活→產(chǎn)生外向電流與膜的復(fù)極化有關(guān)在決定APD中起重要作用心肌IK有3種成分

慢激活延遲整流鉀電流（IKs）

激活時間>3s可被Chromol293B特異性阻滯Iks在心臟不同部位都有表達但其密度不同

Iks與IKr為心肌細胞AP復(fù)極3期的主要離子流克隆的基因KvLQT1及minK共同表達產(chǎn)生的電流具有IKs的特性內(nèi)向整流鉀通道(inwardrectifierK+channels，Kirchannel)

電流為IK1

對K+選擇性很高依賴于細胞外K+的存在開放程度受膜電位影響（超極化部分為明顯的內(nèi)向電流，去極化部分為弱小的外向電流）可被Ba2+阻滯IK1參與快反應(yīng)細胞動作電位3相復(fù)極但主要維持4相靜息電位細胞除極到較正電位時外向電流趨于零--稱之為內(nèi)向整流（即外向K+電流幅度不隨除極膜電位增大而增大反而隨膜電位增加而減小）Voltage-DependentIK1-40-110mV

3nA

100msFromLietal:AmJPhysiol2002;283:H1031-41ControlBa2+2mMmV-110-90-70-50-30Current(pA/pF)-30-20-10010I-VrelationshipofIK1indogventricularmyocytes乙酰膽堿激活的鉀通道(acetylcholine-activatedK+

channels)電流為IK(Ach)

具內(nèi)向整流特性存在于竇房結(jié)、心房肌、房室結(jié)、浦肯野纖維和心室肌細胞分布廣泛Ach激活此通道增加舒張電位而導(dǎo)致負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用配體門控鉀離子通道

電流為IK(ATP)

具內(nèi)向整流特性

KATP的激活有賴于細胞內(nèi)ATP的下降該通道對缺血心肌有保護作用其特異性開放劑有克羅卡林、吡那地爾等阻滯劑有格列本脲等ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitiveK+

channels)電流為ICl-Ca

又稱瞬時外向Cl-電流激活依賴于細胞內(nèi)Ca2+濃度的增加心肌CaCC在膜電位-30mV開放→細胞外Cl-進入細胞內(nèi)→形成外向電流（Ito2）

參與復(fù)極1期Ca2+激活的氯通道

(calcium-activatedchloridechannel,CaCC)腫脹激活的氯通道

(swelling-activatedchloridechannel,SaCC)電流為ICl-swell具外向整流特性激活→膜電位去極化→動作電位時程縮短電壓非依賴性陰離子通道激活過程必須有cAMP參與，故稱cAMP調(diào)節(jié)的氯通道（cAMP-regulatedchloridechannels）電流為ICl-cAMP激活→膜電位輕微去極化→動作電位時程明顯縮短以拮抗由β1

受體激動刺激ICa-L有關(guān)的動作電位時程延長。某些情況下ICl-swell和ICl-cAMP于平臺期激活其明顯的外向電流使動作電位時程明顯縮短囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)心肌細胞的分類工作心肌心房/室肌細胞興奮性傳導(dǎo)性收縮性

執(zhí)行泵血功能特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)竇房結(jié)房室交界區(qū)（房室結(jié)/房室束/左右束支）

浦肯野纖維自律性興奮性傳導(dǎo)性產(chǎn)生和傳播興奮控制心臟活動的節(jié)律心肌細胞的跨膜電位

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細胞膜內(nèi)外電位差靜息電位

（restingpotentialRP）靜息狀態(tài)下細胞膜內(nèi)外的電位差自律細胞用最大舒張電位（maximumdiastolicpotential,MDP）來代表RP竇房結(jié)細胞：-50~-65mV心房肌細胞：-80~-90mV房室結(jié)細胞：-60~-70mV浦肯野纖維：-90~-95mV心室肌細胞：-80~-90mVChemicalgradientsandcurrentsacrosstherestingpotential+++++++++++++++++++_________________Cl–20K+

150Na+10Ca2+0.0001mMCl–K+Na+Ca2+12041451.8mM

Ei(mV)-47-94+67+130Ca2+3Na+2K+

3Na+ATP靜息時K+電導(dǎo)>>Na+電導(dǎo)，RP接近于EK。IK1A–

A–

內(nèi)向整流鉀通道（IK1）內(nèi)向整流鉀通道（IK1）靜息期細胞膜的電活動

內(nèi)向整流鉀通道（IK1）鈉背景電流（Na+backgroundcurrent）鈉-鉀泵（sodium-potassiumpump）活動鈉-鈣交換：由鈉-鈣交換體（Na+-Ca2+exchanger）介導(dǎo)0mV

-85mV(-80~-90)300msStim.Thresholdpotential動作電位（actionpotential,AP）心肌細胞興奮時產(chǎn)生的可以擴播的電位變化包括去極化和復(fù)極化兩個過程去極化和快鈉離子流電壓門控鈉通道（voltage-gatedNa+channel，INa通道）開放，Na+快速流入細胞閾電位（thresholdpotential）約為-70mV鈉通道的三種功能狀態(tài)：

備用（靜息）：通道關(guān)閉，但受到刺激可以開放。包括復(fù)活（reactivation）狀態(tài)。

激活：開放

失活：通道處于不僅關(guān)閉、而且受到刺激也不能開放。

失活的快鈉通道的再度開啟鈉通道阻斷劑：河豚毒（TTX）Restingstate-90mVActivationstate-60~+30mVInactivationstate+30~-90mV1期（phase1）復(fù)極化：主要由瞬時外向離子流（transientoutwardcurrent，Ito），載荷離子是K+CL-INa通道的失活和Ito通道的激活共同形成了1期

Ito通道也具有激活門和失活門，通道在激活后很快就失活關(guān)閉，故名“瞬時性”通道。

復(fù)極化及其離子流機制2期復(fù)極化L型鈣電流（long-lastingCa2+current，L-typeCa2+current，ICa-L）Ca2+內(nèi)流IK1

IK1通道內(nèi)向整流特性阻止了K+的進一步外流隨著動作電位復(fù)極化到接近靜息電位時內(nèi)向整流現(xiàn)象解除

K+又可經(jīng)IK1通道外流而加速最后的復(fù)極化過程IK延遲整流鉀電流（delayedrectifierK+current,IK）心室肌細胞動作電位時程中ICa-L幅值的變化心室肌細胞動作電位時程中IK1幅值的變化注：由于內(nèi)向整流特性，從動作電位去極化到平臺期，IK1幅值銳減；在3期后期，內(nèi)向整流現(xiàn)象消除，而驅(qū)使IK1外流的動力大于靜息狀態(tài)，所以IK1幅值暫時超過正常。3期復(fù)極化約需100~150ms3期復(fù)極化主要是由于Ca2+內(nèi)流逐漸停止和K+外流逐漸增加所致延遲整流鉀通道（delayedrectifierK+channel，IK通道）是3期K+外流的主要通道狗心室肌細胞動作電位復(fù)極化過程中延遲整流鉀電流IKr和IKs幅值的變化4期（靜息期）此時膜電位復(fù)極化至靜息電位并穩(wěn)定在此電位水平離子泵（特別是鈉-鉀泵和鈣泵）

離子交換體（如鈉-鉀交換體，鈉-鈣交換體等）將Na+移出，并將流至膜外的K+移入，將胞質(zhì)內(nèi)升高的Ca2+移出細胞或/和移入肌質(zhì)網(wǎng)的鈣池，使胞質(zhì)內(nèi)的離子水平恢復(fù)到高鉀、低鈉和低鈣的靜息正常水平。01234FivephasesofventricularAP0期:除極期，快鈉通道激活，Na內(nèi)流使膜電位由負(fù)轉(zhuǎn)為正。

Na+1期:快速復(fù)極初期，鈉通道失活和瞬時外向鉀通道激活，K+

短暫外流使膜電位迅速下降，CL內(nèi)流。K+2期:平臺期，是內(nèi)向電流與外向電流平衡的結(jié)果。內(nèi)向電流有ICa-L，INa+/Ca2+

及少量慢鈉通道電流；外向電流有

IK，IK1。Ca2+3期:快速復(fù)極末期，有IK，IK1和生電性Na+泵電流。K+4期:恢復(fù)期，Na+-K+泵、Ca2+泵、Na+/Ca2+

交換使細胞內(nèi)外離子恢復(fù)到正常狀態(tài)，膜電位維持在RP水平。K+Ioncurrentsinhumanatrium&ventricleInwardcurrentsOutwardcurrentsINaICaINa/CaIK1Ito1IKurIKrIKsAtriumVentricle心房肌AP特點：1期復(fù)極較迅速，平臺期不明顯，3期復(fù)極和靜息期有KAch通道參與。自律心肌細胞的電活動If通道與快反應(yīng)自律細胞的舒張期自動去極化最大舒張電位（maximaldiastolicpotential）普肯耶細胞的舒張期自動去極化機制：If（內(nèi)向電流）和IK（外向電流）但以If為主If通道：在超極化時激活，是一種超極化激活的陽離子通道（hyperpolarization-activatedcationchannel，Ihchannel），允許Na+和K+通過，因此If電流是一種內(nèi)向Na+流和外向K+流的混合離子流，但以Na+內(nèi)流為主慢反應(yīng)自律細胞的舒張期自動去極化機制至少與IK、If和ICa-L三種離子流有關(guān)：

IK電流的去激活衰減：外向電流

ˉ

If離子流的激活：Na+內(nèi)流為主，K+外流為輔。

P細胞的If電流幅值遠小于普肯耶細胞

ICa-T離子流（transientCa2+current，T-typeCa2+current，ICa-T）

：ICa-T通道的激活電位約為-50mV，ICa-T通道開放后形成一個短暫、微弱的內(nèi)向Ca2+電流，可能參與P細胞的起搏活動。阻斷劑：Ni2+和miberfradilActionpotentialsofautorhythmiccells

竇房結(jié)P細胞舒張去極化由外向電流IK的衰減和內(nèi)向電流If，ICa-T的增加引起。0期去極由ICa-L引起，沒有1期和2期，3期由IK引起，有4期自動去極化過程。SAActionpotentialsofdifferentautorhythmiccells

AVPFSAnodeAPshowsadeeperslopeofpacemakerpotential,andhasthefastestpacemakerratesof~90-100beats/minandsoisthenormalpacemaker.TheAVnodeisthenextfastest(~40-60beats/min).

InnormalconditionshelpsspreadAPtoventriclesfromrightatrium

Purkinjefibershave15-30beats/min.UndernormalconditionshelpsspreadAPtorestofventricles

ICaINaICa*AVnode,His-Purkinjerfiberarethoughttobe“Latent"pacemakerregions

ElectricalActivityintheHeartandECGPwave:nP-Rinterval:iaQRSComplex:Q-Tinterval:Twave:APphase2,durationofventriclescontraction.VentriclesRepolarize.PT心律失常的發(fā)生機制心律失常是指心臟激動的起源、頻率、節(jié)律、傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)順序等異常。自律性提高竇房結(jié)起博功能的改變和異位起博活動的出現(xiàn)均可引起心律失常正常自律機制改變異常自律機制形成心律失常發(fā)生的幾個基本機制觸發(fā)活動觸發(fā)活動(triggeredactivity)指沖動的形成是由于緊接著一個動作電位后的第二次閾值除極即后除極（afterdepolarization）所造成觸發(fā)活動引起AP發(fā)放，是常見的形成心律失常的機制。早后除極（earlyafterdepolarization,EAD）發(fā)生在完全復(fù)極之前常發(fā)生于2、3相復(fù)極中APD過度延長時易于發(fā)生早后除極所觸發(fā)的心律失常以尖端扭轉(zhuǎn)型(toradesdepointes)心動過速常見誘因有藥物、低血鉀等后除極有兩種類型遲后除極（delayedafterdepolarization,DAD）細胞內(nèi)Ca2+超載情況下發(fā)生于動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的振蕩性除極誘因有強心苷中毒、心肌缺血、細胞外高鈣等尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常心電圖折返

折返（reentry）是指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)行通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，是引發(fā)快速型心律失常的重要機制之一。解剖性環(huán)行通路產(chǎn)生條件存在解剖學(xué)環(huán)路環(huán)路中有單向傳導(dǎo)阻滯或各部位ERP不一致折回的沖動落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外功能性環(huán)行通路正常心肌單向傳導(dǎo)阻滯折返形成預(yù)激綜合征中房室折返環(huán)路的形成折返與心室顫動幾種心律失常發(fā)生的分子機制長QT綜合征(longQTsyndrome,LQTS)

LQTS是以心電圖QT間期延長和發(fā)生惡性心律失常性暈厥及猝死為特征的一組癥侯群遺傳性LQTS

是第一個被肯定的由基因缺陷引起復(fù)極化異常的心肌細胞離子通道病也是第一個從分子水平解釋心律失常發(fā)生機制的疾病分為多種亞型

心肌細胞離子通道的結(jié)構(gòu)和功能改變所引起的離子流異常是心律失常發(fā)生機制的焦點LongQTSyndromeLongQTsyndrome遺傳方式亞型染色體位置基因影響蛋白質(zhì)影響電流常染色體顯性LQT111p15.5KCNQ1Iksα亞單位Iks?LQT27q35-36KCNH2Ikrα亞單位Ikr?LQT33p21-24SCN5AINaINa?LQT44q25-27E1425GAnkyrinB復(fù)極調(diào)節(jié)LQT521q22.1-22.2KCNE1Iksβ亞單位Iks?LQT621q22.1KCNE2Ikrβ亞單位Ikr?LQT717q23.1-24.2KCNJ2Ik1α亞單位Ik1?常染色體隱性JLN111p15.5KCNQ1Iksα亞單位Iks?JLN221q22.1-22.2KCNE1Ikrβ亞單位Ikr?JLN3未知---LQTS亞型及突變基因獲得性LQTS

心力衰竭

心肌細胞APD延長（Ito，IK1和IKs選擇性下調(diào)）復(fù)極異常不穩(wěn)藥物誘發(fā)LQTS

特別是阻斷IKr通道的藥物如奎尼丁、索他洛爾、多非利特、硫利達嗪、特非那定、紅霉素等其它

心肌缺血、心動過緩、代謝異常（如低血鉀、低血鎂和低血鈣）。RYR2通道功能異常所致心律失常鈣釋放通道

RYR2基因突變可引起家族性兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速二型致心律失常性右室發(fā)育不良竇緩、交界性逸搏心律、等率房室分離、非陣發(fā)性交界性心動過速、房速、房撲、房顫、單形室早、雙向和多形室速電生理檢查包括靜點異丙腎上腺素未誘發(fā)室速、室顫，但記錄到來自左后間隔的持續(xù)性室性心動過速，并可以被靜脈注射的普羅帕酮終止房顫經(jīng)典內(nèi)向整流K+通道(IK1通道)占總內(nèi)向整流鉀電流的80％以上是心房肌復(fù)極末期的重要離子流內(nèi)向整流特性當(dāng)膜去極化時對K+的通透性增高反之復(fù)極時對K+的通透性減少維持了AP平臺期各離子流的穩(wěn)定并加快末期復(fù)極抑制Na+一K+泵防止早期后除極和細胞過度超級化IK增強→心肌細胞動作電位復(fù)極相縮短→導(dǎo)致心肌有效不應(yīng)期(ERP)和動作電位時程(APD)縮短→心房肌復(fù)極離散度增加→心房更易產(chǎn)生多環(huán)折返→誘發(fā)AF慢激活延遲整流性K+通道(IKs通道)KCNQ中的KCNQl----a亞單位KvLQTl蛋白Mink基因家族KCNE中的KCNEl----B亞單位minK蛋白KCNQl的S140G突變引起IKs通道功能增強IKs↑→心肌細胞復(fù)極時間縮短/ERP縮短快速激活延遲整流性K+通道(Ikr通道)KCNE2編碼的B亞單位(HERG)編碼的a亞單位共同裝配而成KCNE2基因突變能減小lKr電流引起AP延長遺傳性長QT綜合癥但AF關(guān)系目前尚無明確報道超快激活延遲整流性K+通道(Ikur通道)Ikur電流減弱是持續(xù)房顫導(dǎo)致心房肌電重構(gòu)的結(jié)果因此有學(xué)者認(rèn)為采用K+通道阻滯劑治療早期房顫可能更有效某些藥物如AVE0118和中藥雪蓮花提起物金合歡素均可選擇性抑制心房Kvl．5．可達到治療房顫的目的．而又對心室電活動無明顯影響瞬時外向K+通道(Ito通道)Ito1一50mV時激活經(jīng)5～10mS達到峰值并可持續(xù)開放到2期Ito