晚期宮頸癌治療進展婦產科

晚期宮頸癌治療進展宮頸癌—流行病學全球：宮頸癌在女性常見腫瘤中處于第二位。每年全球大約有490,000個新增宮頸癌病例，約200,000-300,000名死亡美國數據（2006）9710新發(fā)病例，3700死亡占婦科腫瘤死亡的13%是種族特發(fā)性腫瘤（1996-2000）黑人女性：12.7/100,000白人婦女：8.0/100,000年齡調整死亡率明顯下降由于常規(guī)盆腔檢查和Pap試驗（早期診斷）的普及AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures2006.Availableat:.AccessedMarch,2006.

宮頸癌—流行病學中國為我國婦科惡性腫瘤第一位我國每年新發(fā)宮頸癌病例13.5萬，每年約8萬患者死于宮頸癌在過去50年中隨著宮頸細胞學檢查的普及，中國的發(fā)病率也有所下降宮頸癌好發(fā)年齡：一半的宮頸癌患者年齡在35-55歲之間確診宮頸癌時的平均年齡為47歲宮頸癌極少發(fā)生于20歲以下的女性中*《實用腫瘤內科學》2006.11危險因素首要危險因素—HPV感染致癌性HPV的持續(xù)感染是導致宮頸癌的首要危險因素人乳頭瘤病毒(HPV)：包括100多種不同亞型。多數亞型的HPV感染上皮細胞、呼吸道粘膜以及生殖道后感染可自我清除。但某些致病性或高危型病毒亞型持續(xù)感染時，會導致宮頸癌HPV感染率：美國約兩千萬感染HPV，每年約10,000人因HPV感染而患宮頸癌全球感染率約為9-18%，6億3千萬人有HPV感染中國：山西陽城縣數據顯示，高危型HPV感染率為16％HPV感染臨床表現(xiàn)多無癥狀HPV感染可以是暫時性或持續(xù)性的暫時性HPV感染<1年，有性生活的女性此情況普遍存在，可自行消退，這種感染不是宮頸癌病因持續(xù)性HPV感染>1年，持續(xù)感染HPV高危致癌亞型的女性易患宮頸其他危險因素包括：吸煙、免疫抑制、性傳播疾病、飲食、口服避孕藥、多產、接觸乙烯雌酚、家族史以及缺乏疾病篩查*《實用腫瘤內科學》2006.11宮頸癌臨床表現(xiàn)絕大部分癌前病變或早期宮頸癌的患者并無癥狀多數患者因宮頸細胞學結果異常而就診或因侵犯鄰近組織時出現(xiàn)非特異性癥狀而就診早期宮頸癌癥狀包括：陰道血性分泌物或分泌物有惡臭；月經間期異常陰道出血；陰道異味；性生活時盆腔疼痛或自發(fā)性的盆腔疼痛晚期宮頸癌癥狀包括：盆腔疼痛；多量陰道出血；下肢水腫。晚期宮頸癌出現(xiàn)癥狀時往往意味著腫瘤已經從宮頸轉移到鄰近器官*《實用腫瘤內科學》2006.11宮頸癌分期國際婦產科聯(lián)合會(FIGO)制定了宮頸癌分期標準。分期是根據臨床檢查結果進行的，每一期別又可以進一步分期，如IA和IB期,有時還可以進一步分為IA1和IA2。具體如下0期(原位癌)：宮頸全層的異常增生，但尚未到達浸潤癌的程度I期：局限于宮頸的腫瘤II期：宮頸癌浸潤超過宮頸的范疇，但未到達盆壁III期：宮頸癌浸潤到達陰道下1/3段和/或盆壁，引起腎積水或無功能腎IV期：宮頸癌侵犯至膀胱或直腸粘膜，并/或超過盆腔范疇*Figo宮頸癌分期與臨床表現(xiàn)和預后的關系分期細胞異常程度臨床表現(xiàn)預后0期(原位癌)非浸潤癌宮頸全層細胞的異常增生，局限于宮頸，非浸潤性，也不被認為是癌癥I期浸潤癌局限于宮頸80-90%治愈率II期浸潤癌癌灶已超出宮頸，但未達盆壁75%治愈率III期浸潤癌癌腫累及陰道下1/3和/或盆壁，導致腎盂積水和/或無功能腎35%治愈率IV期浸潤癌侵犯膀胱或直腸粘膜，和/或超過真骨盆10-15%治愈率治療方法宮頸癌確診后，在選擇治療方法前需要考慮的因素包括：宮頸癌分期年齡一般情況生育要求(早期宮頸癌的患者可以選擇保留生育功能的治療方法宮頸癌有三種治療方法：手術、放療和化療，可以分別或合并使用疾病的不同階段選擇相應的治療方法宮頸癌分期與治療概況宮頸癌的治療概況原位癌早期浸潤癌晚期浸潤癌復發(fā)癌手術治療方法包括：冷凍治療激光治療宮頸環(huán)切術/大直徑環(huán)形電極切除宮頸移行帶法冷刀錐切手術治療或放療單獨放療(姑息性)放療和以鉑類為基礎的化療同時進行(治療性)采用姑息性治療只在某些選擇性病例可以治愈前侵襲性癌(0期)冷凍手術或激光手術高頻電波刀行電圈切除(LEEP)Conization微侵襲性癌(IA期)子宮切除,錐切術,或腔內RTIB-IIA期放療外照射+腔內RT手術根治性子宮切除+盆腔淋巴結清掃術放療+化療(順鉑+/-5-FU)如果盆腔淋巴結陽性，手術切緣陽性、或宮旁殘留術后應用放化療腫瘤整體切除PDQ?.CervicalCancerTreatment./cancer_information/PDQ.Lastmodified2/06

宮頸癌分期與治療宮頸癌分期與治療IIB-IVA期放化療生存率提高30%到50%vsRT外照射+腔內RT順鉑+/-5-FUIVB期不能根治姑息性RT化療(有效期短)PDQ?.CervicalCancerTreatment./cancer_information/PDQ.Lastmodified2/06

宮頸癌分期與治療晚期/復發(fā)性疾病藥物有效率>15%

環(huán)磷酰胺 異環(huán)磷酰胺 馬法蘭順鉑 卡鉑 阿霉素和美新（托泊替康） 伊立替康 甲胺碟磷長春新堿 vindesine 長春花堿泰素/泰素帝 5-FU順鉑方案最常用聯(lián)合方案以前ORR更高但生存率沒有提高vs單藥ReinDT,etal.Anti-CancerDrugs2001;12:787-795.

晚期宮頸癌治療進展復發(fā)性和轉移性宮頸癌的III期GOG試驗

試驗 藥物 RR 中位生存期

GOG-43(1985)CDDP50mg/m2 21% 7.1mo(n=497)* CDDP100mg/m2 31% 7.0mo CDDP20mg/m2x5d 25%6.1mo

GOG-64(1989)

快速CDDP 18% 6.2mo(n=331)** 24小時CDDP 18%6.4mo

GOG-77(1989)卡鉑 15% 6.2mo(n=394)*** 異丙鉑 11%5.5moGOG-43：高劑量順鉑沒有取得生存優(yōu)勢GOG-64：24小時順鉑給藥沒有取得有效率和生存優(yōu)勢GOG-77：卡鉑和異丙鉑沒有取得有效率和生存優(yōu)勢*JClinOncol.1985Aug;3(8):1079-85;**GynecolOncol32(2):198-202,1989;***JClinOncol7(10):1462-1468,1989.復發(fā)性和轉移性宮頸癌的III期GOG試驗

研究 藥物 RR 中位生存期

GOG-110(1997) CDDP 18% 8.0mo (n=454)* CDDP/MTL 21% 7.3mo CDDP/IFEX 31% 8.3mo

GOG-149(2002) CDDP/IFEX 32% 8.4mo (n=287)** CDDP/IFEX/BLEO 31% 8.5mo

GOG-110：MTL或IFE聯(lián)合順鉑較順鉑單藥沒有體現(xiàn)出生存優(yōu)勢GOG-149：三藥聯(lián)合較二藥聯(lián)合沒有體現(xiàn)出有效率和生存的優(yōu)勢*JClinOncol15(1):165-171,1997.;**JClinOncol20(7):1832-37,2002.早期GOG宮頸癌的試驗顯示

順鉑50mg/m2可作為晚期宮頸癌的標準方案小結紫杉醇聯(lián)合鉑類是晚期卵巢癌的標準，

那么紫杉醇聯(lián)合順鉑在宮頸癌里呢？GOG-169試驗GOG-169的試驗設計宮頸癌IV期復發(fā)性難治性方案I順鉑50mg/m2方案II泰素135mg/m2順鉑50mg/m2隨機分組MooreDHetal.JClinOncol2004,22:3113-3119GOG-169有效率&生存率

順鉑順鉑/泰素可評估有效率病例134 130CR8(6%) 20(15%)PR18(13%)27(21%)總有效率 26(19%) 47(36%)*中位PFS 2.8月 4.8月?中位生存率 8.8月 9.7月

*p=0.002?p=0.01MooreDHetal.JClinOncol2004,22:3113-3119*泰素聯(lián)合順鉑沒有較單用順鉑顯示出生存優(yōu)勢。GOG-169生存數據MooreDHetal.JClinOncol2004,22:3113-3119GOG-169副反應MooreDHetal.JClinOncol2004,22:3113-3119紫杉醇＋順鉑在晚期宮頸癌

沒有較順鉑單藥體現(xiàn)出生存的優(yōu)勢GOG-169小結和美新+順鉑晚期宮頸癌II期試驗設計入組條件（N=35；32可評估）FioricaJ,etal.GynecolOncol.2002;85:89-94.

和美新0.75mg/m2（d1,2&3），Q21天順鉑50mg/m2（d1）治療方案持續(xù)存在，復發(fā)，可測量病灶以前CT 沒有以前放療： 94%遠處轉移+/-局部病灶： 72%中位PS： 1（0-3）中位年齡： 50（28-77）鱗癌： 66%非鱗癌： 34%和美新+順鉑晚期宮頸癌II期試驗結果有效率和美新聯(lián)合順鉑(N=32)CR3（9％）PR6（19％）SD9（28％）RR9（28%）生存PFS5月mOS10月不良事件和美新聯(lián)合順鉑(N=32)G3/4中性粒細胞減少19%/11%G3/4血小板減少9%/<1%G3/4貧血3%/<1%G3/4N/V<1%/<1%G3/4疼痛<1%/<1%G3i感染3%G-CSF使用40%發(fā)熱性中性粒細胞減少3％療效結果不良事件*和美新+順鉑晚期宮頸癌II期試驗結果中位總生存達到10個月，安全性可以耐受。GOG-179

和美新聯(lián)合順鉑對照順鉑單藥治療晚期宮頸癌的III期臨床試驗GOG-179試驗設計

方案I

順鉑50mg/m2

方案II

和美新0.75mg/m2/d1-3

順鉑50mg/m2d1

方案III MVAC(氨甲蝶呤+長春堿+阿霉素+順鉑)RANDOMIZELongHJ,etal.JClinOncol2005;23:4626-4633.宮頸癌IV期復發(fā)性難治性N=356*試驗過程中，MVAC組發(fā)生治療相關性死亡，故該組于試驗早期階段關閉，此后討論均不涉及MVAC組GOG-179治療有效率和美新＋順鉑（N＝139）順鉑單藥（N＝135）完全緩解（CR）14（10.4%）4（3％）部分緩解（PR）22（16.3%）14（10％）總有效率*（RR）36（26.7%）16（13％）LongHJ,etal.JClinOncol.2005;23:4626-4633*P=0.004GOG-179生存時間和美新＋順鉑（N=147）順鉑單藥（N＝146）P值中位無進展生存時間(PFS)4.6月2.9月0.014中位生存時間(OS)9.4月6.5月0.017LongHJ,etal.JClinOncol.2005;23:4626-4633GOG-179生存曲線LongHJ,etal.JClinOncol2005;23:4626-4633.ByTreatmentGroupProportionSurviving0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MonthsonStudy0122436RxGroupAliveDeadCisplatin17129146DeadTotalCis+Topo29118147LogrankP-value=0.033

(significancelevelwas0.044afteradjustingfortheinterimanalysis)Theunadjustedhazardratiowas

HR＝0.76(95%CI,0.59-0.98)既往放療和鉑類化療對生存的影響LongIIIHJ,etal.JClinOncol.2005;23:4626-4633.生存率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0月0122436初治為放療加順鉑化療RecdCis-RxAliveDeadTotalYesCis106272YesCis/Hycamtin106171NoCis54146NoCis/Hycamtin132841*既往從未接受過順鉑治療的患者的生存機會稍大于既往曾接受過順鉑治療的患者。

確診至復發(fā)的間隔時間對生存的影響

LongIIIHJ,etal.JClinOncol.2005;23:4626-4633.ByIntervalFromDiagnosistoStudyEntryProportionSurviving0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MonthsonStudy0122436TimeIntervalAliveDeadTotalDx<16mos.Cis54449AliveDeadTotalDx<16mos.Cis/Hycamtin85563AliveDeadTotalDx>16mos.Cis105969AliveDeadTotalDx>16mos.Cis/Hycamtin153449*從確診到復發(fā)的時間間隔越長，病人的總體生存越長GOG-169同GOG-179比較來自兩個不同年代的試驗169化放療前*179過度到化放療期間(先前經過順鉑治療的病人占60％)GOG方案169中位生存CDDP8.8月CDDP/泰素9.7月GOG方案179中位生存CDDP6.5月CDDP/拓撲替康9.4月*GOG169研究中的既往順鉑使用率相當低，這是由于該研究是在1997至1999年期間進行的，此時美國國立腫瘤研究所（NCI）尚未推薦順鉑同放療聯(lián)合應用。GOG-179血液學不良事件Hycamtin[packageinsert].2006.GOG-179非血液學不良事件*Adverseeventsoccurringin≥5%ofpatients.?Includesfatigue(lethargy,malaise,asthenia),fever(inabsenceofneutropenia),rigors,chills,sweating,andweightgainorloss.Hycamtin[packageinsert].2006對GOG179中患者的生活質量評估對GOG-179中患者的生存質量評估BradleyJM,etal.JClinOncol2005;23:4617-4625.基線（隨機分組治療前）GOG179證明了順鉑與和美新聯(lián)合用藥可比順鉑單藥延長患者的生存期，同時血液學不良事件的風險亦有增加，因此有必要對不同治療方案患者的生活質量進行評價和比較所有處于生存期的患者需要在以下四個時間點完成一套包含67個問題的生活質量評估（QOL）問卷第二個療程開始前第五個療程開始前隨機分組治療九個月后評估工具評估工具包括以下四個量表FACT-Cx：癌癥治療的綜合評估－宮頸癌量表包括四方面，身體狀況、功能狀況、社會/家庭狀況、情緒狀況NTXsubscale：神經毒性量表用于評估患者報告的神經毒性癥狀和影響B(tài)PI：疼痛評估大綱用于評估與癌癥或其他疾病相關的疼痛，可測量疼痛強度及疼痛對患者生活的干擾。UNI：關于患者整個生存質量的單一項目的形象化量表QOL評估結果(A)FACT-G(B)Cxsubscale(C)NTXsubscale