藥品不良反應(yīng)課件

藥物不良反應(yīng)

Adversedrugreaction藥物不良反應(yīng)

Adversedrugreaction1第一節(jié)概述(introduction)第一節(jié)概述2“海豹肢畸形”嬰兒“海豹肢畸形”嬰兒3一、基本概念1.藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,

ADR)

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，排除用藥過量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)一、基本概念1.藥物不良反應(yīng)(adversedrugre42.藥物不良事件(adversedrugevent,ADE)

藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。2.藥物不良事件(adversedrugevent,A53.非預(yù)期不良反應(yīng)(unanticipatedadversereaction)

為藥物的一種不良反應(yīng)，其性質(zhì)和嚴重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)課件6二、不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類B）據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類二、不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類7A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類A型藥物不良反應(yīng)（量變型8A型不良反應(yīng)（量變型異常）

與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。

A型不良反應(yīng)（量變型異常）與藥物的劑量有直接關(guān)系9B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）

與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測，用一般的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。

B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率10Table1CharacteristicofADRoftwotypesTypeA-typeB-typeSignificanceofsymbolaugmentedbizzareDosedependabilityrelatedunrelatedFrequencyofappearancecommonuncommonMortalitylowhighDiscoverperiodbeforegoingtothemarketaftergoingtothemarketPredictabilitypredictableunpredictableAlterationofdosescheduledecrementordiscontinuationdiscontinuationTable1CharacteristicofADR11B)據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1.sidereaction

2.toxicreaction3.residualeffect4.idiosyncraticreaction5.allergicreaction6.withdrawlreaction7.specialtoxicity

B)據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1.sidereaction121.副反應(yīng)（sidereaction）

藥物在治療劑量時與治療目的無關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）

藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acutetoxicity），長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronictoxicity）。

1.副反應(yīng)（sidereaction）133.后遺效應(yīng)（residualeffect）

停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)。4.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）/特異反應(yīng)性（idiosyncrasy）

藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個體。3.后遺效應(yīng)（residualeffect）145.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）/過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）

機體因事先致敏而對某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)。6.停藥反應(yīng)/撤藥反應(yīng)（withdrawlreaction）

指突然停藥后原有疾病加劇。5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）/過敏反應(yīng)157.特殊毒性(specialtoxicity)

致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突變作用（mutagenesis）是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細胞的表達所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。7.特殊毒性(specialtoxicity)16C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1.副反應(yīng)(sideeffect)2.不良事件(adverseevent)3.不良反應(yīng)(adversereaction)4.意外不良反應(yīng)(unexpectedadversereaction)5.信號(signal)C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1.副反應(yīng)(sideeffec17第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的原因（Reasons）第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的原因18一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素

藥物動力學(xué)因素藥效學(xué)因素

患者的個體差異藥物因素一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素19藥動學(xué)因素－－吸收（absorption）

吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進入血流的過程。大多數(shù)藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不當(dāng)可引起A型不良反應(yīng)。藥動學(xué)因素－－吸收（absorption）吸收20胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，但吸收率可從3%～27%不等，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成A型不良反應(yīng)。胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，但吸21藥動學(xué)因素－－分布（distribution）

藥物進入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運。器官血流量—心衰時lidocaine的消除速率下降與血漿蛋白結(jié)合—低蛋白血癥時phenytoinsodium的游離濃度增加與組織成分的結(jié)合—tetracyline與鈣新生骨的螯合，chloroquine與黑色素的結(jié)合藥動學(xué)因素－－分布（distribution）22藥動學(xué)因素－－代謝

（metabolism）1）氧化反應(yīng)的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個體差異。

藥動學(xué)因素－－代謝

（metabolism）1）氧232）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝加速。3）酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝延緩。2）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧24

4）乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型(extensivemetabolism,EM)和慢代謝型(poormetabolism,PM)兩種，主要由遺傳因子控制。4）乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠25藥動學(xué)因素－－排泄

（excretion）腎臟是最重要的藥物排泄器官。嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，易產(chǎn)生A型藥物不良反應(yīng)。

尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E的毒性較大，要特別注意。藥動學(xué)因素－－排泄

（excretion）腎臟是最重要的藥物26經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制probenecid與對氨水楊酸合用

經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制27藥效學(xué)因素藥物作用靶器官的敏感性增高

疾病狀態(tài)合用藥物

藥效學(xué)因素28患者個體差異種族性別因素年齡因素生理狀態(tài)血型疾患患者個體差異種族29藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異藥物相互作用

藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異30表2合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)發(fā)生率（％）2-56-1011-1516-20>204.27.424.24045表2合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)31藥理作用長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點，瘀斑，出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進癥

藥理作用32二、發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素藥物異常性病人異常性二、發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素藥物異常性33藥物異常性新的劑型藥物有效成份的分解產(chǎn)物

添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑藥物中的雜質(zhì)不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑藥物異常性新的劑型34病人異常性遺傳異常少數(shù)病人的特異性遺傳素質(zhì)使機體產(chǎn)生異常藥物反應(yīng)。免疫異常絕大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)為B型不良反應(yīng)。病人異常性遺傳異常35第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別（Identification）

第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別36一、識別要點1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系（時序性）2.符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性3.有相關(guān)文獻報道

一、識別要點1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時間上應(yīng)有合理374.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)

撤藥的過程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。去激發(fā)后反應(yīng)強度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。

4.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)385.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)

再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不良反應(yīng)是否再現(xiàn)，從而驗證藥物與藥物不良反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。

5.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)396.病人用藥史

病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7.應(yīng)用安慰劑

在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生

6.病人用藥史40二、不良反應(yīng)的可能度我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為5個等級：definiteprobablepossibledoutfulimpossible二、不良反應(yīng)的可能度我國《藥品不良41表3藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標準標準肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是表3藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標準標準肯定很可能可能可疑不42第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測（Monitoring）第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測43一、監(jiān)測的意義

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)的重要方法。一、監(jiān)測的意義藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重44二、監(jiān)測報告系統(tǒng)

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心二、監(jiān)測報告系統(tǒng)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心45三、監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng)重點醫(yī)院監(jiān)測重點藥物監(jiān)測速報制度記錄聯(lián)結(jié)隊列研究病例對照研究

三、監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng)46自發(fā)呈報系統(tǒng)

(Spontaneousreportingsystem)由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心，負責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報的藥物不良反應(yīng)報告，并反饋相關(guān)信息。

優(yōu)點是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，不足之處在于有漏報現(xiàn)象。監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng)

(Spontaneousrepo47重點醫(yī)院監(jiān)測

（intensivehospitalmonitoring）

重點醫(yī)院監(jiān)測系指定有條件的醫(yī)院，報告不良反應(yīng)和對藥品不良反應(yīng)進行系統(tǒng)監(jiān)測研究。監(jiān)測方法重點醫(yī)院監(jiān)測

（intensivehospitalmon48重點藥物監(jiān)測

（intensivemedicinesmonitoring）

重點藥物監(jiān)測主要是對一部分新藥進行上市后監(jiān)察，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。監(jiān)測方法重點藥物監(jiān)測

（intensivemedicinesmo49速報制度

（expeditedreporting）

許多國家要求制藥企業(yè)對其產(chǎn)品有關(guān)的藥物不良反應(yīng)作出“迅速報告”。

監(jiān)測方法速報制度

（expeditedreporting）50記錄聯(lián)結(jié)

（recordedlinkage）

通過一種獨特方式把分散在不同數(shù)據(jù)里的相關(guān)信息（如出生、婚姻、住院史等）聯(lián)結(jié)起來，以發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件的方法。監(jiān)測方法記錄聯(lián)結(jié)

（recordedlinkage）51隊列研究

（cohortstudy）將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內(nèi)兩藥物不良事件的發(fā)生率，從而驗證因果關(guān)系的假設(shè)。監(jiān)測方法隊列研究

（cohortstudy）將52病例對照研究

（case-controlstudy）

通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關(guān)系。監(jiān)測方法病例對照研究

（case-controlstudy）53第五節(jié)藥物不良反應(yīng)的防治原則（Preventionandcure）

第五節(jié)藥物不良反應(yīng)的防治原則54A、Preventiveprincipleenhanceprecautionaryawarenessofthepatient；comprehendthecasehistory,drugallergyhistoryandmedicationhistoryofthepatient；masterdirection,dosage,indicationandcontraindication,performindividualizationaladministration；combinemedication;keepaclosewatchandadjustdoseschedulepromptly;personnelonmedicineshouldstrengthenlevelofexpertise,elevateprofessionalethicsA、Preventiveprincipleenhance55B、Therapeuticprinciple1.withdraworchangemedicine2.taketherapeuticregimenaccordingtothepatient’sconditionB、Therapeuticprinciple1.withd56decreasedrugabsorption（gastriclavage,emetic,catharsis,etc.)acceleratedrugexcretion（diureticagent,alterPHvalueofbodyfluid，hemodialysis,etc.)decreasedrugabsorption（gastr57applymedicationtosaveNaloxone－morphinism,protamine－h(huán)eparin,fragmentofdigibind－poisoningbydigoxin，atropine－toxicreactionofcarpiline

applymedicationtosave58

salvagehypersensitivityreactionofdrugsalvageallergicshock(adrenine,keeprespiratorytracteasyandsmooth,inhaleoxygen,etc.);salvagehypersensitivityofskinandmucosa(antiallergicdrugs,glucocorticoid,partlytherapyofskin,etc.)salvagehypersensitivityreac591.WhatisADR,ADE,unanticipatedadversereaction？2.HowabouttypesofADR?3.WhatisthedifferencebetweenA-typeandB-typeofADR?4.WhatcauseADR？5.HowtoidentifyADR？6.HowtomonitorADR？7.HowtopreventandcureADR？1.WhatisADR,ADE,unanticipa60藥物不良反應(yīng)

Adversedrugreaction藥物不良反應(yīng)

Adversedrugreaction61第一節(jié)概述(introduction)第一節(jié)概述62“海豹肢畸形”嬰兒“海豹肢畸形”嬰兒63一、基本概念1.藥物不良反應(yīng)(adversedrugreaction,

ADR)

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，排除用藥過量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)一、基本概念1.藥物不良反應(yīng)(adversedrugre642.藥物不良事件(adversedrugevent,ADE)

藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。2.藥物不良事件(adversedrugevent,A653.非預(yù)期不良反應(yīng)(unanticipatedadversereaction)

為藥物的一種不良反應(yīng)，其性質(zhì)和嚴重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)課件66二、不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類B）據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類二、不良反應(yīng)的分類A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類67A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）B型藥物不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）A）據(jù)不良反應(yīng)與藥物劑量有無關(guān)系分類A型藥物不良反應(yīng)（量變型68A型不良反應(yīng)（量變型異常）

與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。

A型不良反應(yīng)（量變型異常）與藥物的劑量有直接關(guān)系69B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）

與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測，用一般的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。

B型不良反應(yīng)（質(zhì)變型異常）與藥物劑量無關(guān)，發(fā)生率70Table1CharacteristicofADRoftwotypesTypeA-typeB-typeSignificanceofsymbolaugmentedbizzareDosedependabilityrelatedunrelatedFrequencyofappearancecommonuncommonMortalitylowhighDiscoverperiodbeforegoingtothemarketaftergoingtothemarketPredictabilitypredictableunpredictableAlterationofdosescheduledecrementordiscontinuationdiscontinuationTable1CharacteristicofADR71B)據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1.sidereaction

2.toxicreaction3.residualeffect4.idiosyncraticreaction5.allergicreaction6.withdrawlreaction7.specialtoxicity

B)據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類1.sidereaction721.副反應(yīng)（sidereaction）

藥物在治療劑量時與治療目的無關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。2.毒性反應(yīng)（toxicreaction）

藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acutetoxicity），長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronictoxicity）。

1.副反應(yīng)（sidereaction）733.后遺效應(yīng)（residualeffect）

停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)。4.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncraticreaction）/特異反應(yīng)性（idiosyncrasy）

藥物引起的一類遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個體。3.后遺效應(yīng)（residualeffect）745.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）/過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）

機體因事先致敏而對某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)。6.停藥反應(yīng)/撤藥反應(yīng)（withdrawlreaction）

指突然停藥后原有疾病加劇。5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）/過敏反應(yīng)757.特殊毒性(specialtoxicity)

致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突變作用（mutagenesis）是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細胞的表達所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。7.特殊毒性(specialtoxicity)76C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1.副反應(yīng)(sideeffect)2.不良事件(adverseevent)3.不良反應(yīng)(adversereaction)4.意外不良反應(yīng)(unexpectedadversereaction)5.信號(signal)C)WHO關(guān)于不良反應(yīng)的分類1.副反應(yīng)(sideeffec77第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的原因（Reasons）第二節(jié)藥物不良反應(yīng)的原因78一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素

藥物動力學(xué)因素藥效學(xué)因素

患者的個體差異藥物因素一、發(fā)生A型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素79藥動學(xué)因素－－吸收（absorption）

吸收指藥物未經(jīng)化學(xué)變化而進入血流的過程。大多數(shù)藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不當(dāng)可引起A型不良反應(yīng)。藥動學(xué)因素－－吸收（absorption）吸收80胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，但吸收率可從3%～27%不等，較高的劑量給予吸收率較高的患者即可造成A型不良反應(yīng)。胍乙啶的劑量范圍是10mg~100mg/d，但吸81藥動學(xué)因素－－分布（distribution）

藥物進入血液即通過各種生理屏障向不同部位轉(zhuǎn)運。器官血流量—心衰時lidocaine的消除速率下降與血漿蛋白結(jié)合—低蛋白血癥時phenytoinsodium的游離濃度增加與組織成分的結(jié)合—tetracyline與鈣新生骨的螯合，chloroquine與黑色素的結(jié)合藥動學(xué)因素－－分布（distribution）82藥動學(xué)因素－－代謝

（metabolism）1）氧化反應(yīng)的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個體差異。

藥動學(xué)因素－－代謝

（metabolism）1）氧832）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝加速。3）酶抑制作用：有些藥物能抑制肝藥酶的氧化作用，使機體對另一些藥物的代謝延緩。2）酶誘導(dǎo)作用：有些藥物能誘導(dǎo)肝藥酶的氧84

4）乙?；腔前奉悺悷熾?、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型(extensivemetabolism,EM)和慢代謝型(poormetabolism,PM)兩種，主要由遺傳因子控制。4）乙?；腔前奉悺悷熾?、普魯卡因胺和肼苯噠85藥動學(xué)因素－－排泄

（excretion）腎臟是最重要的藥物排泄器官。嬰兒、老人、低血容量休克和腎病患者，易產(chǎn)生A型藥物不良反應(yīng)。

尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E的毒性較大，要特別注意。藥動學(xué)因素－－排泄

（excretion）腎臟是最重要的藥物86經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制probenecid與對氨水楊酸合用

經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉(zhuǎn)運載體而發(fā)生競爭性抑制87藥效學(xué)因素藥物作用靶器官的敏感性增高

疾病狀態(tài)合用藥物

藥效學(xué)因素88患者個體差異種族性別因素年齡因素生理狀態(tài)血型疾患患者個體差異種族89藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異藥物相互作用

藥物因素立體異構(gòu)體的代謝和藥效差異90表2合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)發(fā)生率（％）2-56-1011-1516-20>204.27.424.24045表2合用藥物數(shù)與不良反應(yīng)發(fā)生率合用藥物數(shù)（種）不良反應(yīng)91藥理作用長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點，瘀斑，出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進癥

藥理作用92二、發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素藥物異常性病人異常性二、發(fā)生B型藥物不良反應(yīng)的有關(guān)因素藥物異常性93藥物異常性新的劑型藥物有效成份的分解產(chǎn)物

添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑等賦形劑藥物中的雜質(zhì)不恰當(dāng)?shù)慕o藥途徑藥物異常性新的劑型94病人異常性遺傳異常少數(shù)病人的特異性遺傳素質(zhì)使機體產(chǎn)生異常藥物反應(yīng)。免疫異常絕大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)為B型不良反應(yīng)。病人異常性遺傳異常95第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別（Identification）

第三節(jié)藥物不良反應(yīng)的識別96一、識別要點1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系（時序性）2.符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性3.有相關(guān)文獻報道

一、識別要點1.藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時間上應(yīng)有合理974.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)

撤藥的過程即為去激發(fā)。減量則可看作是一種部分去激發(fā)。去激發(fā)后反應(yīng)強度減輕，有利于因果關(guān)系的判斷。

4.去激發(fā)(dechallenge)反應(yīng)985.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)

再次給患者用藥，以觀察可疑的藥物不良反應(yīng)是否再現(xiàn)，從而驗證藥物與藥物不良反應(yīng)間是否存在因果關(guān)系。

5.再激發(fā)（rechallenge）反應(yīng)996.病人用藥史

病人在以前是否在用同一藥物或相似藥物之后有相同的反應(yīng)7.應(yīng)用安慰劑

在應(yīng)用安慰劑后，反應(yīng)是否仍然發(fā)生

6.病人用藥史100二、不良反應(yīng)的可能度我國《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》將藥物與藥物不良反應(yīng)間的相關(guān)性分為5個等級：definiteprobablepossibledoutfulimpossible二、不良反應(yīng)的可能度我國《藥品不良101表3藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標準標準肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可以改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其他因素解釋否否難以判定難以判定是表3藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標準標準肯定很可能可能可疑不102第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測（Monitoring）第四節(jié)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測103一、監(jiān)測的意義

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見的不良反應(yīng)的重要方法。一、監(jiān)測的意義藥物不良反應(yīng)監(jiān)測是藥物上市后研究的重104二、監(jiān)測報告系統(tǒng)

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心藥物不良反應(yīng)專家咨詢委員會省、自治區(qū)、直轄市藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心二、監(jiān)測報告系統(tǒng)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心105三、監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng)重點醫(yī)院監(jiān)測重點藥物監(jiān)測速報制度記錄聯(lián)結(jié)隊列研究病例對照研究

三、監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng)106自發(fā)呈報系統(tǒng)

(Spontaneousreportingsystem)由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心，負責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報的藥物不良反應(yīng)報告，并反饋相關(guān)信息。

優(yōu)點是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，不足之處在于有漏報現(xiàn)象。監(jiān)測方法自發(fā)呈報系統(tǒng)

(Spontaneousrepo107重點醫(yī)院監(jiān)測

（intensivehospitalmonitoring）

重點醫(yī)院監(jiān)測系指定有條件的醫(yī)院，報告不良反應(yīng)和對藥品不良反應(yīng)進行系統(tǒng)監(jiān)測研究。監(jiān)測方法重點醫(yī)院監(jiān)測

（intensivehospitalmon108重點藥物監(jiān)測

（intensivemedicinesmonitoring）

重點藥物監(jiān)測主要是對一部分新藥進行上市后監(jiān)察，以便及時發(fā)現(xiàn)一些未知或非預(yù)期的不良反應(yīng)，并作為這類藥品的早期預(yù)警系統(tǒng)。監(jiān)測方法重點藥物監(jiān)測

（intensivemedicinesmo109速報制度

（expeditedreporting）

許多國家要求制藥企業(yè)對其產(chǎn)品有關(guān)的藥物不良反應(yīng)作出“迅速報告”。

監(jiān)測方法速報制度

（expeditedreporting）110記錄聯(lián)結(jié)

（recordedlinkage）

通過一種獨特方式把分散在不同數(shù)據(jù)里的相關(guān)信息（如出生、婚姻、住院史等）聯(lián)結(jié)起來，以發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良事件的方法。監(jiān)測方法記錄聯(lián)結(jié)

（recordedlinkage）111隊列研究

（cohortstudy）將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內(nèi)兩藥物不良事件的發(fā)生率，從而驗證因果關(guān)系的假設(shè)。監(jiān)測方法隊列研究

（cohortstudy）將112病例對照研究

（case-controlstudy）

通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關(guān)系。監(jiān)測方法病例對照研究

（case-controlstudy）113第五節(jié)藥物不良反應(yīng)的防治原則（Prevention