第六章心血管系統(tǒng)藥物第二節(jié)抗心絞痛藥

第二節(jié)抗心絞痛藥簡介

心絞痛是冠心病的典型癥狀之一，發(fā)病的原因是心肌急劇的暫時(shí)性的缺血和缺氧所致。治療心絞痛的合理途徑是擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加心肌供氧量；或者是減輕心臟工作量，降低心肌耗氧量。目前臨床有效的抗心絞痛藥物主要是通過舒張冠狀動(dòng)脈，舒張靜脈和抗血小板、抗血栓的形成等環(huán)節(jié)，降低心肌耗氧量，達(dá)到緩解和治療心絞痛的目的?？剐慕g痛藥物分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的不同，抗心絞痛藥物可分為：

一、硝酸酯及亞硝酸酯類二、鈣通道阻滯劑三、β受體阻斷劑四、其他類一、硝酸酯及亞硝酸酯類

最早應(yīng)用于臨床的抗心絞痛藥物是硝酸酯及亞硝酸酯類化合物。這類藥物的使用已有150多年的歷史，主要應(yīng)用的有：硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯和硝酸異山梨酯等。

20世紀(jì)80年代人們發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠釋放擴(kuò)血管物質(zhì)—血管內(nèi)皮舒張因子，即一氧化氮(NO)，它從內(nèi)皮細(xì)胞彌散到血管平滑肌細(xì)胞，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP的含量，導(dǎo)致血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張。硝酸酯及亞硝酸酯類3.NO舒張血管作用過程血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并釋放血管內(nèi)皮舒張因子NO（EDRF）彌散血管平滑肌細(xì)胞NO激活鳥苷酸環(huán)化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活3.硝酸酯及亞硝酸酯類作用機(jī)制硝酸酯類硝酸酯受體（－SH）（血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞）NOSNO血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護(hù)劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH

本品具有冠脈擴(kuò)張作用，臨床用于緩解和預(yù)防心絞痛、冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗死等，其效果優(yōu)于硝酸甘油，且持續(xù)時(shí)間長。舌下給藥5min后即能中止心絞痛，持續(xù)時(shí)間可達(dá)2h；口服給藥約30min起效，持續(xù)約5h，為良效的抗心絞痛藥。二、鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑或稱鈣拮抗劑是在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。它們是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的、臨床上主要用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管癢孿、心肌缺血等疾病的一類心腦血管藥物。Ca2+是心肌和血管平滑肌興奮收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)，Ca2+進(jìn)入血管平滑肌細(xì)腦后，可直接收縮平滑肌，使冠脈療孿，阻力增大，耗氧增加。鈣通道阻滯劑通過抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流．使心肌和血管平滑肌細(xì)腦內(nèi)缺乏足夠的Ca2+，結(jié)果導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時(shí)血管松弛，血壓下降，從而減少心肌耗氧量。

鈣通道阻滯劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)特征可將鈣通道阻滯劑分為

1、二氫吡啶類

2、芳烷基胺類

3、苯并硫氮雜卓類

4、二苯基哌嗪類

一、二氫吡啶類

目前臨床上應(yīng)用最廣泛是二氫吡啶類藥物，它們屬于作用最強(qiáng)的一類鈣通追阻滯劑。其中：硝苯地平具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，用于心絞痛、高血壓的治療。尼卡地平擴(kuò)張血管作用較硝苯地平強(qiáng)，對(duì)腦血管和腦組織具有選擇性地作用，治療輕、中度高血壓和心絞痛有良效。尼群地平選擇性地作用于外周血管，降壓持續(xù)時(shí)間長，主要用于高血壓和冠心病的治療。尼莫地平選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管和增加腦血流，為腦血管擴(kuò)張藥，也可防治偏頭痛。非洛地平對(duì)原發(fā)性高血壓和充血性心衰有效．也可用于心絞痛的治療。氨氯地平主要擴(kuò)張冠脈和外周血管，用于治療中、輕度原發(fā)性高血壓，作用緩慢持久，治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的半衰期為35-45h，日口服一次即可。二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系－11,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。二氫吡啶環(huán)上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基應(yīng)為烷烴。3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團(tuán)，且兩個(gè)酯基不同者優(yōu)于相同者。可容納較大基團(tuán)。主要影響血管選擇性和作用時(shí)間。二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系－24位主要影響作用強(qiáng)度，以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位（吸電子基）取代增強(qiáng)活性；對(duì)位取代則活性降低或消失。取代基可穩(wěn)定活性構(gòu)象。S構(gòu)型體活性較強(qiáng)。苯環(huán)平面垂直于二氫吡啶環(huán)平面，活性較強(qiáng)。

化學(xué)名

又名硝苯吡啶，心痛定。本品為黃色結(jié)品性粉末。歧化反應(yīng)，產(chǎn)生硝基苯吡啶衍生物和亞硝基苯吡啶衍生物，亞硝基苯吡啶衍生物對(duì)人體非常有害，故在生產(chǎn)和貯存過程中應(yīng)注意避光。硝苯地平

本品口服吸收良好，有一定的首過效應(yīng)，生物利用度可達(dá)45％-68％，通常服藥后20-25min起效，1-2h達(dá)最大效應(yīng)，有效作用可維持12L。在肝臟內(nèi)氧化代謝失活，80％經(jīng)腎排泄。本品具有強(qiáng)烈地血管擴(kuò)張作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。臨床用于預(yù)防和治療冠心病，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人，同時(shí)也是治療高血壓急癥的有效藥物，其優(yōu)點(diǎn)是降壓較快，作用時(shí)間長，副作用較小。2、芳烷基胺類

芳烷基胺類藥物主要有維拉帕米、加洛帕米、依莫帕米及法利帕米等。本類藥物都具有手性。代表藥物維拉帕米具有明顯的立體選擇性，其S-（-）異構(gòu)體是室上性心動(dòng)過速病人的首選藥物，R-(十)異構(gòu)體用于治療心絞痛。加格帕米對(duì)心肌和平滑肌的活性強(qiáng)于維拉帕米，臨床使用的是其S異構(gòu)體。本品R-(+)體的活性強(qiáng)于S(-)體，臨床上用其外消旋體。常用的制劑有片劑及注射液。臨床上主要用于治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、急慢性冠狀動(dòng)脈不全、心絞痛，也可用于輕或中度高血壓的治療。該藥口服吸收完全，但存在首過效應(yīng)，生物利用度僅為l0％—35％，大部分經(jīng)肝臟代謝，代謝物脫甲基維拉帕米活性僅為原藥的20％。長期服用該藥時(shí)，其代謝物濃度超過原藥濃度而起主要治療作用。本品的半衰期為6—8h。3、苯并硫氮雜?類20世紀(jì)70年代初，人們?cè)谘芯靠箲n郁、安定和冠脈擴(kuò)張的苯并硫氮雜?類衍生物時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一類高選擇性的鈣通道阻滯劑，其代表藥物就是地爾硫卓，在臨床上苯并硫氮雜卓類藥物主耍用于治療冠心病中的各種心絞痛，也用于降低血壓。

地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有2個(gè)手性碳原子，具有4個(gè)立體異構(gòu)體。比較四個(gè)異構(gòu)體活性大小，2S，3S異構(gòu)體冠脈擴(kuò)張作用較強(qiáng)，臨床僅用2S，3S異構(gòu)體。本品通過擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及外周血管，使冠脈流星增加和血壓下降，主要用于心絞痛的預(yù)防和治療，尤其是變異型心絞痛、冠脈痙攣引起的心絞痛，以及室上性心律失常的預(yù)防。地爾硫草對(duì)原發(fā)性高血壓有中等程度的療效，其作用緩和、平穩(wěn)，適合老年高血壓恩者。

本品口服吸收快而完全，經(jīng)首過效應(yīng)，部分藥物在肝臟被代謝，生物利用度僅為20％-40％，幾乎全部(95％)在肝內(nèi)氧化失話，經(jīng)腎排泄，其消除半定期為4-5h。地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙酰基，O-脫甲基化和N-脫甲基。4、二苯基哌嗪類

二苯基哌嗪類是對(duì)血管平滑肌鈣通道有選擇性抑制作用的鈣通道阻滯劑，這類藥物主要有桂利嗪，氟桂利嗪，利多氟嗪等，主要用于腦血管和腦細(xì)胞的疾病，對(duì)缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，能顯著改善腦循環(huán)和冠狀循環(huán)，減輕腦水腫。

化學(xué)名為L-反式肉桂基-4-二苯甲基哌嗪。又名腦益嗪，肉桂苯哌嗪。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。易溶于氯仿、苯溶于沸乙醇、稀鹽酸，不溶于水。本品直接作用于血管平滑肌使血管擴(kuò)張，能迅速改善循環(huán)。臨床常用于腦血管障礙腦栓塞、胞動(dòng)脈?；?、腦外傷后遺癥等。三、β受體阻斷劑

β受體阻斷劑的發(fā)現(xiàn)是抗心絞痛