皮質(zhì)激素在風(fēng)濕病中的應(yīng)用醫(yī)院的巡回演講演示文稿

皮質(zhì)激素在風(fēng)濕病中的應(yīng)用醫(yī)院的巡回演講演示文稿第一頁(yè)，共八十六頁(yè)。（優(yōu)選）皮質(zhì)激素在風(fēng)濕病中的應(yīng)用醫(yī)院的巡回演講第二頁(yè)，共八十六頁(yè)。激素=雙刃劍第三頁(yè)，共八十六頁(yè)。

糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌束狀帶：糖皮質(zhì)激素/氫化可的松球狀帶：鹽皮質(zhì)激素/醛固酮網(wǎng)狀帶：性激素第四頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素的分泌和調(diào)節(jié)

GC的分泌通過HPA軸控制存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制CRF=促皮質(zhì)釋放素ACTH=促腎上腺皮質(zhì)激素第五頁(yè)，共八十六頁(yè)。AP=ActivedProtein激活蛋白第六頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素的主要作用免疫抑制作用抗炎作用抗毒作用抗休克作用對(duì)風(fēng)濕免疫病的主要作用第七頁(yè)，共八十六頁(yè)。激素的免疫抑制作用抑制細(xì)胞免疫>體液免疫降低淋巴細(xì)胞數(shù)量阻斷淋巴細(xì)胞識(shí)別阻斷細(xì)胞因子對(duì)T細(xì)胞激活抑制抗體反應(yīng)抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原阻礙補(bǔ)體成分附于細(xì)胞表面小劑量環(huán)磷酰胺抑制體液免疫為主,大劑量抑制細(xì)胞免疫為主第八頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用抑制粘附分子:白細(xì)胞趨化,巨噬細(xì)胞趨化抑制促炎酶類:磷脂酶A2和環(huán)氧化酶抑制炎性細(xì)胞因子:Th1細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、TNF-α和IFN-γ),而不影響Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-10和IL-13)第九頁(yè)，共八十六頁(yè)。激素抗炎強(qiáng)度與免疫抑制強(qiáng)度不同步ErikLanghoffetal.IntJImmunopharmac,1987,9(4):469-473甲潑尼龍＞地塞米松＞潑尼松龍＞氫化可的松＞可的松

11

2.2

0.610免疫抑制強(qiáng)度

體外免疫抑制強(qiáng)度抗炎強(qiáng)度*氫化考的松11可的松00.8強(qiáng)的松龍0.64.0甲基強(qiáng)的松龍11

5.0強(qiáng)的松04.0地塞米松2.225氟氫可的松13510第十頁(yè)，共八十六頁(yè)。內(nèi)源性可的松Cortisone氫化可的松Hydrocortisone外源性潑尼松Prednisone潑尼松龍Prednisolone甲潑尼龍Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone

常用的激素分類正常分泌10~20mg/d,8:00高峰,傍晚低谷大手術(shù)則分泌75-150mg第十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。C11位的酮基羥化有生理活性,直接起作用(11-羥基)無生理活性

(11-酮基)肝臟轉(zhuǎn)化肝功能嚴(yán)重障礙急性或嚴(yán)重應(yīng)激選擇可的松在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松內(nèi)源性激素

231546791112151416181921108172021-C類固醇分子肝臟轉(zhuǎn)化均為C11位的酮基羥化第十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。人工合成糖皮質(zhì)激素

(外源性激素)正作用副作用糖皮質(zhì)激素活性鹽皮質(zhì)激素活性抑制炎癥所需劑量大正常代謝功能擴(kuò)大內(nèi)源性激素

人工合成糖皮質(zhì)激素優(yōu)勢(shì):正作用增加,副作用降低糖皮質(zhì)激素作用低鹽皮質(zhì)激素作用高第十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F外源性糖皮質(zhì)激素的4處結(jié)構(gòu)改造C6甲基化

親脂性,快速到達(dá)作用靶位

組織滲透,靶器官濃度高迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素作用鹽皮質(zhì)激素作用加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化

抗炎作用

若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化肝功能不全時(shí)則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化

抗炎活性

對(duì)HPA軸的抑制

肌肉毒性同時(shí)增加療效和副作用除強(qiáng)的松外所有人工激素甲基強(qiáng)的松龍地塞米松和倍他米松21碳四環(huán)甾核第十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性

0.8C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝代謝活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性

親脂性增加糖皮質(zhì)活性↗5鹽皮質(zhì)活性↘0.523110546789171112151314161819202121-C類固醇分子

雙鍵C1=C2C11羥基第十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。肝臟轉(zhuǎn)化

強(qiáng)的松與強(qiáng)的松龍對(duì)比有生理活性,直接起作用(11-羥基)無生理活性

(11-酮基)肝功能嚴(yán)重障礙長(zhǎng)期用強(qiáng)的松療效差且無庫(kù)欣綜合征者選擇第十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。地塞米松與倍他米松對(duì)比藥理功能(糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性):相似抗炎:倍他米松較地塞米松稍強(qiáng)等效劑量:0.6mg倍他米松=0.75mg地塞米松α位:β-位:倍他米松地塞米松差向異構(gòu)體第十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。強(qiáng)的松龍與甲基強(qiáng)的松龍的對(duì)比

雙鍵C1=C2C11羥基親脂性增加糖皮質(zhì)活性↗5鹽皮質(zhì)活性↘0.5抗炎活性增加受體親和力增加組織穿透性強(qiáng)向心性肥胖更多抗炎和免疫抑制強(qiáng),高血壓少第十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。激素名稱血漿半衰期(h)生物半衰期(h)HPA軸抑制時(shí)間(d)短效可的松0.58~121.25~1.50氫化可的松1.68~121.25~1.50中效潑尼松2.6~318~361.25~1.50潑尼松龍2~418~361.25~1.50甲潑尼龍2~318~361.25~1.50長(zhǎng)效地塞米松3~636~542.75倍他米松3~636~543.25甲強(qiáng)龍半衰期和HPA抑制與強(qiáng)的松龍相似生物半衰期(用藥常參考):藥物從體內(nèi)消除一半的時(shí)間血漿半衰期(常說的半衰期):血藥濃度下降一半的時(shí)間清除率與年齡間呈負(fù)相關(guān),非裔美國(guó)人清除率慢于高加索人第十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。甲強(qiáng)龍免疫抑制和抗炎強(qiáng)度均

高于強(qiáng)的松龍ErikLanghoffetal.IntJImmunopharmac,1987,9(4):469-473

體外免疫抑制強(qiáng)度抗炎強(qiáng)度*氫化考的松11可的松00.8強(qiáng)的松龍0.64.0甲基強(qiáng)的松龍115.0強(qiáng)的松04.0地塞米松2.225氟氫可的松13510第二十頁(yè)，共八十六頁(yè)。藥物名稱抗炎強(qiáng)度水鈉潴留強(qiáng)度等效劑量(mg)

短效(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120

中效(t1/2=12-36h)

潑尼松40.85潑尼松龍40.85甲潑尼龍50.54

長(zhǎng)效(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6甲強(qiáng)龍水鈉潴留強(qiáng)度稍低于強(qiáng)的松龍等效劑量為抗炎強(qiáng)度的等效第二十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。甲基強(qiáng)的松龍與血漿蛋白結(jié)合少,血漿游離濃度高,快速發(fā)揮作用1-1000mg/d時(shí)為恒定線性關(guān)系,游離部分與劑量成正比,故可預(yù)測(cè)劑量對(duì)病情帶來的影響強(qiáng)的松龍:<10mg/d時(shí)為非線性關(guān)系,與蛋白的結(jié)合較多,游離活性藥物較少甲潑尼龍的血漿游離濃度更高,起效快第二十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。甲潑尼龍與受體親和力比強(qiáng)的松龍強(qiáng)氫化可的松潑尼松潑尼松龍甲潑尼龍去炎松比塞米松2℃狀態(tài)下胎兒肺細(xì)胞中激素受體親和力受體親和力10052201190190710必須與細(xì)胞內(nèi)胞漿和胞核中的GC受體結(jié)合后才能激活受體,發(fā)揮療效第二十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。14710131619222528313440434649525558616467707376790MethylprednisolonePrednisolone時(shí)間(天)藥物清除百分比%甲潑尼龍:穩(wěn)定,不隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加潑尼松龍:因酶激活,隨用藥時(shí)間清除率增加,有效血藥濃度下降甲強(qiáng)龍的藥物清除率比強(qiáng)的松龍穩(wěn)定第二十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。甲潑尼龍組織穿透力比強(qiáng)的松龍強(qiáng)神經(jīng)外科雜志學(xué)1996JAllergyClinImmunol1989AmRevRespDis1991甲強(qiáng)龍比強(qiáng)的松龍有更強(qiáng)的支氣管肺泡滲透力;肺內(nèi)濃度更高穿透血腦屏障能力依次:甲潑尼龍>地塞米松>氫化可的松穿透血腦屏障所需時(shí)間:甲強(qiáng)龍30min~6h;地塞米松24h~72h第二十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。等效劑量(mg)相當(dāng)抗炎作用受體親和力與白蛋白親和力血漿半衰期(分)生物半衰期(小時(shí))HPA抑制時(shí)間(天)鹽皮質(zhì)激素作用氫化可的松201.0100100908-121.25-1.502＋強(qiáng)的松54.05686018-361.25-1.501＋強(qiáng)的松龍54.02206120018-361.25-1.501＋甲強(qiáng)龍45.011907418018-361.25-1.500去炎松45.0190－30018-362.250倍他米松0.7525540>10020036-543.250地塞米松0.7525710>100>30036-542.750常用糖皮質(zhì)激素的比較第二十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。HOOOHC=OCH2OHCH3甲強(qiáng)龍/美卓樂甲基強(qiáng)的松龍化學(xué)結(jié)構(gòu)式突破的益處更快C6甲基化

增強(qiáng)親脂性,快速到達(dá)作用靶位迅速穿透細(xì)胞膜,易穿透血腦屏障(親脂性)更安全C11羥基化無需肝臟轉(zhuǎn)換C1=C2雙鍵鹽皮質(zhì)激素活性減弱,水鈉潴留少線性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可更好的預(yù)測(cè)體內(nèi)藥物有效濃度C9未氟化對(duì)HPA軸抑制作用弱,肌肉毒性少合適的生物半衰期隔日給藥體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌節(jié)律與生理狀況下基本一致C9未氟化C6甲基化

C1=C2雙鍵C11羥基化更強(qiáng)受體親和力更強(qiáng)更易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)C6甲基化糖皮質(zhì)激素活性增加增加組織滲透,靶器官濃度高第二十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。美卓樂仿制品強(qiáng)的松甲潑尼龍與強(qiáng)的松---實(shí)物比較第二十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。甲強(qiáng)龍劣勢(shì):與抗癲癇藥聯(lián)合用應(yīng)增劑量種類增加激素清除%甲強(qiáng)龍卡馬西平苯巴比妥苯妥英利福平208341478強(qiáng)的松龍利福平抗酸藥(減少生物利用度)卡馬西平苯巴比妥苯妥英417976向心性肥胖更多親脂性增加第二十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。選擇激素治療的相關(guān)影響因素有效性安全性具有較短的生物半衰期無鹽皮質(zhì)激素作用對(duì)HPA軸抑制作用小較強(qiáng)抗炎活性治療指數(shù)高起效快藥效平穩(wěn)肝功不全是否適用激素名稱抗炎活性HPA軸抑制作用肝功能不全中效潑尼松中等(4)較弱可長(zhǎng)期用×潑尼松龍中等(4)較弱可長(zhǎng)期用√甲潑尼龍中等(5)較弱可長(zhǎng)期用√長(zhǎng)效地塞米松強(qiáng)效(20-30)最強(qiáng)不能長(zhǎng)期使用√倍他米松強(qiáng)效(25-30)最強(qiáng)不能長(zhǎng)期使用√第三十頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕科應(yīng)用1948年Hench首次用激素治療狼瘡,死亡率下降1950年獲諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)風(fēng)濕病應(yīng)用非常廣泛第三十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。可用激素的風(fēng)濕免疫病或癥狀排除感染的彌漫性結(jié)締組織病活動(dòng)期自身免疫介導(dǎo)的多臟器損害第三十二頁(yè)，共八十六頁(yè)?？捎眉に氐娘L(fēng)濕免疫病排除感染的彌漫性結(jié)締組織病活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡皮肌炎/多肌炎系統(tǒng)性血管炎混合性結(jié)締組織病風(fēng)濕性多肌痛復(fù)發(fā)性多軟骨炎成人斯蒂爾病嚴(yán)重的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎第三十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。應(yīng)使用激素的風(fēng)濕癥狀自身免疫介導(dǎo)的多臟器損害關(guān)節(jié)炎和肌炎血管炎癥眼色素膜炎軟骨炎漿膜炎心肌炎腎炎間質(zhì)性肺炎無菌性腦膜炎中樞和外周神經(jīng)炎免疫性血細(xì)胞減少第三十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。風(fēng)濕病使用激素的劑量選擇劑量取決于威脅生命或器官的情況小量<7.5mg/d維持治療中量7.5~30mg/d癥狀較輕大量>30mg/d病情較重,活動(dòng)期沖擊量>250mg/d病情危重嚴(yán)重水腫:胃腸道水腫影響吸收,靜脈用藥第三十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法短期內(nèi)(3-5天)大劑量(每日10~20mg/kg或500-1000mg)用靜脈甲潑龍迅速控制病情,療效持續(xù)4~12周1970年用于異體腎移植,抑制急性排斥,后應(yīng)用于SLE或血管炎嚴(yán)重并發(fā)癥(神經(jīng)精神狼瘡,肺出血,嚴(yán)重血液受累,心肌病變,急性腎功損)不良反應(yīng):面部潮紅和心血管副作用(心悸,心臟節(jié)律異常,舒張壓增高)最多,低白蛋白血癥者發(fā)生嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)大第三十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。EULAR關(guān)于激素治療風(fēng)濕病建議1.用激素前應(yīng)考慮副作用,并告知激素應(yīng)用利弊,應(yīng)給患者告知書。如需較長(zhǎng)時(shí)間用,應(yīng)建“治療卡”,包括起始日期、劑量及減量和維持方案(證據(jù)水平Ⅳ級(jí))2.起始量、減藥量及長(zhǎng)期維持量根據(jù)疾病、病情活動(dòng)度、危險(xiǎn)因素及個(gè)體反應(yīng)而定,就疾病和自然狀態(tài)下激素分泌晝夜節(jié)律而言,給藥時(shí)間是較重要因素(Ⅰ~Ⅲ級(jí))3.激素治療前,應(yīng)評(píng)價(jià)和治療合并癥及引發(fā)的副作用風(fēng)險(xiǎn),包括高血壓、糖尿病、消化道潰瘍、近期骨折、白內(nèi)障、青光眼、(慢性)感染、血脂異常及合用NSAID等(Ⅳ級(jí))4.長(zhǎng)期激素治療者,應(yīng)維持最小有效量,在病情緩解后盡可能逐漸減少用量,并定期評(píng)價(jià)激素應(yīng)用指征(Ⅳ級(jí))5.治療期間應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素、激素量和時(shí)間監(jiān)測(cè)體重、血壓、浮腫、心功能、血脂、血(尿)糖及眼壓等(Ⅳ級(jí))

AnnRheumDis2007,66(12)∶1560-67第三十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。EULAR關(guān)于激素治療風(fēng)濕病建議6.強(qiáng)的松量≥7.5mg/d持續(xù)超過3個(gè)月者,應(yīng)補(bǔ)鈣和VD。根據(jù)危險(xiǎn)因素如骨密度低等,給予雙膦酸鹽以減少骨質(zhì)疏松(Ⅰ級(jí))7.激素與NSAID合用者,應(yīng)適當(dāng)予胃黏膜保護(hù)劑如質(zhì)子泵抑制劑或米索前列醇,或換用選擇性COX-2抑制劑(Ⅰ級(jí))8.激素治療超過1個(gè)月者,如接受手術(shù),須在術(shù)前和術(shù)后予足量激素替代,防止腎上腺皮質(zhì)功能不全(Ⅳ級(jí))9.除激素常見副作用外,妊娠期用激素對(duì)母嬰均無不良影響(孕婦Ⅳ級(jí),嬰兒Ⅰ~Ⅲ級(jí))10.用激素的兒童應(yīng)定期查生長(zhǎng)情況,并考慮予生長(zhǎng)激素防生長(zhǎng)發(fā)育不良(Ⅰ級(jí))AnnRheumDis2007,66(12)∶1560-67第三十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。EULAR關(guān)于激素治療RA的推薦意見激素可作為“橋”治療:不管是DMARD單一還是聯(lián)合用藥,加激素可使癥狀和體征減輕,并抑制放射學(xué)進(jìn)展數(shù)年早期RA:DMARD聯(lián)合小劑量激素(<7.5mg/d)可減慢放射學(xué)進(jìn)展病程長(zhǎng)的RA:最大量15mg/d激素也可改善病情活動(dòng)性激素應(yīng)緩慢減量,防止病情復(fù)發(fā)GorterSL,etal.AnnRheumDis.2010,69(6):1010-4.第三十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。RA用糖皮質(zhì)激素專家推薦推薦1

某些特殊情況下的RA(如口服激素?zé)o效且DMARD未達(dá)全效),可激素沖擊作為過渡治療,但應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(專家一致性74.4%,推薦等級(jí)D)

推薦2

關(guān)節(jié)內(nèi)激素注射首選己酸丙炎松,應(yīng)確保注射部位正確性(可影像引導(dǎo))(專家一致性63.4%,推薦等級(jí)D)

推薦3

己酸丙炎松關(guān)節(jié)內(nèi)注射治療后,關(guān)節(jié)應(yīng)休息24h(專家一致性86.2%,推薦等級(jí)為D)

推薦4己酸丙炎松膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射后,關(guān)節(jié)應(yīng)制動(dòng)24h(專家一致性51.3%,推薦等級(jí)為D)

JointBoneSpine,2010,77(5):451-7己酸丙炎松=己曲安奈德第四十頁(yè)，共八十六頁(yè)。RA用糖皮質(zhì)激素專家推薦推薦5

口服激素應(yīng)選半衰期短激素如強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍,最好每日1次(專家一致性75.6%,推薦等級(jí)D)

推薦6RA晨僵較重且持續(xù)較長(zhǎng),可晚上予激素(專家一致性80.8%,推薦等級(jí)D)

推薦7激素撤藥中,要警惕腎上腺功能不全風(fēng)險(xiǎn)(專家一致性66.3%,推薦等級(jí)D)

推薦8

激素撤藥中,可行ACTH刺激試驗(yàn)和(或)補(bǔ)充氫化考的松,但非強(qiáng)制(專家一致性64.4%,推薦等級(jí)D)JointBoneSpine,2010,77(5):451-7第四十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。

一般不使用活動(dòng)性消化性潰瘍肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血新近接受胃腸吻合術(shù)

需嚴(yán)格掌握指征嚴(yán)重感染(病毒、細(xì)菌、真菌和活動(dòng)性結(jié)核等)嚴(yán)重骨疏松、嚴(yán)重糖尿病、嚴(yán)重高血壓精神病、青光眼風(fēng)濕病使用激素注意事項(xiàng)第四十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。兩項(xiàng)并發(fā)癥必須立即停糖皮質(zhì)激素激素誘發(fā)的急性精神病,對(duì)抗精神病藥無效皰疹病毒誘發(fā)的角膜潰瘍,快速引起角膜穿孔,并可能出現(xiàn)永久性失明第四十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)1

治療早期出現(xiàn)

(不可避免)(治療前5天)情緒不穩(wěn)定:占90%失眠食欲增加體重增加第四十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)精神神經(jīng)癥狀防治一般處理:鎮(zhèn)靜催眠嚴(yán)重精神反應(yīng):強(qiáng)的松<40mg/d發(fā)生率1.3%;41~80mg為4.6%;>80mg/d為18.4%降低用藥量用酚噻嗪或鋰劑第四十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)2

有危險(xiǎn)因素或并用其他藥時(shí),發(fā)生率增加痤瘡糖尿病或糖耐量異常高血壓潰瘍病第四十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)糖尿病的特點(diǎn)對(duì)葡萄糖耐量影響最大的藥,發(fā)生率3％~34％病情發(fā)展快,但有可逆性:平均6周,停藥后48h高血糖明顯減弱甚至消失與激素用量和療程均相關(guān),但以劑量更重要每日1次給藥,以餐后血糖增高為主(尤其是下午到睡前),而空腹血糖多正?；蜉p微增高第四十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)糖尿病的防治激素劑量盡可能低(尤其有家族史),飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療口服降糖藥二甲雙胍等:飲食控制和運(yùn)動(dòng)療法無效,根據(jù)胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞受損、血糖特點(diǎn)、年齡、體質(zhì)和肝腎功等選胰島素:口服降糖藥無效,空腹血糖>11.1mmol/L,或有肝腎功損害或感染等應(yīng)激,目標(biāo):空腹血糖<6.1mmol/L,餐后2h<10mmol/L,睡前<7.8mmol/L第四十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的消化道潰瘍同時(shí)服阿司匹林易誘發(fā)強(qiáng)的松減至20mg/d以下,很少誘發(fā)特點(diǎn)多發(fā)性:胃竇部多,十二指腸較少隱匿性:癥狀無或輕微嚴(yán)重性:出血穿孔發(fā)生率較高第四十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)潰瘍病的防治減少H劑量用PPI和或H2受體拮抗劑用胃黏膜保護(hù)劑單純保護(hù):麥滋林,施維舒,吉法酯,硫糖鋁,米索前列醇兼抗酸:鋁碳酸鎂,氫氧化鋁,硫酸磷酸鋁兼殺菌:膠體鉍常規(guī)測(cè)Hp,如有感染,宜根除第五十頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)3

持續(xù)超生理劑量時(shí)柯興貌抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸影響傷口愈合肌病骨壞死易感染第五十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。持續(xù)超生理劑量時(shí)發(fā)生的柯興貌強(qiáng)的松20mg/d以上,持續(xù)1個(gè)月以上,即可出現(xiàn)向心性肥胖、多毛、皮膚薄、脆性增加、色素沉著、紫紋、瘀點(diǎn)、瘀斑、面部充血及毛細(xì)血管擴(kuò)張第五十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。持續(xù)超生理劑量激素誘發(fā)的骨壞死低劑量多不誘發(fā),風(fēng)險(xiǎn)與劑量、時(shí)間和疾病本身(SLE較高)有關(guān)最常累及髖,其次是膝和肩,常雙側(cè)受累矢狀位質(zhì)子密度MRI:彎曲的雙線征(中央信號(hào)高,周圍信號(hào)低)第五十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。激素誘發(fā)的骨壞死的防治防止濫用,早期發(fā)現(xiàn)和治療股骨頭塌陷前,保守原則:不負(fù)重,活血化瘀,改善血供(高壓氧)和骨疏松股骨頭塌陷:外科手術(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療第五十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。持續(xù)超生理劑量激素誘發(fā)的肌病大劑量(>30mg/d)長(zhǎng)期用易誘發(fā),含氟激素易誘發(fā)分急性型和慢性型(多見)多為漸進(jìn)性肌無力,肌痛僅1/3-1/2肌痛和肌無力多為非均勻性,下肢多EMG:小碎波,少有纖顫波和正銳波病理:II型肌纖維萎縮伴Ⅰ型纖維內(nèi)脂質(zhì)增加第五十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。持續(xù)超生理劑量激素誘發(fā)的肌病左下圖(正常):II纖維大小相等右下圖(用激素3月后):II型纖維萎縮,大小不等ATP酶染色正常激素性肌病II型肌纖維I型肌纖維第五十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。激素誘發(fā)肌病的防治盡快減少激素量或隔天給藥法急性型應(yīng)減少活動(dòng)慢性型:適當(dāng)增加活動(dòng),蹬車和舉重等可預(yù)防雄性激素苯丙酸諾龍有部分療效(抑制促蛋白分解)生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1可預(yù)防(降低激素誘導(dǎo)的谷氨酰胺合成酶活性)第五十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。持續(xù)超生理量激素誘發(fā)的感染劑量越高,危險(xiǎn)性越大強(qiáng)的松<20mg/d和>20mg/d感染風(fēng)險(xiǎn)分別為1.3和2.1與高劑量相比,低劑量激素延長(zhǎng)時(shí)間不增加感染危險(xiǎn)性年邁體弱者易出現(xiàn)癥狀較隱匿,臨床表現(xiàn)輕,后果嚴(yán)重第五十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。持續(xù)超生理量激素誘發(fā)的結(jié)核感染癥狀不典型:掩蓋與發(fā)熱等炎癥表現(xiàn)激素使嗜中性白細(xì)胞和白細(xì)胞總數(shù)增加PPD陽(yáng)性率低抗結(jié)核抗體常陰性肺X線片易與結(jié)締組織病的肺部表現(xiàn)相混淆第五十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。持續(xù)超生理量激素誘發(fā)的結(jié)核感染嚴(yán)重粟粒性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎:四聯(lián)療法抗結(jié)核原則:早期、連續(xù)、足量、足療程和聯(lián)合病情允許情況下,激素應(yīng)

漸減量粟粒性肺結(jié)核第六十頁(yè)，共八十六頁(yè)。糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)4

可能與累積量有關(guān)(隱襲性)動(dòng)脈硬化白內(nèi)障脂肪肝生長(zhǎng)遲緩骨質(zhì)疏松皮膚萎縮第六十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。與激素累積量相關(guān)的骨質(zhì)疏松特點(diǎn)危險(xiǎn)因素:兒童,絕經(jīng)期婦女,低鈣攝入,長(zhǎng)期臥床部位:脊椎比髖骨骨折多(對(duì)骨小梁影響比骨皮質(zhì)大)前6~12月骨丟失最快,發(fā)生率10~40%發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)高:11~15%第六十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。與激素累積量相關(guān)骨質(zhì)疏松的預(yù)防監(jiān)測(cè)骨密度:激素>7.5mg/d,或用6個(gè)月以上,服用前和6個(gè)月后測(cè)骨密度去除危險(xiǎn)因子:吸煙和過度飲酒等盡可能降低激素量,大劑量沖擊優(yōu)于每日大劑量每天至少做30min負(fù)重運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充鈣11.5g/d和VD800U/d或鈣三醇0.5μg/d第六十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。與激素累積量相關(guān)骨質(zhì)疏松的治療在鈣劑和VD基礎(chǔ)上,使用雙膦酸鹽降鈣素:鎮(zhèn)痛突出,不影響骨折愈合,不影響腎功能,藥物相互作用少睪酮:血睪酮水平低、強(qiáng)的松>20mg/d的男性第六十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。中國(guó)專家關(guān)于激素骨疏松防治線路圖有1項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為低骨折風(fēng)險(xiǎn)GC<7.5mg/d,使用≥3個(gè)月調(diào)整生活方式補(bǔ)鈣補(bǔ)維生素DGC≥7.5mg/d,使用≥3個(gè)月有2項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為中骨折風(fēng)險(xiǎn)骨密度檢查無骨量減少或骨質(zhì)疏松且無脆性骨折史了解骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整生活方式補(bǔ)鈣補(bǔ)維生素D

雙膦酸鹽根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測(cè)骨密度(推薦6~12個(gè)月1次),調(diào)整方案有3項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為高骨折風(fēng)險(xiǎn)任何劑量GC,使用任何時(shí)間骨密度檢查有骨量減少或骨質(zhì)疏松或有脆性骨折史排除繼發(fā)因素按照原發(fā)骨質(zhì)疏松治療,盡量減少GC量和療程根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測(cè)骨密度(推薦6~12個(gè)月1次),調(diào)整方案欲給患者GC治療基本條件年齡性別體重身高骨折風(fēng)險(xiǎn)因素父母髖骨骨折史是否吸煙服用激素量是否患RA是否有繼發(fā)OP疾病每日飲酒量股骨頸骨密度+綜合評(píng)估,計(jì)算出骨折風(fēng)險(xiǎn)FRAX=骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)易工具(FractureRiskAssessmentTool)()第六十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。與激素累積量相關(guān)的白內(nèi)障晚發(fā)性囊性,雙側(cè)受累,進(jìn)展慢,多不導(dǎo)致嚴(yán)重視覺損傷年輕人風(fēng)險(xiǎn)更大,發(fā)生率隨H量和時(shí)間增加而增加強(qiáng)的松≥15mg/d,超過1年,發(fā)生率50~80%<10mg/d很少出現(xiàn)治療:白內(nèi)障成熟前,用白內(nèi)停眼液等;晚期可行白內(nèi)障囊外摘除術(shù)加人工晶體植入第六十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制激素使用時(shí)間越長(zhǎng),HPA軸功能恢復(fù)越慢強(qiáng)的松<1周:大多數(shù)恢復(fù)正常僅需2-4天強(qiáng)的松20mg/d1周:1~2周恢復(fù)強(qiáng)的松>1年:半年~1年第六十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。與激素累積量相關(guān)的下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制不需評(píng)價(jià)腎上腺皮質(zhì)功能任何劑量激素<3周長(zhǎng)期隔日療法需評(píng)價(jià)腎上腺皮質(zhì)功能>20mg/d強(qiáng)的松持續(xù)>3周發(fā)生枯興綜合征者腎上腺皮質(zhì)功能測(cè)定:晨血漿皮質(zhì)醇<3μg/dl提示功能不全,>19μg/dl則可排除第六十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。與激素累積量相關(guān)的下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制急性腎上腺功能不全兩種情況易出現(xiàn):突然中斷激素;手術(shù)等應(yīng)激表現(xiàn):嘔吐,腹瀉,精神錯(cuò)亂,非感染性高熱,低血糖,高血壓,嗜酸細(xì)胞增多緊急處理:補(bǔ)充內(nèi)源性激素第六十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。皮質(zhì)激素對(duì)HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時(shí)間(天)氫化考的松11.25–1.50強(qiáng)的松41.25–1.50強(qiáng)的松龍41.25–1.50甲強(qiáng)龍/美卓樂51.25–1.50氟羥強(qiáng)的松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.75下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的預(yù)防

--盡量不選地塞米松和倍他米松激素類型選擇:中效激素第七十頁(yè)，共八十六頁(yè)。下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的預(yù)防長(zhǎng)期強(qiáng)的松10mg/d以上,不突然停(5mg/d以下常不引起抑制)調(diào)整給藥時(shí)間、劑量和方式每日1次:分次服用增加風(fēng)險(xiǎn),如強(qiáng)的松25mg,2/d,5天出現(xiàn)軸受抑早上8點(diǎn):晚間給藥風(fēng)險(xiǎn)大于早晨隔日給藥:隔日比每日對(duì)軸抑制小第七十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的預(yù)防

--清晨頓服內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度有晝夜節(jié)律:晨8點(diǎn)最高,0:00最低而刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素(CRH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)清晨8:00頓服激素后與內(nèi)源性激素晝夜節(jié)律相似:外源性激素濃度到凌晨0:00最低,對(duì)CRH和ACTH分泌的影響最小第七十二頁(yè)，共八十六頁(yè)。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律刺激內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素合成和分泌最低

清晨頓服激素后：到凌晨血藥濃度最低,對(duì)HPA的影響最小第七十三頁(yè)，共八十六頁(yè)。下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的預(yù)防

--慢減激素慢減激素(取決于臨床反應(yīng)):強(qiáng)的松>60mg/d:每1-2周減10mg/d60~20mg/d:每1-2周減5mg/d19~10mg/d:1-2周減2.5mg/d9~5mg/d:每1-2周減1mg/d<5mg/d:每1-2周減0.5mg/d或交替性減量(1天用5mg,另1天用4mg)(可突然停用)第七十四頁(yè)，共八十六頁(yè)。下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的預(yù)防

--隔日減量方案以每日療法減藥方式減低剩下藥量每日療法強(qiáng)的松降至20~30mg/d每1~2周隔日降5mg直到20~30mg與10mg相交替每1~2周隔日降2.5mg直到隔日強(qiáng)的松為零多數(shù)風(fēng)濕病是有效的，但RA常不能忍受第七十五頁(yè)，共八十六頁(yè)。下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的預(yù)防

--長(zhǎng)期用激素手術(shù)者增加激素量長(zhǎng)期用激素者預(yù)防性用激素量,相當(dāng)于外科應(yīng)激所需劑量補(bǔ)充激素量:根據(jù)激素應(yīng)用時(shí)間、手術(shù)大小、是否合并其他風(fēng)險(xiǎn)

如貧血和低蛋白

血癥等第七十六頁(yè)，共八十六頁(yè)。下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的預(yù)防

--長(zhǎng)期用激素手術(shù)者增加激素量小小手術(shù)(時(shí)間<1h,如拔牙或皮膚活檢):不一定補(bǔ)充激素,如需用激素,一般使用量為術(shù)前腎上腺分泌量的1-4倍小手術(shù)(如疝修補(bǔ)術(shù)):術(shù)前增加強(qiáng)的松5mg,手術(shù)當(dāng)天靜脈氫考25mg或甲強(qiáng)龍5mg,術(shù)后第2天恢復(fù)原劑量第七十七頁(yè)，共八十六頁(yè)。下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的預(yù)防

--長(zhǎng)期用激素手術(shù)者增加激素量中等手術(shù)(如關(guān)節(jié)置換術(shù),結(jié)腸節(jié)段切除,子宮次全切除術(shù),膽囊切除術(shù)等)術(shù)前用強(qiáng)的松10mg手術(shù)當(dāng)天:靜脈氫考50~75mg或甲強(qiáng)龍10~15mg術(shù)后第1天:靜滴氫考20mg,8小時(shí)1次,術(shù)后第2天酌情恢復(fù)原劑量第七十八頁(yè)，共八十六頁(yè)。下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的預(yù)防

--長(zhǎng)期用激素手術(shù)者增加激素量大手術(shù)(如食管胃切除術(shù),開胸手術(shù)等)術(shù)前1天:維持常規(guī)量,同時(shí)靜滴考50~100mg手術(shù)當(dāng)天(可用甲基強(qiáng)的松20-30mg/d替代)術(shù)前靜滴氫考50mg術(shù)中靜滴地塞米松10~15mg(可與輸血同時(shí)用)術(shù)后靜滴氫考50mg(如有非感染性高熱和精神萎靡等可再補(bǔ)50mg)術(shù)后第1天:恢復(fù)術(shù)前常規(guī)量,靜滴氫考100mg術(shù)后第2天:維持術(shù)前常規(guī)量,根據(jù)精神狀態(tài)和體溫酌情增加靜脈用(如氫考50mg)第七十九頁(yè)，共八十六頁(yè)。曾用過激素者行手術(shù)的注意事項(xiàng)根據(jù)停激素時(shí)間定停藥>2年無需特殊處理停1-2年可按“正服激素”方案進(jìn)行,但藥量酌減,時(shí)間縮短,可于術(shù)后第2天停藥第八十頁(yè)，共八十六頁(yè)。兒童風(fēng)濕病患者長(zhǎng)期用激素致生長(zhǎng)遲緩的處理減少激素量或隔日,加其他免疫抑制劑長(zhǎng)期用生長(zhǎng)激素:輕~中度病情活動(dòng)者療效明顯好于明顯活動(dòng)者用胰島素樣生長(zhǎng)因子-1:適于生長(zhǎng)激素受體缺乏者用抗TNF-α拮抗劑炎性因子抑制生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸炎性因子抑制骨生長(zhǎng)面的軟骨細(xì)胞激素助減劑第八十一頁(yè)，共八十六頁(yè)。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的其他注意事項(xiàng)低蛋白血癥