重慶年會-他汀藥物與心血管疾病的一級預防

他汀藥物與心血管疾病的一級預防調脂治療是心血管疾病一級預防的主要措施生活方式改善：包括戒煙、改變飲食、體育鍛煉、體重控制、減少酒精攝入PreventionofCardiovascularDisease.Guidelinesforassessmentandmanagementofcardiovascularrisk.WHO2007.調脂治療抗血小板藥物改善生活方式抗高血壓治療既往的循證證據顯示：

他汀降低LDL-C可預防冠心病發(fā)生的風險LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率

(%)

二級預防

一級預防Rx–他汀治療Pl–安慰劑Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlRosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.他汀一級預防心血管疾病的主要研究他汀一級預防心血管疾病研究的結果WOSCOPS研究設計一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究隨訪期：平均4.9年主要終點：冠心病死亡或非致死性心肌梗死高膽固醇血癥男性患者(n=6595)年齡45～64歲無心肌梗死或其他嚴重疾病史無嚴重心電圖異常隨機普伐他汀組40mg/d：n=3302安慰劑組：n=3293ShepherdJ,etal.NEnglJMed.1995;333:1301-7.WOSCOPS研究的主要終點:

冠心病死亡或非致死性心肌梗死ShepherdJ,etal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.隨訪時間（年）012468101223456普伐他汀(n=3302)安慰劑(n=3293)相對風險降低31%P<0.001發(fā)生率（%）AFCAPS/TexCAPS研究設計一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究隨訪期：平均5.2年主要復合終點：首次發(fā)生急性冠脈事件（致死/非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、心臟猝死）受試者(n=6605)基線達到平均TC(221mg/dL)和LDL-C(150mg/dL)，男性

HDL-C(36mg/dL)，女性HDL-C(40mg/dL)年齡45～73歲無動脈粥樣硬化性心血管疾病隨機洛伐他汀組20-40mg/d：n=3304安慰劑組：n=3301DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.AFCAPS/TexCAPS研究主要終點：

致死/非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、心臟猝死DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.0.030.060.040.010.00累積發(fā)生率隨訪時間（年）>50.07543210.050.02相對風險降低37%P<0.001洛伐他汀(n=3304)安慰劑(n=3301)0可定40mg未在中國上市瑞舒伐他汀目前在中國尚未獲得預防心血管事件的適應癥CV-1103-CR-0063PROSPER研究設計雙盲、安慰劑對照、隨機化研究:5804例老年患者總膽固醇水平為4-9mmol/L心血管疾病高危人群良好的認知功能普伐他汀40mg/d(n=2891)

安慰劑(n=2913)

平均隨訪:3.2年主要復合終點:冠心病死亡、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中PROSPER研究亞組分析結果：

冠心病死亡、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中一級預防普伐他汀安慰劑(n=1585)(n=1654)CHD死亡，非致死性心梗、致死性或非致死性卒中181200CHD死亡，非致死性心梗126145致死和非致死性卒中6162TIA3038風險比傾向于他汀傾向于安慰劑多中心、隨機、開放研究中度高膽固醇血癥患者(n=10355)所有患者之前被納入ALLHAT抗高血壓試驗年齡：≥55歲空腹LDL-C：120-189mg/dL且無已知的CHD或100-129mg/dL且伴有已知的CHD空腹甘油三酯：<350mg/dL主要終點：

全因死亡ALLHAT-LLT研究設計JAMA2002;288:2998-3007.普伐他汀40mg/d(n=5170)常規(guī)治療(n=5185)平均隨訪:4.8年ALLHAT-LLT研究終點全因死亡RR=0.99P=0.88普伐他汀常規(guī)治療致死性冠心病或非致死性心梗RR=0.91P=0.16卒中RR=0.91P=0.31JAMA2002;288:2998-3007.普伐他汀常規(guī)治療普伐他汀常規(guī)治療ASCOT-LLT研究設計多中心、隨機、對照研究高血壓患者(n=10305)40–79歲非空腹TC≤6.5mmol/L無冠心病病史具有至少3個心血管疾病的高危因素主要終點：非致死性心梗和致死性冠心病阿托伐他汀10mg/d(n=5168)安慰劑(n=5137)平均隨訪:3.3.年ASCOT-LLT研究主要終點:非致死性心梗和致死性冠心病012340.00.51.01.52.02.53.03.5隨訪時間（年）累積發(fā)生率(%)阿托伐他汀10mg 安慰劑

相對風險降低36%P=0.0005CV-1103-CR-0063CARDS研究設計2型糖尿病40–75歲無心血管疾病病史LDL-C160mg/dL(4.14mmol/L)TG600mg/dL

(6.78mmol/L)1額外的危險因素高血壓(或正降壓治療)視網膜病變蛋白尿吸煙ColhounHMetal.Lancet2004;364:685-696.受試者(n=2838)主要終點:

至首次發(fā)生主要心血管事件的時間（急性冠心病事件，冠脈血運重建，卒中）隨訪3.9年阿托伐他汀

10mg

(n=1428)安慰劑

(n=1410)2型糖尿病40–75歲無心血管疾病病史LDL-C160mg/dL(4.14mmol/L)TG600mg/dL

(6.78mmol/L)1額外的危險因素高血壓視網膜病變蛋白尿吸煙CARDS研究的主要終點累積風險(%)隨訪時間（年）012344.75安慰劑

127事件阿托伐他汀83事件ColhounHMetal.Lancet2004;364:685-696.相對風險降低37%P=0.001ASPEN研究設計一項國際間、隨機、雙盲、平行組別研究主要復合終點：包括了心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管重建、冠狀動脈旁路移植術、

心臟復蘇、病情惡化或需要住院治療非穩(wěn)定性心絞痛40-75歲確診心梗或篩選前3個月接受介入治療的患者：LDL-C≤140mg/dL(3.6mmol/L)，若不是，LDL-C≤160mg/dL(4.1mmol/L)TG≤600mg/dL(6.8mmol/L)2410例2型糖尿病患者隨機阿托伐他汀10mg/dn=1211(一級預防n=959)安慰劑n=1199(一級預防n=946)KnoppRH,d’EmdenM,SmildeJGetal.DiabetesCare2006;29(7):1478-1485.

平均隨訪期：4年ASPEN研究:主要終點和次要終點的結果KnoppRH,d’EmdenM,SmildeJGetal.DiabetesCare2006;29(7):1478-1485.

復合主要終點(一級)(二級)心血管死亡(一級)(二級)致死/非致死性心肌梗死(一級)(二級)致死/非致死性中風(一級)(二級)非心血管疾病死亡(一級)(二級)介入術(一級)(二級)因心絞痛住院(一級)(二級)0.212340.5事件發(fā)生率阿托伐他汀166/1211(13.7%)100/959(10.4%)66/252(26.2%)38(3.1%)24(2.5%)14(5.6%)49(4.0%)28(2.9%)21(8.3%)34(2.8%)27(2.8%)7(2.8%)32(2.6%)20(2.1%)12(4.8%)87(7.2%)44(4.6%)43(17.1%)37(3.1%)21(2.2%)16(6.3%)安慰劑180/1199(15.0%)102/946(10.8%)78/253(30.8%)37(3.1%)19(2.0%)18(7.1%)66(5.5%)34(3.6%)32(12.6%)38(3.2%)29(3.1%)9(3.6%)31(2.6%)22(2.3%)9(3.6%)89(7.4%)47(5.0%)42(16.6%)36(3.0%)15(1.6%)21(8.3%)傾向于安慰劑傾向于阿托伐他汀風險比(95%CI)JUPITER研究設計主要終點：至首次發(fā)生主要心血管事件的時間，包括：非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、動脈血運重建術或明確的心血管原因死亡次要終點：主要終點的各個成分：動脈血運重建或因不穩(wěn)定性心絞痛住院、心肌梗死、卒中或心血管死亡，以及全因死亡CAD=冠狀動脈疾病;LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇;CRP=C反應蛋白;HbA1c=糖基化血紅蛋白

血脂hsCRP耐受性安慰劑導入

1

–6

2

–43

04

13結束

6-每個月隨訪:

周數:隨機化

血脂hsCRP耐受性瑞舒伐他汀20mg/d(n=8901)安慰劑(n=8901)導入/

符合要求既往無CAD病史

(n=17802)

男性≥50歲女性≥60歲LDL-C<130mg/dLhsCRP≥2.0mg/L中位隨訪時間1.9年RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207.JUPITER-治療12個月后，

對LDL-C、HDL-C、TG和hsCRP的影響*研究結束時（48個月）的P值=0.34-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP自基線變化的百分比(%)50%4%17%37%p<0.001p<0.001*p<0.001p<0.001瑞舒伐他汀和安慰劑之間變化的百分比RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207CV-1103-CR-0063瑞舒伐他汀降低心血管風險達44%*以Altman和Anderson的方法為基礎外推的數據0123456789012345年安慰劑n=8901瑞舒伐他汀20mg/dn=8901出現主要終點患者的百分比%風險率：0.56(95%CI:0.46-0.69)P<0.000012年的NNT=955年的NNT*=25JUPITER研究RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207CV-1103-CR-0063主要終點的組分主要終點 251(1.36) 142(0.77) 0.56 0.46-0.69 <0.00001(首次發(fā)生心血管死亡、心梗、卒中、不穩(wěn)定心絞痛、動脈血運重建術的時間)非致死性心梗 62(0.33) 22(0.12) 0.35 0.22-0.58<0.00001致死性或非致死性心梗 68(0.37) 31(0.17) 0.46 0.30-0.70 0.0002非致死性卒中 58(0.31) 30(0.16) 0.52 0.33-0.80 0.003致死性或非致死性卒中 64(0.34) 33(0.18) 0.52 0.34-0.79 0.002動脈血運重建術 131(0.71) 71(0.38) 0.54 0.41-0.72<0.0001不穩(wěn)定性心絞痛? 27(0.14) 16(0.09) 0.59 0.32-1.10 0.09心血管死亡、卒中、心梗 157(0.85) 83(0.45) 0.53 0.40-0.69<0.00001血管血運重建術或不穩(wěn)定性心絞痛143(0.77) 76(0.41) 0.53 0.40-0.70<0.00001

安慰劑 瑞舒伐他汀HR95%CI P值 [n=8901] [n=8901]n(發(fā)生率**)n(發(fā)生率**)HR–危險度;CI–可信限**發(fā)生率是每100患者年；?

由于不穩(wěn)定性心絞痛而住院RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207CV-1103-CR-0063全因死亡存在風險的患者人數瑞舒伐他汀8901878743121602676227

安慰劑 8901 87754319161468124601234567012345年安慰劑n=8901瑞舒伐他汀20mg/dn=8901全因死亡率百分比%危險度0.80(95%可信限0.67-0.97)P=0.02RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207CV-1103-CR-0063JUPITER研究的4項亞組分析GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.EverettBM,etal.

Circulation.2010;121(1):143-50.RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.JUPITER研究女性亞組2瑞舒伐他汀組n=3426安慰劑組n=3375瑞舒伐他汀組n=8901安慰劑組n=8901卒中亞組3瑞舒伐他汀組n=1638安慰劑組n=1629伴中度CKD人群亞組4瑞舒伐他汀組n=2878安慰劑組n=2817老年亞組1JUPITER老年亞組分析目的：分析年齡≥70歲人群接受瑞舒伐他汀治療的療效和安全性設計：納入了JUPITER研究中5695例年齡≥70歲的受試者受試者以1：1的比例隨機接受20mg/d瑞舒伐他汀或安慰劑治療GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.年齡≥70歲n=26562隨機分組n=5695安慰劑導入4周瑞舒伐他汀組n=2878安慰劑組n=2817年齡<70歲n=63328隨機分組n=12107安慰劑導入4周瑞舒伐他汀組n=6023安慰劑組n=6084老年人接受瑞舒伐他汀20mg治療顯著降低心血管疾病風險年齡事件安慰劑組發(fā)生率(100患者-年)HR95%CIP值≥70歲1941.990.610.46-0.82<0.001<70歲1991.060.510.38-0.69<0.001隨訪時間（年）累積發(fā)生率≥70歲+安慰劑≥70歲+瑞舒伐他汀<70歲+安慰劑<70歲+瑞舒伐他汀GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.——JUPITER老年亞組分析老年人接受瑞舒伐他汀20mg不增加常見不良事件發(fā)生率GlynnRJ,etal.AnnInternMed.2010;152(8):488-96.*每100人每年發(fā)病率;**非致死性心梗,非致死性卒中,血運重建,不穩(wěn)定性心絞痛,心血管死亡HR–風險比;CI–可信區(qū)間CV-1103-CR-0063JUPITER女性亞組分析目的：分析他汀預防心血管疾病的結果是否存在性別差異設計：納入了JUPITER研究中6801例年齡≥60歲的女性受試者，和11001例年齡≥50歲的男性受試者受試者LDL-C<130mg/dL，hsCRP≥2mg/L受試者隨機接受瑞舒伐他汀20mg/d或安慰劑治療MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.女性接受瑞舒伐他汀20mg治療顯著降低心血管疾病風險MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.——JUPITER女性亞組分析女性接受瑞舒伐他汀20mg不增加常見不良事件發(fā)生率MoraSetal.Circulation.2010;121(9):1069-77.被監(jiān)測的不良事件女性男性瑞舒伐他汀n=3426安慰劑n=3375P值瑞舒伐他汀n=5475安慰劑n=5526P值任何不良事件503(7.7)481(7.4)0.61849(7.6)896(7.9)0.31肌無力、僵硬或疼痛552(8.9)509(8.3)0.24869(8.1)866(7.9)0.77肌病5(0.07)4(0.06)0.765(0.04)5(0.04)0.99橫紋肌溶解

00…1(0.01)00.32新診斷的癌癥100(1.4)94(1.4)0.74198(1.7)220(1.8)0.32因癌癥死亡12(0.2)17(0.2)0.3323(0.2)41(0.3)0.03胃腸道功能異常724(12.0)734(12.5)0.541,029(9.8)977(9.0)0.13腎功能異常166(2.4)135(2.0)0.09369(3.2)345(2.9)0.29出血99(1.4)106(1.5)0.54159(1.3)169(1.4)0.63肝功能異常57(0.8)63(0.9)0.53159(1.3)123(1.0)0.02CV-1103-CR-0063JUPITER卒中亞組分析目的：分析他汀治療是否可降低hsCRP升高但膽固醇水平較低人群的卒中發(fā)生率設計：納入了17802例受試者隨機接受瑞舒伐他汀20mg/d或安慰劑治療隨訪受試者的首次卒中發(fā)生平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）EverettBM,etal.

Circulation.2010;121(1):143-50.瑞舒伐他汀20mg顯著降低所有卒中風險EverettBM,etal.

Circulation.2010;121:143-150.累積發(fā)生率安慰劑組瑞舒伐他汀20mg/d所有卒中48%P=0.002隨訪時間(年)CV-1103-CR-0063瑞舒伐他汀20mg降低缺血性卒中/不增加出血性卒中的風險EverettBM,etal.

Circulation.2010;121(1):143-50.——JUPITER卒中亞組分析JUPITER伴中度CKD亞組分析目的：分析伴中度CKD人群使用他汀一級預防心血管疾病的療效設計：納入JUPITER研究中3267例基線時eGFR<60ml/min/1.73m2的受試者與14528例eGFR≥60ml/min/1.73m2受試者比較受試者LDL-C<130mg/dL，hsCRP≥2mg/L平均隨訪1.9年（最大隨訪5年）RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.伴中度CKD人群瑞舒伐他汀20mg顯著降低心血管疾病風險eGFR瑞舒伐他汀組*安慰劑組*HR95%CIP值<601.081.950.550.38-0.820.002≥600.691.210.570.45-0.72<0.001RidkerPM,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1266-1273.隨訪時間（年）累積發(fā)生率CKD安慰劑CKD