藥品GMP檢查手冊

98/98藥品GMP檢查指南一、機構(gòu)與人員[檢查核心]藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的組織機構(gòu)對保證藥品生產(chǎn)全過程受控至關(guān)重要；適當?shù)慕M織機構(gòu)及人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；人員的職責必須以文件形式明確規(guī)定；培訓(xùn)是實施藥品GMP的重要環(huán)節(jié)。[檢查條款及方法]*0301企業(yè)是否建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理機構(gòu)，明確各級機構(gòu)和人員的職責。l看企業(yè)組織機構(gòu)圖，查生產(chǎn)質(zhì)量治理組織機構(gòu)及功能設(shè)置(圖示)，是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、物料倉儲、設(shè)備、銷售及人員治理等內(nèi)容，并有負責培訓(xùn)的職能部門／人員。2．查企業(yè)分管生產(chǎn)及質(zhì)量的負責人、生產(chǎn)及質(zhì)量治理部門相關(guān)中層干部差不多情況，內(nèi)容包括：姓名、職務(wù)、職稱、學(xué)歷、畢業(yè)院校、所學(xué)專業(yè)、從藥年限、所在崗位等。3．生產(chǎn)治理部門和質(zhì)量治理部門負責人通常有一些共同的質(zhì)量責任，如：3．1制訂書面規(guī)程和其他文件；3．2對生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控；3．3工廠衛(wèi)生；3．4工藝驗證和分析儀器的校驗；3．5人員培訓(xùn)，包括質(zhì)量保證系統(tǒng)及事實上施，3．6供應(yīng)商的審計；3．7被托付(加工或包裝)方的批準和監(jiān)督；3．8物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控；3．9記錄的歸檔；3．10對GMP實施情況加以監(jiān)控等；3．11因監(jiān)控某些阻礙質(zhì)量的因素而進行取樣、試驗或調(diào)查。4．質(zhì)量治理部門的要緊職責不得委派給他人，例如，倉庫負責人不得決定某批產(chǎn)品能否放行出廠，分管廠長不得躍過質(zhì)量治理部門對懷疑有質(zhì)量問題的產(chǎn)品做出合格與否的決定。質(zhì)量治理部門的職責應(yīng)以文件形式規(guī)定，通常包括以下各項：4．1建立原材料、中間體、包裝材料、標簽和成品的放行或拒收系統(tǒng)；4．2批準工藝規(guī)程、取樣方法、質(zhì)量標準、檢驗方法和其他質(zhì)量操縱規(guī)程；4．3審查、批準原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品；4．4確保物料、中間體、成品都通過適當?shù)臋z測并有測試報告；4．5審核評價批記錄，在決定放行前，審核已完成關(guān)鍵步驟的批生產(chǎn)記錄和實驗室操縱記錄，確保各種重要偏差已進行過調(diào)查并已有糾正措施；4．6確保對質(zhì)量相關(guān)的投訴進行調(diào)查并予以適當處理；4．7批準和監(jiān)督由被托付方承擔的托付檢驗；4．8檢查本部門、廠房和設(shè)備的維護情況；4．9確保所需的驗證(包括檢驗方法的驗證)以及操縱設(shè)備的校準都已進行；4．10確保有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持中間體或成品的復(fù)驗期／有效期及儲存條件；4.11對產(chǎn)品質(zhì)量情況定期進行回憶及審核；4．12確保本部門人員都差不多過必要的GMP及崗位操作的基礎(chǔ)培訓(xùn)和接著培訓(xùn)，并依照實際需要適當調(diào)整培訓(xùn)打算。5．生產(chǎn)治理部門的職責應(yīng)以文件形式規(guī)定，通常包括以下各項：5．1按書面程序起草、審核、批準和分發(fā)各種生產(chǎn)規(guī)程；5．2按照已批準的生產(chǎn)規(guī)程進行生產(chǎn)操作；5．3審核所有的批生產(chǎn)記錄，確保記錄完整并已簽名；5．4確保所有生產(chǎn)偏差均都已報告、評價，關(guān)鍵的偏差已作調(diào)查并有結(jié)論和記錄；5．5確保生產(chǎn)設(shè)施已清潔并在必要時消毒；5．6確保進行必要的校準并有校準記錄；5．?確保廠房和設(shè)備的維護保養(yǎng)并有相應(yīng)記錄；5．8確保驗證方案、驗證報告的審核和批準；5．9對產(chǎn)品、工藝或設(shè)備的變更作出評估；5．10確保新的(或經(jīng)改造的)生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備通過確認。0302是否配備與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的治理人員和技術(shù)人員，并具有相應(yīng)的專業(yè)知識。1．企業(yè)治理人員一覽表。差不多內(nèi)容包括：姓名、職務(wù)、職稱、學(xué)歷、畢業(yè)院校、所學(xué)專業(yè)、從藥年限、所在崗位等。2．企業(yè)技術(shù)人員一覽表，差不多內(nèi)容同上，3．企業(yè)質(zhì)量治理人員一覽表，差不多內(nèi)容同上。4．企業(yè)生產(chǎn)及質(zhì)量治理相關(guān)中層干部的任命書(與GMP不直接相關(guān)的財務(wù)、行政、銷售可不查)。5．人員學(xué)歷、職稱、執(zhí)業(yè)藥師、各類外出培訓(xùn)證書等相關(guān)材料的復(fù)印件。6．以上人員均應(yīng)為全職人員，不能兼職或掛名。040l主管生產(chǎn)和質(zhì)量治理的企業(yè)負責人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理經(jīng)驗。1．主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的企業(yè)負責人應(yīng)具有條款規(guī)定的教育和實踐經(jīng)驗。所同意的教育通常包括下列學(xué)科：化學(xué)(分析化學(xué)或有機化學(xué))或生物化學(xué)；化學(xué)工程；藥學(xué)技術(shù)；藥理學(xué)和毒理學(xué)；生理學(xué)或其他有關(guān)學(xué)科。2．條款中要求的相應(yīng)資歷，從0302條要求的相關(guān)資料中確認。3．主管生產(chǎn)和質(zhì)量治理的企業(yè)負責人，一般應(yīng)具有三年以上藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的實踐經(jīng)驗。0402生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量治理負責人是否具有相應(yīng)的專業(yè)知識(細菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等)，并具有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在生產(chǎn)、質(zhì)量治理中履行其職責。參見《生物制品GMP檢查指南》0403中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)主管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的負責人是否具有中藥專業(yè)知識。參見《中藥制劑GMP檢查指南》0501生產(chǎn)治理和質(zhì)量治理部門的負責人是否具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的實踐經(jīng)驗。1．負責藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的部門負責人應(yīng)具有條款規(guī)定的教育和實踐經(jīng)驗。所同意的教育同0401條。2．條款中要求的相應(yīng)資歷，從0302條要求的相關(guān)資料中確認。3．生產(chǎn)治理和質(zhì)量治理的部門負責人，一般應(yīng)具有三年以上藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理的實踐經(jīng)驗。4．通過查投訴處理、返工、退貨、偏差處理等資料，看關(guān)鍵人員是否具有足夠的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量治理實踐經(jīng)驗；是否能對生產(chǎn)過程中遇到的實際問題，做出科學(xué)的推斷。參見7505、7506條。*0502生產(chǎn)治理和質(zhì)量治理部門負責人是否互相兼任。生產(chǎn)和質(zhì)量治理部門負責人不得互相兼任。0601從事藥品生產(chǎn)操作的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。0604從事藥品質(zhì)量檢驗的人員是否經(jīng)相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)上崗。0701從事藥品生產(chǎn)的各級人員是否按本規(guī)范要求進行培訓(xùn)和考核。1．企業(yè)培訓(xùn)治理規(guī)程：規(guī)定本企業(yè)負責培訓(xùn)工作的職能部門，制訂年度培訓(xùn)打算，落實培訓(xùn)內(nèi)容(包括：藥品治理的法律法規(guī)、GMP教育、企業(yè)制訂的相關(guān)文件、專業(yè)知識、技術(shù)、實際操作技能、職業(yè)道德等)、培訓(xùn)對象、教材、聘請教員、培訓(xùn)方式、考核、培訓(xùn)小結(jié)、建培訓(xùn)卡及對人員的再培訓(xùn)等。2．年度培訓(xùn)打算，培訓(xùn)教材、培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)考核(考卷)。3．培訓(xùn)小結(jié)。4．人員培訓(xùn)卡(人員培訓(xùn)卡應(yīng)是人員培訓(xùn)治理規(guī)程的附件，通常由各職能部門保存原件，以方便安排本部門人員的培訓(xùn))。5．上崗證的頒發(fā)(除電工、鍋爐工等國家規(guī)定的專門工種外，企業(yè)有權(quán)自己通過培訓(xùn)和考核，決定發(fā)放本企業(yè)職員的上崗證，應(yīng)查是否有適當?shù)呐嘤?xùn)及考核材料)。6．檢查中應(yīng)結(jié)合對有關(guān)人員的考核、詢問，對企業(yè)培訓(xùn)效果做出客觀、實際的評價。7．從事藥品生產(chǎn)操作和藥品質(zhì)量檢驗人員的專業(yè)技術(shù)、實際操作培訓(xùn)等。0602從事原料藥生產(chǎn)的人員是否同意原料藥生產(chǎn)特定操作有關(guān)知識的培訓(xùn)。參見《原料藥GMP檢查指南》。0603中藥材、中藥飲片驗收人員是否經(jīng)相關(guān)知識的培訓(xùn)，具有識不藥材真?zhèn)?、?yōu)劣的技能。參見《中藥制劑GMP檢查指南》。0702從事生物制品制造的全體人員(包括清潔人員、維修人員)是否依照其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進行專業(yè)(衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等)和安全防護培訓(xùn)。參見《生物制品GMP檢查指南》。二、廠房與設(shè)施[檢查核心]藥品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是實施藥品GMP的先決條件，其布局、設(shè)計和建筑應(yīng)有利于幸免交叉污染、幸免差錯，并便于清潔及日常維護。[檢查條款及方法]0801企業(yè)藥品生產(chǎn)環(huán)境是否整潔，廠區(qū)地面、路面及運輸?shù)仁欠駥λ幤飞a(chǎn)造成污染，生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局是否合理。1．廠房周邊環(huán)境。2．生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的布局是否合理。3．相鄰廠房的設(shè)置，如原料與制劑、中藥前處理及臟器組織處理與制劑、有專門要求的廠房等是否符合規(guī)定。4，危險品庫、實驗動物房的位置。5．污染源如：鍋爐房的位置，煤堆、煤渣的放置、垃圾存放，明溝處理、閑置物資堆放等。6．環(huán)境是否整潔。檢查地面、道路平坦情況及減少露土、揚塵的措施。7．GMP并不包括生產(chǎn)人員安全、環(huán)境愛護等國家其他法規(guī)規(guī)定的內(nèi)容，GMP認證檢查要突出GMP檢查的重點，一般人員安全、環(huán)境愛護問題可由政府其他部門去檢查。0901廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級不合理布局。1．廠房工藝布局：按生產(chǎn)劑型、品種、工藝、設(shè)備的要求，各生產(chǎn)工序銜接合理。2．廠房空氣凈化潔凈度級不、布局應(yīng)符合藥品GMP中相應(yīng)條款的規(guī)定。0902同—廠房內(nèi)的生產(chǎn)操作之間和相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作是否相互阻礙。1．廠區(qū)總體布局圖。2．廠房工藝布局圖。3．生產(chǎn)工藝流程圖。4．同一廠房設(shè)備間距應(yīng)便于生產(chǎn)操作和清潔操作，物料的存放和物料的傳遞應(yīng)合理。5．潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間，是否設(shè)有相應(yīng)的緩沖設(shè)施，人、物流走向是否合理。6．相鄰廠房所處上、下風口的位置及進、排風口的設(shè)置。1001廠房是否有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。1．生產(chǎn)操縱區(qū)應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。2．有相應(yīng)的書面規(guī)程，規(guī)定滅鼠、殺蟲等設(shè)施的使用方法和注意事項。1101潔凈室(區(qū))的內(nèi)表面是否平坦光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落、耐受清洗和消毒。1102潔凈室(區(qū))的墻壁與地面的交界處是否成弧形或采取其他措施。1．廠房施工、驗收文件，每步驗收均應(yīng)有記錄。2．查廠房維護、保養(yǎng)文件，應(yīng)有記錄。3．墻壁與地面的交界應(yīng)為弧形，無菌操作區(qū)墻面間宜成弧形，便于清潔。4．檢查潔凈室(區(qū))的氣密性，包括窗戶、天棚及進人室內(nèi)的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位的密封情況。1103潔凈室(區(qū))內(nèi)是否使用無脫落物、易清冼、易消毒的衛(wèi)生工具，其存放地點是否易對產(chǎn)品造成污染。不同潔凈室(區(qū))的清潔工具是否跨區(qū)使用。1．不同潔凈級不區(qū)應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用。2．10，000級無菌操作間不應(yīng)設(shè)清洗間和帶水池的潔具間，此區(qū)域的清潔用具在完成清潔后，應(yīng)送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌，然后存放于潔具間備用，以減少對無菌操作區(qū)的污染。3．10，000級非無菌操作間(俗稱萬級輔助區(qū))及其他低要求級不區(qū)，可依照實際需要設(shè)置地漏及水池，也可設(shè)清洗間，這些區(qū)域的地面可使用拖把、紗布及其他適當清潔用具清潔。．4.清潔用具應(yīng)定期清洗或消毒，并有相關(guān)的治理文件，防止清潔用具給生產(chǎn)帶來污染。5．現(xiàn)場檢查并檢查相關(guān)治理文件。6．參見本指南《示例與參考》。1104中藥生產(chǎn)的非潔凈廠房地面、墻壁、天棚等內(nèi)表面是否平坦，易于清潔，不易脫落，無霉跡，是否有對加工晶造成污染的可能。參見《中藥制劑GMP檢查指南》。1105凈選藥材的廠房是否設(shè)揀選工作臺，工作臺表面是否平坦、不易產(chǎn)生脫落物。參見《中藥制劑GMP檢查指南》1201生產(chǎn)區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。廠房和設(shè)施應(yīng)有足夠空間，以便生產(chǎn)操作及設(shè)備和物料的有序放置，防止混淆和污染。1202中藥材、中藥飲片的提取、濃縮、蒸、炒、炙、煅等廠房是否與其生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。參見《中藥制劑GMP檢查指南》。1203原料藥中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗有可能對生產(chǎn)環(huán)境造成污染時，其檢驗場所是否設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。參見《原料藥咖檢查指南》1204儲存區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。1205儲存區(qū)物料、中間產(chǎn)品、待驗晶、成品的存放是否有能夠防止差錯和交叉污染的措施。1．現(xiàn)場檢查中注意以下區(qū)域是否適當：1．1進廠來料的驗收區(qū)域；1．2物料、中間體、待驗、放行或拒收的區(qū)域；1．3物料、中間體的取樣；1．4需退貨、返工或銷毀處理的不合格物料暫存區(qū)域；1．5已放行物料的貯存；1．6生產(chǎn)車間暫存區(qū)域的大小及設(shè)置；1．7實驗室及留樣室。2．檢查企業(yè)是否采取防止差錯和污染的措施，如：倉庫設(shè)貨位標識；使用貨架／墊；同一貨架只存放同一品種同一批號或編號的物料；開包取樣后貼已取樣標簽，包裝再密封的措施；領(lǐng)發(fā)記錄和建賬；中間產(chǎn)品按品種、規(guī)格、批號、貯存條件存放等。這些措施均應(yīng)在物料及生產(chǎn)治理文件中明確規(guī)定。3．進廠物料可設(shè)編號，但編號須體現(xiàn)質(zhì)量的均一性、樣品的代表性，編號在概念上應(yīng)當是“批”。1206原料藥易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲存用廠房設(shè)施是否符合國家有關(guān)規(guī)定。參見《原料藥GMP檢查指南》1301潔凈室(區(qū))內(nèi)各種管道、燈具、風口等公用設(shè)施是否易于清潔。1．查潔凈室(區(qū))內(nèi)的各種管道、燈具、風口以及其他公用設(shè)施，是否有難于清潔的部位。2．驗收、檢查記錄。3．定期檢查、維修記錄。140l潔凈室(區(qū))的照度與生產(chǎn)要求是否相適應(yīng)，廠房是否有應(yīng)急照明設(shè)施。1．有防爆要求的潔凈車間，照明燈具和安裝應(yīng)符合國家有關(guān)安全的規(guī)定。2．應(yīng)有充足的照明，以便生產(chǎn)操作、清洗、設(shè)備維護保養(yǎng)等。3．注意檢查防爆燈具的設(shè)置、清潔和維護、防止對產(chǎn)品造成污染。4．查廠房驗證報告中照度檢測數(shù)據(jù)及對比度有專門要求的生產(chǎn)及檢測部位(如燈檢)，看是否符合規(guī)定。5．查應(yīng)急照明設(shè)施。*1501進入潔凈室(區(qū))的空氣是否按規(guī)定凈化。1．查廠房空氣凈化級區(qū)分布圖，看布局的合理性。2．廠房空氣凈化送，回風管及風口位置示意圖。3．依照所生產(chǎn)藥品的要求，檢查初、中、高效過濾器的設(shè)置。4．無菌潔凈室的送、回風過濾器的框架不得采納易脫屑、產(chǎn)塵、長菌的材質(zhì)。1502潔凈室(區(qū))的空氣是否按規(guī)定監(jiān)測，空氣監(jiān)測結(jié)果是否記錄存檔o1．檢查定期監(jiān)測的治理和操作文件。2．檢查監(jiān)控記錄、過濾器完好性檢查、壓差檢查及過濾器更換的記錄。3．監(jiān)測數(shù)據(jù)超過限度時(發(fā)生偏差時)的處理措施及記錄。4．對定期監(jiān)測結(jié)果進行分析、評估的資料。1503潔凈室(區(qū))的凈化空氣循環(huán)使用時，是否采取有效措施幸免污染和交叉污染。1．依照空調(diào)凈化系統(tǒng)送、回、排風圖進行現(xiàn)場檢查。如部分空氣循環(huán)回到生產(chǎn)操作區(qū)，應(yīng)有適當措施操縱污染和交叉污染的風險，如設(shè)工藝除塵。2．檢查產(chǎn)塵操作間氣流方向。3．多品種、多粉塵作業(yè)區(qū)宜采納直排風方式，并設(shè)粉塵捕集裝置(圖2)。1504空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。檢查方法同1502、1503條。*160l潔凈室(區(qū))的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封。1．潔凈室／區(qū)不得設(shè)可開啟式窗戶。2．現(xiàn)場檢查，注意密封性。3．檢查方法同1l0l、1102條。1602不同潔凈級不的相鄰區(qū)域／房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定要求。1．查相應(yīng)的治理文件。2．壓差表的安裝要依照實際需要，指示氣流方向可有不同形式(如門頂風葉，原理同飄帶)，不需要在每個操作室及工藝走廊間都安裝壓差表。3．壓差計或壓差傳感器裝置的位置通常設(shè)在不同潔凈區(qū)間人、物流緩沖室。4．壓差計或壓差傳感器裝置的位置，靜壓差檢查標準：4．1潔凈室(區(qū))與室外大氣的靜壓差>10Pa。4．2空氣潔凈級不不同的相鄰房間之間的靜壓差>5Pa。1603非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其專門制劑的生產(chǎn)廠房，其門窗是否能密閉，必要時有良好的除濕、排風、除塵、降溫等設(shè)施。參見《中藥制劑GMP槍查指南》。1604用于直接人藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等的廠房是否能密閉，有良好的通風、除塵等設(shè)施。參見《中藥制劑GMP檢查指南》1701潔凈室(區(qū))的溫度和相對濕度是否符合藥品生產(chǎn)工藝的要求。1．查潔凈室(區(qū))溫、濕度操縱的治理文件。2．除有專門要求(如口服固體制劑的干、濕度操縱區(qū)、無菌藥品分裝時濕度的操縱等)外，溫度一般應(yīng)操縱在18—26℃，相對濕度在45％～65％，應(yīng)檢查實際生產(chǎn)的溫、濕度數(shù)據(jù)。3．溫、濕度計及傳感器的測試位置是否恰當，是否設(shè)置在阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵點、房間的最具代表性位置，如膠囊充填點<濕度)、回風口(溫度)等。4．溫、濕度記錄，現(xiàn)場讀數(shù)。5．從記錄中看出現(xiàn)偏差時的處理措施。*1801潔凈室(區(qū))的水池、地漏是否對藥品產(chǎn)生污染，無菌操作的100級潔凈室(區(qū))內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏。1．查相應(yīng)的治理文件及水池、地漏設(shè)置位置、區(qū)域、安裝情況。2．地漏、水池下水有無液封裝置，是否耐腐蝕。3．企業(yè)地漏的常見缺陷：水槽及蓋杯過小、水封過淺甚至無法形成水封；下水管過細，排污水時溢至周圍地面；設(shè)計加工為固定式，難以對地漏清潔、消毒等。4．現(xiàn)場檢查，評價它們對藥品生產(chǎn)是否有不良阻礙，是否采取了糾編措施。5．無菌操作的100級潔凈室(區(qū))不得設(shè)置地漏，無菌操作的10000級區(qū)應(yīng)幸免設(shè)置水池和地漏。6．參見本指南《示例與參考》190l不同潔凈級不的潔凈室(區(qū))之間的人員和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。查平面布置圖，看設(shè)計的合理性。*190210000級潔凈室(區(qū))使用的傳輸設(shè)備是否穿越較低級不區(qū)域。1．穿越較低級不區(qū)域的傳輸設(shè)備系指傳輸操作相連，但在萬級及其相鄰低級不區(qū)不能分段循環(huán)的傳輸設(shè)備。如傳送設(shè)備在各級潔凈區(qū)域內(nèi)各自循環(huán)，不作缺陷項論處。2．應(yīng)在現(xiàn)場檢查中注意考察污染的實際風險。3．參見《示例與參考》*1903潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室(區(qū))人流、物流走向是否合理。1．查廠房工藝布局圖，考證人、物流走向。2．對進入不同潔凈級不的潔凈室(區(qū))內(nèi)的人員和物料，布局是否保證其合理。3．進入不同潔凈級不的潔凈室(區(qū))內(nèi)的人員和物料的潔凈措施應(yīng)有相應(yīng)的文件規(guī)定。4．參見《示例與參考》。*2001生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品是否使用獨立建筑物，使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)，其分裝室是否保持相對負壓，分裝室排至室外的廢氣是否經(jīng)凈化處理并符合要求，分裝室排風口是否遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口。生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品的專門要求：1．廠房為獨立的建筑物。2．獨立的設(shè)施、空氣凈化系統(tǒng)。3．產(chǎn)品暴露操作間相對負壓(壓差計)。4．排出室外的廢氣、廢物和廢水的凈化處理、設(shè)施及驗證。5．檢查室外排風口與其他空氣凈化系統(tǒng)進風口的距離、位置，看污染風險。*2002生產(chǎn)B—內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴格分開，使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)。1．與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴格分開。如系多樓層的建筑，在同一生產(chǎn)層面與其他一般品種的生產(chǎn)線不得共用物料通道、人員通道、包裝線等，防止產(chǎn)生交叉污染。2．獨立的空氣凈化系統(tǒng)和專用設(shè)備。3．檢查方法同2001條中的3、4、5項。*2101避孕藥品生產(chǎn)廠房與其他藥品生產(chǎn)廠房是否分開，是否裝有獨立的專用空氣凈化系統(tǒng)，生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放是否經(jīng)凈化處理。1．與其他類藥品生產(chǎn)廠房分開。2．專用的獨立空氣凈化系統(tǒng)。3．生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)凈化處理。*2102生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品是否與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)，不可幸免時，是否采納有效的防護、清潔措施，清潔程序是否通過驗證。1．檢查方法同2002條。2．與其他藥品使用的設(shè)備、空氣凈化系統(tǒng)分開。3．無法幸免時，采取了什么防護措施。4.查有關(guān)驗證報告。*220l生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用苗毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制晶等加工或灌裝是否同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進行。*2202生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等貯存是否嚴格分開。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2203不同種類的活疫苗的處理、灌裝是否彼此分開。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2204強毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2205芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用，芽胞菌制品的操作直至滅活過程完成之前是否使用專用設(shè)備。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2206各類生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施是否符合專門要求。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2207生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體時期的設(shè)備是否專用，是否在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進行。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2208卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房是否與其他制品生產(chǎn)廠房嚴格分開，卡介苗生產(chǎn)設(shè)備要專用。參見《生物制品GMP檢查指南》*2209炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品是否在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。參見《生物制品GMP檢查指南》2210設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體，當加工處理一種制品時是否集中生產(chǎn)，某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換生產(chǎn)芽胞菌制品時，在規(guī)定時刻內(nèi)是否只生產(chǎn)一種制品。參見《生物制品GMP檢查指南》*2211生物制品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是否對原材料、中間體和成品存在潛在污染。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2212聚合酶鏈反應(yīng)試劑(PCR)的生產(chǎn)和檢定是否在各自獨立的建筑物中進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2213生產(chǎn)人免疫缺陷病毒(HIV)等檢測試劑，在使用陽性樣品時，是否有符合相應(yīng)規(guī)定的防護措施和設(shè)施。參見《生物制品GMP檢查指南》*2214生產(chǎn)用種子批和細胞庫，是否在規(guī)定儲存條件下專庫存放，是否只同意指定的人員進入。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2215以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品是否使用專用設(shè)備，是否與其他生物制品的生產(chǎn)嚴格分開。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2216使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)生物制品能夠在同一區(qū)域同時生產(chǎn)(如單克隆抗體和重組DNA制品)。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2217各種滅活疫苗(包括重組DNA產(chǎn)品)、類毒素及細胞提取物，在其滅活或消毒后能夠與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗證。*2218操作有致病作用的微生物是否在專門的區(qū)域內(nèi)進行，是否保持相對負壓。參見《生物制品GMP檢查指南》。*2219有菌(毒)操作區(qū)與無菌(毒)操作區(qū)是否有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)，來自病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用。參見《生物制品GMP檢查指南》*2220來自危險度為二類以上病原體的空氣是否通過除菌過濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產(chǎn)時，對其排出污物是否有有效的消毒設(shè)施。參見《生物制品CMP檢查指南》。2221用于加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備是否便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。參見《生物制品GMP檢查指南》2301中藥材的前處理、提取、濃縮和動物臟器、組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作是否與其制劑生產(chǎn)嚴格分開。見《中藥制劑CMP檢查指南》。2302中藥材的蒸、炒、炙、煅等廠房是否有良好的通風、除塵、除煙、降溫等設(shè)施。見《中藥制劑CMP檢查指南》。2303中藥材、中藥飲片的提取、濃縮等廠房是否有良好的排風及防止污染和交叉污染等設(shè)施。見《中藥制劑CMP檢查指南》2304中藥材的篩選、切片、粉碎等操作是否有有效的除塵、排風設(shè)施。見《中藥制劑CMP檢查指南》。2401產(chǎn)塵量大的操作區(qū)是否有防塵，捕塵設(shè)施。2402產(chǎn)塵量大的潔凈室(區(qū))經(jīng)捕塵處理難以幸免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風。非無菌藥品空氣潔凈度級不相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對負壓。1．查空氣凈化送回、風管路圖，是否利用了回風。2．查粉塵量大的潔凈室(區(qū))、工序的捕塵設(shè)施及效果。3．捕粉塵設(shè)施有無防止空氣倒流的裝置。4．產(chǎn)粉塵量大的潔凈室(區(qū))、：廠序，能否保持相對負壓。5．壓差指示裝置。6．檢查方法同150l-1503條。2501與藥品直接接觸的干燥空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。1．查這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖及相應(yīng)的治理和操作文件。2．凡阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的所有公用工程系統(tǒng)(如純蒸汽、壓縮空氣、氮氣等)都應(yīng)通過驗證，并按日常監(jiān)控打算進行監(jiān)控。3．檢查記錄，并對在超出限度時采取的措施進行評估。2601倉儲區(qū)是否保持清潔和干燥，是否安裝照明和通風設(shè)施。倉儲區(qū)的溫、濕度操縱是否符合儲存要求，并定期監(jiān)測。取樣時是否有防止污染和交叉污染的措施。1．倉儲區(qū)平面布局圖。2．溫、濕度汁的放置位置及溫、濕度調(diào)控措施。3．照明、通風設(shè)施，溫、濕度操縱治理文件。4．“五防”設(shè)施及治理文件。5.專門儲存條件及治理文件。6．物料、成品儲存治理文件。7．現(xiàn)場考察儲存條件，必須滿足物料、成品的儲存要求。8．溫、濕度定期監(jiān)測及調(diào)控的記錄。9．檢查取樣室／設(shè)拖位置、條件。2701潔凈室(區(qū))內(nèi)的稱量室或備料室空氣潔凈度級不是否與生產(chǎn)要求一致，是否有捕塵設(shè)施，有防止交叉污染的措施。1．查空氣潔凈度級不檢測數(shù)據(jù)，看是否與生產(chǎn)要求一致。2．有無捕塵設(shè)施，設(shè)施的效果(檢查方法同]503條)。3．捕塵設(shè)施有無防止空氣倒流的設(shè)施。2801實驗室、中藥標本室、留樣觀看室是否與生產(chǎn)區(qū)分開。1．質(zhì)量檢驗布局圖。2．現(xiàn)場檢查實驗室、中藥標本室、留樣觀看室是否與生產(chǎn)區(qū)分開。3．留樣觀看的條件與留樣藥品貯存條件是否一致。2802生物檢定、微生物限度檢查是否分室進行。1．無菌檢查室應(yīng)按無菌操作區(qū)治理，至少應(yīng)在10，000級背景的局部１00級超凈工作臺內(nèi)進行，不得與生物檢定、微生物限度檢查、污染菌鑒不和陽性對比試驗使用同一實驗室。2．無菌檢查室與非無菌操作間共享人流通道時，有無相應(yīng)的治理措施，如幸免在同一時刻同時做不同性質(zhì)的試驗；對檢品外表面進行取樣，看消毒是否達到預(yù)期的效果等。3．微生物限度檢查、生物負荷(Ambientload或Bioburden)檢查可在同一室進行；孢子D值測定、污染菌鑒不和陽性對比試驗可在同室進行但應(yīng)使用不同的LAF操作臺；細菌內(nèi)毒紊檢查不需要無菌操作條件。這些試驗均應(yīng)有書面規(guī)程并有防止污染的措施。4．微生物室要緊功能問平面布置參見本指南《示例與參考》2901對有專門要求的儀器、儀表是否安放在專門的儀器室內(nèi)，有防止靜電、震動、潮濕或其他外界因素阻礙的設(shè)施。1．按儀器、儀表技術(shù)數(shù)據(jù)的要求安放。2．符合技術(shù)數(shù)據(jù)要求的設(shè)施。3001實驗動物房是否與其他區(qū)域嚴格分開，實驗動物是否符合國家有關(guān)規(guī)定。1．實驗動物房布局圖。2．實驗設(shè)施符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。3．實驗動物符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。4．托付檢驗時被托付方的實驗設(shè)施及實驗動物符合國家有關(guān)規(guī)定的證明文件。5．托付協(xié)議書、托付檢驗的監(jiān)控治理文件。6．檢驗和托付檢驗的原始記錄和檢驗報告。*3002用于生物制品生產(chǎn)的動物室、質(zhì)量檢定動物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。參見《生物制品GMP檢查指南》。*3003生物制品所使用動物的飼養(yǎng)治理要求，是否符合實驗動物治理規(guī)定。參見《生物制品GMP檢查指南〉三、設(shè)備[檢查核心]設(shè)備的設(shè)計和安裝應(yīng)有利于幸免交叉污染、幸免差錯并便于清潔及日常維護。[檢查條款及方法]3101設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯和減少污染。1．檢查是否有竣工圖，包括工藝設(shè)備和公用系統(tǒng)。2．生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)設(shè)計合理并有足夠的大小，安裝位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。3．現(xiàn)場檢查并查閱設(shè)備驗證文件，注意以下幾點：3．1所選設(shè)備的材質(zhì)。設(shè)備內(nèi)表面不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長蟲，不得吸附和污染藥品。3．2清洗、消毒／滅菌的方法和一般周期，不能移動的設(shè)備應(yīng)有在線清洗的設(shè)施。3．3安裝應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒／滅菌、維護、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝。3．4工藝設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)運行。3102滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動監(jiān)測及記錄裝置。1．依照滅菌柜的容量計算理論批次量和實際的生產(chǎn)批量，檢查能否在規(guī)定的時刻內(nèi)完成滅菌。2．一天生產(chǎn)多個批號或一批需多次滅菌時，每批產(chǎn)品零頭包裝如何滅菌，如何處理。3．滅菌柜是否有自動監(jiān)測和記錄裝置。4．自動監(jiān)測記錄是否納入批生產(chǎn)記錄。3103生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過濾器是否便于清潔和滅菌，封閉性容器(如發(fā)酵罐)是否用蒸汽滅菌。參見《牛物制品GMP檢查指南》。3201與藥品直接接觸的設(shè)備表面是否光潔、平坦、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。1．檢查設(shè)備講明書中材質(zhì)講明，是否適用于所生產(chǎn)的藥品。2．設(shè)備內(nèi)表面情況，是否便于清潔。3．檢查方法同3101條。3202潔凈室(區(qū))內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平坦、光潔、無顆粒性物質(zhì)脫落。3203與中藥材、中藥飲片直接接觸的工具、容器表面是否整潔、易清洗消毒、不易產(chǎn)生脫落物。參見《中藥制劑GMP檢查指南》3204與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等是否采納優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝是否盡量減少連(焊)接處。1．相應(yīng)的安裝確認文件。2．材質(zhì)證明文件。3．檢查方法同3101、3201條。3205過濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采納已禁止使用的石棉過濾器材。1．禁止使用含有石棉的過濾器材。2．查濾材材質(zhì)的證明書，過濾裝置是否吸附藥物組分、釋放異物。3．查相應(yīng)的治理文件和過濾系統(tǒng)的驗證資料。3206設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等是否對藥品或容器造成污染。1．相應(yīng)的治理文件。2．設(shè)備的機械傳動、運轉(zhuǎn)所需潤滑劑、冷卻劑等，不得直接與產(chǎn)品接觸。3207生產(chǎn)用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢等是否制定了相應(yīng)的治理制度，并設(shè)專人專柜保管。1．相應(yīng)的治理文件。2．是否專人專柜保管。3208生產(chǎn)過程中是否幸免使用易碎、易脫屑、易長霉的器具，使用篩網(wǎng)時是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。1．相應(yīng)的治理文件。2．必要時可使用金屬探測器。3．現(xiàn)場檢查。330l與設(shè)備連接的要緊固定管道是否標明管內(nèi)物料名稱、流向。1．相應(yīng)的治理文件。2．現(xiàn)場檢查，標志方法是否醒目、準確。3401純化水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。1．檢查純化水系統(tǒng)運行監(jiān)控的標準操作規(guī)程(SOP)，看是否有了藝流程示意圖，標明純化水制備、儲存和使用回路。規(guī)程應(yīng)闡明系統(tǒng)運行操縱參數(shù)范圍、清潔消毒方法、取樣點位置、編號及當系統(tǒng)運行超過設(shè)定范圍時，采取什么糾偏措施等內(nèi)容。2．注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。3．純化水的儲存及使用點之間應(yīng)采納循環(huán)方式，并采納巴氏消毒器或采納具他適當?shù)那鍧崱⑾痉椒ā?．儲罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過濾器，貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染。5．按制水工藝流程示意圖進行現(xiàn)場檢查。6．檢查系統(tǒng)驗證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。x3402注射用水的制備、儲存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存是否采納80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。1．儲存是否采納80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放；儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。2．當個不使用點不得不使用軟管時，軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如軟管不宜過長，不接觸地面，不用時掛起來，使用時應(yīng)適當放水沖洗等。3．檢查系統(tǒng)驗證報告或水質(zhì)數(shù)據(jù)年度匯總報告。*3403儲罐和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計和安裝是否幸免死角、盲管，對儲罐和管道是否制定書面規(guī)程，規(guī)定清洗、滅菌周期。1．儲罐和輸送管道所用材質(zhì)，應(yīng)無毒，耐腐蝕，內(nèi)壁光滑，不得對工藝用水造成污染。查安裝確認資料中的材質(zhì)證明文件。2．貯罐應(yīng)有人工清洗口。3．使用回路不應(yīng)出現(xiàn)死角、盲管等難于清潔的部位。注射用水總出水口不宜設(shè)除菌過濾器，如因產(chǎn)品工藝確實需要設(shè)置時，應(yīng)靠近使用點并定期更換，更換頻率依照驗證結(jié)果確定。4．檢查注射用水儲罐出、回水的溫度、壓力、電導(dǎo)等操縱儀表是否在規(guī)定的有效期內(nèi)。5．注射用水系統(tǒng)宜設(shè)在線清洗、滅菌系統(tǒng)。6．檢查系統(tǒng)取樣點的標識與標準操作規(guī)程(SOP)小工藝流程圖是否一致，查清洗、滅菌記錄，查水質(zhì)檢查年度匯總報告。7．查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時采取什么糾偏措施。圖中注射用水管路與純化水管適當管路連接，左側(cè)為純化水回路的一個出水口、右側(cè)為注射用水同路小的一個出水口，不管是純化水依舊注射用水閥門假如泄漏，2個不同標準的水系統(tǒng)都會串在一起，阻礙系統(tǒng)產(chǎn)水質(zhì)量的穩(wěn)定性，而且可能導(dǎo)致注射用水熱原不合格，此外，從回路出水口到用水點管路專門長，存在盲管，不符合GMP要求。*3404生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。參見《生物制品GMP檢查指南》。3405水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護是否能確保供水達到設(shè)定的質(zhì)量標準。查制水系統(tǒng)的驗證報告。3501生產(chǎn)和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等適用范圍、周密度是否符合生產(chǎn)和檢驗要求，是否定期校驗，是否有校驗合格標簽。1．查相關(guān)的計量技術(shù)資料和治理文件。用于保證藥品質(zhì)量的操縱、稱量、測量、監(jiān)測和測試設(shè)備應(yīng)按照書面程序和規(guī)定的周期校驗。2．建立計量檢測的臺賬、登記、檔案，關(guān)鍵設(shè)備校驗的有效狀態(tài)應(yīng)有據(jù)可查。3．計量器具應(yīng)有醒目的合格標識，檢查是否在規(guī)定的有效期內(nèi)，并核對國家技術(shù)監(jiān)督部門定期檢驗的合格證書。4．檢查是否按國家規(guī)定，定期進行校準、校驗。企業(yè)持證人員如自行校驗，應(yīng)使用可追溯的符合要求的標準量具，并應(yīng)保存完好的校驗記錄。5．不得使用不符合校驗標準的儀器。當出現(xiàn)不符合計量標準的儀器因疏忽被使用時，要查』：次校驗合格后至發(fā)覺偏差期間，偏差對藥品質(zhì)量的阻礙。3601生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標志。1．現(xiàn)場檢查，標明要緊設(shè)備中的內(nèi)容物或清潔狀態(tài)。2．車間長期閑置不用或因損壞不能使用的設(shè)備，應(yīng)有附相應(yīng)文字講明的醒目標示牌。3602生產(chǎn)設(shè)備是否定期維修，保養(yǎng)。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作是否阻礙產(chǎn)品的質(zhì)量。1．設(shè)備編號。2．設(shè)備檔案。3．查相應(yīng)的治理，操作文件及記錄。4．是否設(shè)專人負責，規(guī)定維護、保養(yǎng)、檢修的周期。3603干燥設(shè)備進風口是否有過濾裝置，出風口是否有防止空氣倒流裝置。1．現(xiàn)場檢查干燥設(shè)備進風門的過濾裝置。2．出風口是否有防止室外空氣倒灌的裝置。3．過濾凈化后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合所規(guī)定的空氣潔凈度要求。3604生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設(shè)備是否與未用過的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標志。參見《生物制品GMP檢查指南》。3701生產(chǎn)、檢驗設(shè)備是否有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人治理。I查設(shè)備治理文件，看是否建立了設(shè)備臺賬、檔案并對設(shè)備進行編號治理等。2．查使用、維修、保養(yǎng)記錄。3．查設(shè)備治理檔案(檢查方法同3501條)。四、物料[檢查核心]，物料治理系統(tǒng)應(yīng)具有可追溯性，從原料批號可查到成品客戶，從客戶投訴可查到其緣故與生產(chǎn)過程的偏差是否相關(guān)；物料有質(zhì)量標準、標識(如代號、名稱、批號等)，并有有效期或貯存期的規(guī)定，不使用無標準物料；遵循“先進先出”原則，接近有效期的物料需及時復(fù)檢，不使用超過有效期的物料。[檢查條款及方法]3801物料的購入、儲存、發(fā)放、使用等是否制定治理制度。1．供貨商審計：應(yīng)依照物料質(zhì)量標準從經(jīng)質(zhì)量治理部門核準的一個或多個供貨商處采購物料。2．由質(zhì)量治理部門負責、物料部門參與，進行供貨商審計工作，審計的重點是關(guān)鍵物料的供貨商。審汁內(nèi)容如下：2．1供貨商合法的資格審核，包括《藥品生產(chǎn)許可證》或《藥品經(jīng)營許可證》，《許可證》的有效期、生產(chǎn)范圍、經(jīng)營范圍、經(jīng)營方式。生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)批件、批準文號、注冊生產(chǎn)地址、檢驗報告單、《營業(yè)執(zhí)照》等。2．2供貨商廠房、設(shè)施、設(shè)備的條件，質(zhì)量保證體系，產(chǎn)品質(zhì)量等。2．3供貨能力，企業(yè)信譽等。3．通過審計，建立供貨商檔案，由質(zhì)量治理部門設(shè)專人治理。4．鼓舞將供貨商作為物料的質(zhì)量標準的一個附加項目來處理，關(guān)鍵物料不得從未經(jīng)審計的供貨商進貨，供貨商改變時，需經(jīng)質(zhì)量治理部門認可。5．有采購、儲存、發(fā)放、使用的相關(guān)治理規(guī)程。6．物料采購合同應(yīng)有名稱、規(guī)格／標準、數(shù)量、包裝要求等內(nèi)容。7．到貨驗收時，應(yīng)按采購部門提供的收貨資料、供貨商的送貨單、化驗報告等，對比實物，檢查核對批號、到貨數(shù)量和包裝有否損壞等情況。8．物料部門應(yīng)建立庫卡，物料臺賬等，物料存放位置應(yīng)與庫卡上標明的一致。9．難以精確按批號分開的大批量、大宗原料、溶媒等物料驗收時可依照其對質(zhì)量阻礙的大小，實行混批編號法；其收、發(fā)、存、用應(yīng)制定相應(yīng)的治理制度。10．上述購進的物料與已入庫物料(如溶劑或儲槽中的物料)混合前，應(yīng)按規(guī)定驗收、檢驗并放行。11.檢查企業(yè)為確保無來自槽車所致的交叉污染，是否采納專用槽車、對每車物料抽樣檢驗等方法。12．質(zhì)量治理部門放行后，物料方可發(fā)放使用。13．物料的使用采納“First-in，F(xiàn)irst—out”，即“先進先出”的方法。3802原料、輔料是否按品種、規(guī)格、批號分開存放。1．制藥企業(yè)物料的標識通常包括三個要素：品名、代號(相當于質(zhì)量標準／規(guī)格)和批號，實行計算機治理的還需要設(shè)條形碼。可按供貨商的批號設(shè)企業(yè)內(nèi)部使用的編號，一些質(zhì)量要求較低的包裝材料或大宗物料可按來料日期編批，而不按供貨商的批來設(shè)置編號，但應(yīng)體現(xiàn)批的概念，即在質(zhì)量上有理由將編號視作批號。檢查企業(yè)物料治理系統(tǒng)及抽樣制度，看物料的標識是否符合GMP的差不多要求。2．檢查制藥企業(yè)是否設(shè)有代碼系統(tǒng)，以便于區(qū)不物料名稱相同、質(zhì)量標準或規(guī)格不同的物料，有利于實現(xiàn)GMP消除混淆和差錯的差不多目標。3．現(xiàn)場抽查，購進物料是否按規(guī)定給定批號／編號，并按批號／編號及物料貯存要求貯存；賬、貨、卡是否相符。4．實施計算機物料治理系統(tǒng)的企業(yè)，檢查系統(tǒng)驗證報告。x3901物料是否符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其他有關(guān)標準。1．原、輔料是否符合國家藥品質(zhì)量標準／企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標準。2．包裝材料(包括內(nèi)、外包裝材料)是否符合標準。3．企業(yè)可通過驗證建立物料的內(nèi)控標準，無任何標準的物料不得用于藥品生產(chǎn)。3902原料、輔料是否按批取樣檢驗。1．查相應(yīng)的治理文件。2．購進物料時，是否跗供貨商的質(zhì)量檢驗報告書。3．抽查某批物料的進貨量、樣本數(shù)、取樣時刻、取樣量、取樣容器，看是否按批、按書面規(guī)定取樣；檢查取樣后，被取樣物料包裝的密封、標記情況；樣品的登記、貯存和分發(fā)(化驗室)情況，4．留樣觀看樣品的登記和貯存。5．現(xiàn)場考察取樣過程，看是否在規(guī)定的地點、用規(guī)定的方法取樣，幸免取樣的物料受到污染或污染其他物料。x3903進口原料藥、中藥材、中藥飲片是否有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告。1．進口原料藥：《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》、《進口藥品檢驗報告書》或《進口藥品通關(guān)單》和首次進口的《進口藥品檢驗報告單l2．進口藥材：《進口藥材批件》。3．《注冊證》、《批件》的有效期、生產(chǎn)國，進口包裝的標簽上，應(yīng)注明藥品的名稱、注冊證號，并有中文標識。4．復(fù)印件應(yīng)有供貨單位質(zhì)量治理機構(gòu)的原印章。5．國務(wù)院所規(guī)定范圍內(nèi)，需批批進口檢驗的，應(yīng)按規(guī)定索要批《進口藥品檢驗報告單》。6．相關(guān)的治理文件。4001中藥材是否按質(zhì)量標準購入，產(chǎn)地是否保持相對穩(wěn)定，購入的中藥材、中藥飲片是否有詳細記錄。參見《中藥制劑GMP檢查指南》。4002中藥材、中藥飲片每件包裝上是否附有明顯標記，表明品名、規(guī)格、數(shù)量、產(chǎn)地、來源、采收(加工)日期。參見《中藥制劑GMP檢查指南》。4101物料是否從符合規(guī)定的單位購進，是否按規(guī)定入庫。1．依照質(zhì)量治理部門批準的供貨商清單，抽查進貨貨源。2．查物料治理規(guī)程，看物料入庫時，是否進行了檢查、驗收、核對(檢查方法同3801條)。4201待驗、合格、不合格物料是否嚴格治理。1．檢查相應(yīng)的治理文件。2．分區(qū)治理的設(shè)施、條件和標識。3．色標治理(除綠色表示放行、黃色表示待檢、紅色表示不合格外，另有相應(yīng)文字講明)的實施是否切實可靠。4．退貨是否有有效隔離設(shè)施、標識，并有相應(yīng)處理記錄。5．不合格品的有效隔離的設(shè)施、標識、處理記錄。*4202不合格的物料是否專區(qū)存放，是否有易于識不的明顯標志，并按有關(guān)規(guī)定及時處理。1．不合格物料的專區(qū)存放，差不多原則是有效隔離。2．有明顯的狀態(tài)標識(色標治理)。3．及時處理并有相應(yīng)記錄。4301有專門要求的物料、中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件儲存。1．專門貯存條件(按國家藥品質(zhì)量標準規(guī)定)。2．是否按規(guī)定的貯存條件存放，是否超過規(guī)定的存放時限。3．專門貯存條件的溫、濕度監(jiān)控記錄。4．查相關(guān)的治理文件和記錄，看不符合貯存條件的物料如何處理。4302固體原料和液體原料是否分開儲存，是否有防止揮發(fā)性物料污染其他物料的措施；炮制、整理加工后的凈藥材是否使用清潔容器或包裝，凈藥材是否與未加工、炮制的藥材嚴格分開。1．固體、液體原料應(yīng)分開儲存。2．固體物料應(yīng)離地儲存，留有適當空間，便于清潔、取樣和檢查。3．揮發(fā)性物料的貯存是否專庫、有排風設(shè)施，其貯存條件應(yīng)能幸免污染其他物料。4，大型液體貯存容器及附屬管路應(yīng)有標識。5．中藥材的貯存見《中藥制劑GMP檢查指南lx4401麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品(藥材)是否按規(guī)定驗收、儲存、保管。1．相關(guān)治理文件。2．貯存規(guī)定(按國家有關(guān)規(guī)定，專庫、雙人雙鎖監(jiān)控等)。3．有無購入批件，驗收、入庫、領(lǐng)用、發(fā)放記錄。4．抽查賬、物、卡相符情況。x4402菌毒種是否按規(guī)定驗收、儲存、保管、使用、銷毀。參見《生物制品GMP檢查指南》。4403生物制品用動物源性的原材料要有詳細的驗收記錄，內(nèi)容至少包括動物來源、動物生殖和飼養(yǎng)條件、動物的健康情況等信息。參見《生物制品GMP檢查指南》。4404用于疫苗生產(chǎn)的動物是否屑清潔級以上的動物。參見《生物制品GMP檢查指南》。4405是否建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統(tǒng)。參見《生物制品GMP檢查指南》。4406種子批系統(tǒng)是否有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、苗毒種是否為單一純化微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適宜保存條件等完整資料。參見《生物制品GMP檢查指南》4407生產(chǎn)用細胞是否建立原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫系統(tǒng)。參見《生物制品GMP檢查指南》4408細胞庫系統(tǒng)是否包括：細胞原始來源(核型分析、致瘤性)、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細胞是否為單—純化細胞系、制備方法、最適宜保存條件等。參見《生物制品GMP檢查指南》4409易燃、易爆和其他危險品是否按規(guī)定驗收、儲存、保管。1．現(xiàn)場檢查相應(yīng)的儲存條件，安全、防火設(shè)施。2．驗收、入庫、發(fā)放記錄；賬、物、卡相符情況。3．檢查高溫季節(jié)的降溫措施及溫度操縱記錄。4．檢查在室外或放開式庫房的腐蝕性物質(zhì)、易爆性物料等，看標識是否脫落，易造成混淆和差錯，發(fā)覺此現(xiàn)象時，應(yīng)制訂糾偏措施。*4410毒性藥材、貴細藥材是否分不設(shè)置專庫或?qū)９?。參見《中藥制劑GMP檢查指南》。4411毒性藥材，易燃易爆等藥材外包裝上是否有明顯的規(guī)定標志。參見《中藥制劑GMP檢查指南》4501物料是否在規(guī)定的有效期／貯存期內(nèi)使用，到有效期時，是否按規(guī)定復(fù)驗；儲存期內(nèi)如有專門情況是否及時復(fù)驗。1．通過穩(wěn)定性考察或依照供貨商提供的技術(shù)資料確定物料有效期。2．對檢驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計、分析，檢查復(fù)檢期及有效期制訂的實驗依據(jù)。3．近有效期時，應(yīng)按規(guī)定復(fù)檢，復(fù)檢后，需給定修改后的貯存期，不得無限期延長有效期。4．儲存過程中發(fā)生專門情況時需復(fù)檢。5．查相應(yīng)的治理文件，包括對記錄、歸檔的要求。*4601藥品標簽、使用講明書是否與藥品監(jiān)督治理部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致。印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，是否按標簽治理。1．相關(guān)的治理文件，包括印刷版本的治理及對供貨商的專門要求，防止印刷過程中可能發(fā)生的混淆和差錯。2．建立標簽標準，包括文字內(nèi)容、顏色裝飾性內(nèi)容、紙質(zhì)、規(guī)格、核對用邊碼(在印刷包裝材料邊上一定位置印刷一種色塊，當混入其他大小相同，但內(nèi)容不同的印刷包裝材料時，易于檢查出來)或計算機條碼等。3．抽查標簽標準，看標簽是否按文件治理的要求治理，即有起草、復(fù)核、批準等x4602標簽、使用講明書是否經(jīng)質(zhì)量治理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。查印刷包裝材料相關(guān)治理文件、設(shè)計審核表。4701標簽、使用講明書是否由專人保管、領(lǐng)用。1．相關(guān)的治理文件。2．質(zhì)量治理部門是否設(shè)專人負責標簽治理。3．訂貨合同須附標準，驗收時須質(zhì)量治理部門專人按標準核對。4．倉儲部應(yīng)設(shè)專人負責保管、發(fā)放，車間設(shè)專人負責領(lǐng)用。4702標簽、使用講明書是否按品種、規(guī)格專柜(庫)存放，是否憑批包裝指令發(fā)放，是否按照實際需要量領(lǐng)取。1．查相關(guān)治理文件，看是否明確規(guī)定標簽物料平衡的同意范圍，非指定人員不得隨意替代指定人員履行標簽治理的責任。2．專人專庫或?qū)９裆湘i。3．現(xiàn)場抽查是否按批包裝指令規(guī)定的領(lǐng)取數(shù)量發(fā)放。4703標簽是否記數(shù)發(fā)放，由領(lǐng)用人核對、簽名。標簽使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和是否與領(lǐng)用數(shù)相符。每批均需進行標簽的數(shù)額平衡計算，計算結(jié)果應(yīng)列入批包裝記錄。4704印有批號的殘損標簽或剩余標簽是否由專人銷毀，是否有記數(shù)，發(fā)放、使用、銷毀是否有記錄。1．相關(guān)治理文件中是否明確規(guī)定標簽數(shù)額平衡的計算方法。2．查領(lǐng)、用、退回、銷毀數(shù)量是否納人批生產(chǎn)記錄中。從實際批生產(chǎn)記錄中查標簽數(shù)額平衡情況。3．查是否有已打批號或包裝過程中出現(xiàn)的廢標簽的處理規(guī)程。4．檢查是否有成批或量大的不合格標簽銷毀方法的規(guī)程，在規(guī)程中規(guī)定銷毀時應(yīng)洋細記錄被銷毀標簽的品名、規(guī)格、銷毀數(shù)量、銷毀日期、銷毀方式、質(zhì)量保證部門(QA)監(jiān)控員簽字等。5．按規(guī)程進行現(xiàn)場檢查。6．包裝操作中用于印刷標簽的設(shè)備應(yīng)加以監(jiān)控，以確保所有印刷的內(nèi)容與所包裝操作的實際情況相符合。7．批包裝記錄中應(yīng)附一張已打印批號的標簽的樣本，如包裝過程中使用了二個不同批號的標簽，則應(yīng)分不各附一張樣本。五、衛(wèi)生[檢查核心]衛(wèi)生是防止和消除藥品在生產(chǎn)過程中遭受污染的重要措施，衛(wèi)生涉及環(huán)境、人員、廠房、設(shè)備、儀器、物料、容器、清潔劑、消毒劑、潔具和工藝過程等各個方面。應(yīng)制訂各種書面規(guī)程，確保藥品生產(chǎn)全過程處于良好的衛(wèi)生狀態(tài)。[檢查條款及方法]4801企業(yè)是否建立各項衛(wèi)生治理制度，有各種防止污染措施，并由專人負責。1．應(yīng)制定藥品生產(chǎn)須遵循的清潔規(guī)程。清潔規(guī)程應(yīng)盡量詳細，以使不同人員以及不同藥品牛產(chǎn)時，均能達到預(yù)期的清潔要求。2．視實際情況，車間不一定設(shè)廢物間，但需使用有醒目標志的適當容器，及時處理生產(chǎn)中的廢棄物。4901是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級不制定廠房清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時刻，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。1．檢查不同潔凈區(qū)的廠房清潔規(guī)程，內(nèi)容包括條款各要點。2．相應(yīng)記錄可包括在批生產(chǎn)記錄及批包裝記錄有關(guān)清潔及清場部分，也可采納丁作日志的方法記錄。4902是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級不制定設(shè)備清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括：清潔方法、程序、間隔時刻，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。1．清潔規(guī)程應(yīng)足夠詳細，通常包括以下各個方面：1．1不同設(shè)備清潔人員的職責；1．2清潔的方法和程序，必要時的消毒或滅菌方法；1．3所用工具、清潔劑、濃度或稀釋方法；1．4設(shè)備拆洗方法和安裝方法，以確保清潔效果；1．5取去上一批的標識；1．6清潔、消毒或滅菌的參數(shù)，如壓力、溫度、流量、時刻、沖洗次數(shù)等；1．7依照品種和產(chǎn)品工藝特點，規(guī)定生產(chǎn)結(jié)束后至清潔之間的最長同意時刻；1．8已清潔設(shè)備可保留的最長時刻，在再次使用前，對設(shè)備進行再清潔的方法；1．9規(guī)定清潔后設(shè)備中可同意的殘留量標準，并講明理由。2．設(shè)備清潔條件。2．1多品種生產(chǎn)線更換品種時，必須對設(shè)備進行完全清潔；2．2在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時，應(yīng)在規(guī)定的批次間隔內(nèi)對設(shè)備進行清潔；2．3如有阻礙產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物．更換批次時，應(yīng)對設(shè)備進行完全清潔；2．4無菌生產(chǎn)沒備清潔完成后，應(yīng)將設(shè)備或管路中的水排空，必要時作干燥處理；2．5無菌生產(chǎn)設(shè)備采納高壓飽和蒸汽滅菌時，應(yīng)在溫度較低的地點放置生物指示劑或溫度傳感器；2．6使用甲醛作為滅菌劑時，應(yīng)劉設(shè)備、容器表面的甲醛殘留物進行檢測。4903是否按生產(chǎn)要求和空氣潔凈級不制定容器清潔規(guī)程，內(nèi)容是否包括；清潔方法、程序、間隔時刻，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。1．生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程，包括人員、設(shè)備、廠房、容器、衛(wèi)生間、潔具間、清洗間、生產(chǎn)過程中設(shè)備、管路的清潔和消毒等(參見清潔驗證的內(nèi)容)。2．檢查規(guī)程的執(zhí)行情況，特不注意清潔工具及清潔用具的使用、清潔及貯存過程中的防污染措施。3．不同潔凈區(qū)域或操作間是否有相應(yīng)的清潔規(guī)程，清潔規(guī)程的內(nèi)容是否齊全、具有可操作性。4．檢查清潔和消毒記錄(檢查方法同490l～4902條)。5001生產(chǎn)區(qū)是否存放非生產(chǎn)物品和個人雜物，生產(chǎn)中的廢棄物是否及時處理。1．相應(yīng)的衛(wèi)生治理文件。2．吸煙、喝飲料及存放食品等個人雜物僅限于生產(chǎn)區(qū)外的指定場所。3．抽查更衣柜、生產(chǎn)區(qū)櫥柜，是否有食品及其他雜物。5002在含有霍亂、鼠疫苗、人免疫缺陷病毒(HⅣ)、乙肝病毒等高危病原體的生產(chǎn)操作結(jié)束后，對可疑的污染物品是否在原位消毒，并單獨滅菌后移出工作區(qū)。參見《生物制品GMP檢查指南》5101更衣室、浴室及廁所的設(shè)置是否對潔凈室(區(qū))產(chǎn)生不良阻礙。1．盥洗室應(yīng)有冷熱水、洗滌劑／消毒劑并安裝烘手器，方便人員清潔／手消毒。2．盥洗室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)隔離，但應(yīng)方便職員使用。3．有相應(yīng)的衛(wèi)生治理及清潔規(guī)程，有專人負責清潔。5201工作服的選材是否與生產(chǎn)操作和空氣潔凈級不要求相一致，且不得混用。潔凈工作服的質(zhì)地是否光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒物。1．工作服的治理文件。2．不同潔凈要求工作服的選材是否合理。3．廣義的工作服應(yīng)包括衣、褲、帽、鞋、短襪等。5202無菌工作服的式樣及穿戴方式是否能包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。1．是否有無菌工作服治理文件及穿戴的操作規(guī)程。2．現(xiàn)場查看工作式樣及穿戴方式的合理性。5203不同空氣潔凈級不使用的工作服是否分不清洗、整理，必要時消毒或滅菌，是否制定清洗規(guī)程。1．查平面布置圖，看不同潔凈區(qū)的工作服是否分不清洗、整理，必要時消毒或滅菌。2．查相關(guān)治理文件，看清潔、消毒或滅菌方法及記錄。5204100，000級以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室(區(qū))內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時是否按要求滅菌。1．應(yīng)設(shè)置不同潔凈區(qū)使用的工作服清洗、整理、存放的洗衣間。2．300，000級的潔凈工作服町在非潔凈室(區(qū))洗衣房內(nèi)洗滌、干燥、整理。3．100，000級以上(含100，000級)區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈區(qū)(室)內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時應(yīng)按要求滅菌。4．10，000級以上無菌操作區(qū)使用的工作服通常在10000級洗衣間清洗，并經(jīng)滅菌后送人無菌區(qū)。5．清洗、消毒或滅菌的記錄。6．清洗、消毒或滅菌的時刻及使用期限的標識。7．是否有減少污染的措施，如同一級不工作服，因不同工段污染情況不同，但只使用同一個洗衣機時，是否分批洗滌。8．專門品種、專門要求或從事陽性菌操作工作服的清洗是否有必要的防污染措施。9．參見《示例與參考》。5301潔凈室(區(qū))是否限于該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和經(jīng)批準的人員進入，人員數(shù)量是否嚴格操縱，對臨時外來人員是否進行指導(dǎo)和監(jiān)督。1，進入潔凈區(qū)人員數(shù)量應(yīng)有限定。2．檢查對外來人員進入潔凈室(區(qū))的治理文件、批準程序及進入潔凈室(區(qū))的登記制度。3．現(xiàn)場檢查對外來人員進行監(jiān)督、指導(dǎo)的執(zhí)行。5302進入潔凈區(qū)的工作人員(包括維修、輔助人員)是否定期進行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核。1．衛(wèi)生教育的相關(guān)治理文件。2．培訓(xùn)記錄、培訓(xùn)考核、培訓(xùn)檔案。5303在生物制品生產(chǎn)日內(nèi)，生產(chǎn)人員是否按明確規(guī)定的方法去污染處理后，由操作活微生物或動物的區(qū)域進入其他制品或微生物的操作區(qū)域。參見《生物制品GMP檢查指南》5304與生產(chǎn)過程無關(guān)的人員是否進入疫苗類生產(chǎn)操縱區(qū)，進入時是否穿著無菌防護服。參見《生物制品GMP檢查指南》。5305從事生物制品生產(chǎn)操作的人員是否與動物飼養(yǎng)人員分開。參見《生物制品GMP檢查指南》。5401進入潔凈室(區(qū))的人員是否化妝和佩帶飾物，是否裸手直接接觸藥品，100級潔凈室(區(qū))內(nèi)操作人員是否裸手操作，不可幸免時手部是否及時消毒。1．檢查相關(guān)的治理文件。2．現(xiàn)場檢查是否有使用化妝品、佩帶飾物、裸手直接接觸藥品的現(xiàn)象。3．100級潔凈室(區(qū))內(nèi)操作人員是否裸手操作，裸手操作是否可能與產(chǎn)品、容器口或容器蓋內(nèi)表面接觸，有污染產(chǎn)品的風險。4．無上述風險而不得不裸手操作時，手部是否經(jīng)常消毒，現(xiàn)場是否有消毒設(shè)備，有無書面規(guī)程，查執(zhí)行情況。5501潔凈室(區(qū))是否定期消毒，消毒劑是否對設(shè)備、物料和成品產(chǎn)生污染，消毒劑品種是否定期更換，以防止產(chǎn)生耐藥菌株。1．查相關(guān)的治理文件及操作規(guī)程。2．查消毒期限、措施方法。3．查清潔劑、消毒劑的選擇及配制。4．查環(huán)境監(jiān)控打算及相關(guān)記錄。5601藥品生產(chǎn)人員是否有健康檔案，直接接觸藥品的生產(chǎn)人員是否每年至少體檢一次。傳染病、皮膚病患者和體表有傷口者是否從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。1．查相關(guān)的治理文件，是否包括健康體檢工作的主管部門(或?qū)Ｈ素撠?、體檢對象、體檢項日、體檢不合格人員的處理、體檢造冊登記、體檢檔案的建立等內(nèi)容。2．是否有人員健康體檢檔案。3．抽查人員健康體檢檔案。5602生物制品生產(chǎn)及維修、檢驗和動物飼養(yǎng)的操作人員、治理人員，是否接種相應(yīng)疫苗并定期進行體檢。參見《生物制品GMP檢查指南》5603患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對生物制品質(zhì)量有潛在的不利阻礙的人員，是否進入生產(chǎn)區(qū)進行操作或進行質(zhì)量檢驗。參見《生物制品GMP檢查指南》六、驗證，[檢查核心]驗證是證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。預(yù)期結(jié)果即是原則上的合格標準。驗證是制藥企業(yè)定標及達標運行的基礎(chǔ)。驗證文件則是有效實施GMP的重要證據(jù)。已驗證過的狀態(tài)必須監(jiān)控。[檢查條款及方法]*5701企業(yè)是否有驗證總打算，進行藥品生產(chǎn)驗證，是否依照驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。1．驗證組織機構(gòu)中，企業(yè)主管生產(chǎn)和質(zhì)量的負責人及質(zhì)量治理部門負責人必須對驗證負責，但驗證小組的形式能夠是專職的，也能夠是兼職的。供貨商及咨詢公司參與的驗證文件須本公司質(zhì)量治理部門簽名認可。2．制訂驗證總打算：企業(yè)應(yīng)制訂驗證總汁劃(ValidationMasterPlan)，闡述企業(yè)應(yīng)進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應(yīng)達到的目標，即驗證合格標準和實施汁劃。驗證總打算應(yīng)包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間操縱測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證。此外，還應(yīng)規(guī)定起草、審核、批準和實施驗證各時期工作人員的職責和要求。對質(zhì)量有重要阻礙的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗證總打算中是否有偏差討論和最終評估的要求。3．是否按驗證總打算制訂了各系統(tǒng)及工藝驗證打算并實施驗證。4．驗證后應(yīng)建立日常監(jiān)控打算，檢查是否制訂監(jiān)控打算。5．回憶性驗證不要求有事先制訂的驗證方案，但要求有講明產(chǎn)品質(zhì)量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料，查企業(yè)產(chǎn)品及系統(tǒng)(如水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)即HVAC等)的日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的年度總結(jié)報告，查偏差調(diào)查處理報告。*5702藥品生產(chǎn)驗證內(nèi)容是否包括空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、要緊原輔材料變更。1．廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)(HVAC)。1．1按HVAC驗證打算檢查安裝確認(IQ)、運行確認(OQ)記錄，查壓差表校準記錄。1．2查廠房驗證方案、驗證報告；查生產(chǎn)區(qū)溫、濕度要求；潔凈區(qū)要緊廠房換氣次數(shù)的設(shè)計與實測結(jié)果；查驗證后是否建立潔凈區(qū)廠房環(huán)境監(jiān)控打算，平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。1．3抽查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，看結(jié)果超標時的處理措施。1．4查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風系統(tǒng)管道圖，并抽查驗證或測試的結(jié)果。1．5檢查產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施，是否有捕塵處理設(shè)施，以幸免交叉污染的發(fā)生；操作室是否保持相對負壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風，在回風處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風的直排式，是否有粉埃收集裝置并有防止空氣倒流的措施。1．6回風不宜直接與新風管相接，以防止室外空氣直接進入潔凈區(qū)，造成污染(如圖6所示，系統(tǒng)臨時故障時，室外空氣易通過回風管進入室內(nèi)，造成污染)。2．工藝用水系統(tǒng)。2．1飲用水、純化水、注射用水系統(tǒng)；2．2飲用水應(yīng)符合國家飲用水標準，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并看水質(zhì)定期測試的結(jié)果；2．3純化水及注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認(IQ）、運行確認(OQ)、性能確認(PQ)記錄，特不要檢查驗證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結(jié)果，貯罐呼吸過濾器的完好性；2．4驗證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控打算，應(yīng)有制水工藝流程圖、包括各功能段設(shè)置、使用管路(回路)、取樣點位置及編號、各段水質(zhì)操縱標準、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率；2．5純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對貯罐及管路進行清潔及消毒，采納的方法、頻率和實際效果；2．6檢查年度總結(jié)報告(如運行超過一年)，看系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定可靠，看偏差緣故及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受阻礙的批作過增補試驗，并從結(jié)果評價偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的阻礙；2．7《中國藥典~2000年版對純化水無微生物要求，但我國GMP規(guī)范(1998年修訂)要求工藝用水不得低于飲用水標準，我國飲用水標準為細菌總數(shù)<100個菌／m1；總大腸菌群<3個/L。因此，應(yīng)采取措施操縱純化水系統(tǒng)微生物污染。歐洲藥典甚至要求純化水的細菌內(nèi)毒素應(yīng)操縱在o．25EU／ml以內(nèi)。因此，制藥企業(yè)對純化水系統(tǒng)的微生物操縱切不可掉以輕心。3．生產(chǎn)工藝驗證。3．1工藝驗證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)差不多完成，符合設(shè)定要求。3．2在工藝驗證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，如為將能量消耗或所用設(shè)備減到最少而操縱的變量，毋需包括在工藝驗證中。3．3查三批產(chǎn)品(有代表性)驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特不要看這三批生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。3．4檢查三批驗證產(chǎn)品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標準生產(chǎn)的偏差。3．5無菌產(chǎn)品驗證應(yīng)檢查驗證試驗產(chǎn)品火菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗結(jié)果。3．6如系無菌操作的產(chǎn)品，應(yīng)注意檢查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果：+器具、設(shè)備(灌裝器具、同意容器)滅菌程序驗證的驗證報告；+容器干熱滅菌驗證數(shù)據(jù)；+生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄；+無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)。3．7原料供貨商可作為原料的項目來看待，主藥供貨商變更時，應(yīng)按變更治理規(guī)程進行驗證或必要的試驗。必要時，查進貨驗收記錄。3．8抽查工藝規(guī)程，看工藝改變時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。4．清潔驗證。4．1假如多個產(chǎn)品使用某些共用設(shè)備，且用同‘程序進行清潔，則需選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗證。應(yīng)依照溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性汁算出的殘留量作為清潔驗證的合格標準。4．2少量有機物殘留及水分能促進微生物生長，可能經(jīng)一段時刻后產(chǎn)品才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，應(yīng)在適當?shù)臅r刻間隔后監(jiān)測清潔驗證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)能夠保持的最長時刻。4．3設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器方法測試。目測能檢測到用取樣和／或分析方法檢測不到的集中在小面積上的嚴峻污染，清潔驗證的合格標準應(yīng)包括“目檢合格”。4．4清潔驗證合格標準的制訂原則：+FDA不打算為清潔驗證設(shè)立一個通用方法或限度標準。那是不切實際的，因為藥品生產(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬不，確立殘留物限度不僅必須對所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和能被驗證的。+企業(yè)應(yīng)當依照產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。合格標準由企業(yè)自己確定。+化學(xué)原料藥清潔驗證，參見《原料藥GMP檢查指南》和《藥品生產(chǎn)驗證指南》(2003年)。4．6新生產(chǎn)線的清潔驗證一般可在試生產(chǎn)(產(chǎn)品驗證)時期進行，應(yīng)檢查：+選擇的清潔參照物及理由；+取樣點位置；+清潔達到的標準；+取樣的方法；+是否只取最終淋洗水樣(直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用以最終清潔的水循環(huán)一段時