鎳鈦合金醫(yī)療器械中鎳元素風(fēng)險(xiǎn)分析及鎳離子釋放研究

4/4鎳鈦合金醫(yī)療器械中鎳元素風(fēng)險(xiǎn)分析及鎳離子釋放研究鎳屬于重金屬元素，廣泛用于電鍍、鋼鐵和其他合金的制造以及電池和電子設(shè)備的制造[1]。鎳鈦合金是鎳和鈦的近等原子合金。因其具有超彈性（應(yīng)力誘導(dǎo)）和形狀記憶（溫度誘導(dǎo)）性能，而廣泛應(yīng)用于血管支架、心臟封堵器、腔靜脈濾器、心臟瓣膜等心血管植入器械，近年來在微創(chuàng)手術(shù)中也有運(yùn)用[2]。

鎳元素在機(jī)體內(nèi)會(huì)提高脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，打破氧自由基和脂質(zhì)過氧化的動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)而損害生物膜造成細(xì)胞損傷，最終對新陳代謝和免疫功能造成影響[1]。攝入過多的鎳，會(huì)引起中樞性循環(huán)和呼吸紊亂，引發(fā)心肌、腦、肺、腎出現(xiàn)水腫、出血或變性，還可能使白血病、癌癥的發(fā)病率升高[3]；另外，也會(huì)導(dǎo)致雄性小鼠生育力下降，主要體現(xiàn)在精子數(shù)量和精子活力的降低[1]。此外，鎳元素具有潛在的致敏性，且存在物種和人群間差異性難以預(yù)測評估，F(xiàn)DA建議通過標(biāo)簽來提醒醫(yī)患含鎳鈦合金器械的潛在過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，雖然鎳鈦合金是一種常見的器械原材料，已有較長時(shí)間的應(yīng)用歷史，但鎳元素的釋放仍是監(jiān)管關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)之一。

加工工藝與腐蝕和鎳離子釋放的聯(lián)系

鎳鈦合金器械加工工藝與器械的腐蝕性和鎳離子釋放有關(guān)。鎳鈦合金在加工成成品前會(huì)經(jīng)過多種加工工藝處理，包括熱處理過程（激光切割、退火、熱定型等）和表面處理過程（磨光、微噴砂、酸洗、拋光、鈍化等）。其中表面處理過程對鎳鈦合金的耐腐蝕性能有顯著影響，而器械耐腐蝕性能的降低會(huì)使鎳鈦合金植入物在組織中產(chǎn)生局部腐蝕，嚴(yán)重的話會(huì)導(dǎo)致器械受損或預(yù)期使用壽命縮短，腐蝕產(chǎn)物（鎳離子釋放）還能引起局部反應(yīng)和系統(tǒng)毒性，影響器械植入后的安全有效性[2]。

圖1鎳（來源：/en/business/mining/nickel/pages/default.aspx）

因此，鎳鈦合金心血管植入器械臨床前，除了需要開展ISO10993-1中所要求的生物相容性測試外（如細(xì)胞毒，皮內(nèi)反應(yīng)，皮膚致敏，熱源，血液相容性等），鎳鈦合金器械中鎳離子釋放速率和釋放量也是作為評價(jià)其臨床使用安全性的重要內(nèi)容[3]。FDA關(guān)于鎳鈦合金醫(yī)療器械的非臨床評估指導(dǎo)也體現(xiàn)這一思路，如圖2所示。如果器械的腐蝕試驗(yàn)滿足ASTMF2129的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，并且使用的表面加工工藝有良好的臨床應(yīng)用歷史(沒有發(fā)生與腐蝕或鎳離子釋放相關(guān)的不良事件)，則無需額外的測試。如果以上其中任意一項(xiàng)不滿足，則需要進(jìn)行體外的鎳離子動(dòng)態(tài)釋放試驗(yàn)及風(fēng)險(xiǎn)評估。

圖2.腐蝕敏感性測試流程圖（來源：FDA“TechnicalConsiderationsforNon-ClinicalAssessmentofMedicalDevicesContainingNitinol”）

目前僅傳統(tǒng)的化學(xué)表征及毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估無法充分關(guān)注到鎳離子釋放引起的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步采用其它替代方法進(jìn)行體外鎳離子釋放評價(jià)。同時(shí)，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（包括單次/重復(fù)給藥、腸道外/經(jīng)口途徑）研究結(jié)果表明，鎳的致癌/非致癌每日可耐受攝入量較低，對于采用極限浸提方式開展可瀝濾物研究的長期植入器械來說，所測得的鎳的安全范圍常超過可接受安全閾值。這種情況下，增加鎳離子的動(dòng)態(tài)釋放研究是對風(fēng)險(xiǎn)判定的有效手段之一，即通過模擬浸提方式測得接近于臨床使用情形的鎳離子動(dòng)態(tài)釋放量進(jìn)行評估。基于上述考慮，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議器械廠商在早期風(fēng)險(xiǎn)分析的階段考慮開展鎳離子動(dòng)態(tài)釋放試驗(yàn)。

鎳離子動(dòng)態(tài)釋放試驗(yàn)

在FDATechnicalConsiderationsforNon-ClinicalAssessmentofMedicalDevicesContainingNitinol和NMPA《心血管植入器械鎳鈦合金鎳離子釋放（征求意見稿）》中詳細(xì)描述了鎳離子動(dòng)態(tài)釋放研究方法和思路，即可在接近生理溫度和pH的條件下，使用緩沖液（比如PBS）進(jìn)行浸提，對于不同接觸期限的器械，還可采用不同的浸提時(shí)長。如果鎳鈦合金器械的表面穩(wěn)定性良好，試驗(yàn)時(shí)間可縮短（需要有支持表面穩(wěn)定性的依據(jù)，如隨著時(shí)間推移從初始大劑量釋放到隨后的緩慢釋放趨勢的體外鎳釋放曲線）[2]。測試需使用器械終產(chǎn)品（包括滅菌和清潔步驟），并盡可能模擬臨床的植入情況（考慮其折疊位置尋找和放置過程）。供試品需提供多個(gè)批次以評估其批次間工藝差距[2][3]。如果有不同規(guī)格型號(hào)的產(chǎn)品，需要挑選能代表鎳離子釋放的最惡劣情況（例如，最大表面積、對表面光潔度最具挑戰(zhàn)性的表面工藝和/或最大的局部形變）的產(chǎn)品作為worse-case樣品。通過動(dòng)態(tài)釋放試驗(yàn)，得到器械鎳離子的動(dòng)態(tài)釋放量和累積釋放量?；诨瘜W(xué)表征測試，同時(shí)結(jié)合鎳離子動(dòng)態(tài)釋放研究結(jié)果，毒理學(xué)評估可根據(jù)