呼吸系統(tǒng)-支氣管哮喘

掌握本病的定義、臨床表現(xiàn)、 及鑒別

、并發(fā)癥掌握本病急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及緩解期的防治方法熟悉本病的病因及發(fā)病機(jī)理講授目的和要求概述病因和發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)和其他檢查標(biāo)準(zhǔn)鑒別治療講授主要內(nèi)容由于哮喘和醫(yī)生的束手無策而死于維也納貝多芬1770-1827支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限。臨床表現(xiàn)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。概述流行病學(xué)

全球約有1.

6億患者。各國患病率不等，國際兒童哮喘和變應(yīng)性疾病研究顯示13-14歲兒童的哮喘患病率為0-30%，我國五大城市的資料顯示同齡兒童的哮喘患病率為3%一5%。一般認(rèn)為兒童患病率高于青壯年，老年人群的患病率有增高的趨勢。成人男女患病率大致相同，發(fā)達(dá)國家高于發(fā)展中國家，城市高于農(nóng)村。約40%的患者有 史。哮喘的炎癥學(xué)說老觀念--痙攣學(xué)說反復(fù)解痙治療新進(jìn)展--炎癥學(xué)說發(fā)作期：快速緩解氣道痙攣+抗炎緩解期：長期抗炎治療，控制發(fā)作哮喘的本質(zhì)--此“炎”非彼“炎”Inflammation非特異性變應(yīng)性炎癥嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主吸入糖皮質(zhì)激素為主的抗炎治療Infection特異性炎癥：

紅，腫，痛，熱中性粒細(xì)胞浸潤為主抗生素為主的抗

治療一、病因遺傳

哮喘患兒雙親存在氣道反應(yīng)性增高，親屬患病率高存在與氣道高反應(yīng)性、IgE調(diào)節(jié)和特應(yīng)性反應(yīng)相關(guān)的環(huán)境因素吸入物∶塵螨、花粉、真菌、動物毛屑、SO2∶如

、細(xì)菌、

等食物∶如魚、蝦蟹、蛋、牛奶藥物∶心得安、阿司匹林氣候變化、運動、妊娠病因和發(fā)病機(jī)制二、發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制不完全清楚多認(rèn)為哮喘與

反應(yīng)、氣道炎癥、氣道反應(yīng)性增高及神經(jīng)等因素相互作用有關(guān)1，免疫一炎癥機(jī)制免疫系統(tǒng)在功能上分為體液(抗體)介導(dǎo)的和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，均參與哮喘的發(fā)病。(1)抗原通過抗原遞呈細(xì)胞激活T細(xì)胞，活化的輔助性T細(xì)胞(主要是Th2細(xì)胞)產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-4,-5,

-10、-13等進(jìn)一步激活B淋巴細(xì)胞，后者

特異性IgE，并

結(jié)合于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面的IgE受體。若變應(yīng)原再次進(jìn)入體內(nèi)，可與結(jié)合在細(xì)胞的IgE交聯(lián)，使該細(xì)胞

并 多種活性介質(zhì)導(dǎo)致平滑肌收縮、粘液 增加、血管通透性增高和炎癥細(xì)胞浸潤等。炎癥細(xì)胞在介質(zhì)的作用下又可 多種介質(zhì)，使氣道病變加重，炎癥浸潤增加，產(chǎn)生哮喘癥狀。速發(fā)性哮喘反應(yīng)(immediate

asthmatic

reaction，IAR)15～30分鐘達(dá)到

，2小時后逐漸恢復(fù)正常遲發(fā)性哮喘反應(yīng)(lateasthmatic

reaction,LAT)數(shù)10小時后方始發(fā)作哮喘，持續(xù)時間長，可達(dá)數(shù)天是由于慢性氣道炎癥反應(yīng)的結(jié)果（2）活化的Th(主要是Th2)細(xì)胞的細(xì)胞因子，可以直接激活肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞，使之在氣道浸潤和。這些細(xì)胞相互作用可以出許多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，構(gòu)成了一個與炎癥細(xì)胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，使氣道收縮，粘液增加，血管滲出增多。

根據(jù)介質(zhì)產(chǎn)生的先后可分為快速

性介質(zhì)，如組胺;繼發(fā)產(chǎn)生炎性介質(zhì)，如前

列腺素(PG）、白三烯(LT)、血小板活化因子（PAF）等。肥大細(xì)胞激活后，可釋放出組胺、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(ECF)、中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF).

LT等介質(zhì)。肺泡巨噬細(xì)胞激活后可

血栓素(TX)

.PG.

PAF等介質(zhì)。進(jìn)一步加重氣道高反應(yīng)性和炎癥。

(3)各種細(xì)胞因子及環(huán)境刺激因素亦可直接作用于氣道上皮細(xì)胞，后者

內(nèi)皮素一1(ET-1)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)并活化各種生長因子，特別是轉(zhuǎn)移生長因子一β（TGF-β）。以上因子共同作用于上皮下成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，使之增殖而引起氣道重塑。（4）由氣道上皮細(xì)胞、包括血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的粘附分子(AMs)可介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，白細(xì)胞由血管內(nèi)轉(zhuǎn)移至炎癥部位，加重了氣道炎癥過程?？傊?，哮喘的炎癥反應(yīng)是由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與的相互作用的結(jié)果，關(guān)系十分復(fù)雜，有待進(jìn)一步研究。2.神經(jīng)機(jī)制支氣管受自主神經(jīng)支配，除膽堿能神經(jīng)、腎上腺素能神經(jīng)外，還有NANC神經(jīng)系統(tǒng)。支氣管哮喘與β-腎上腺素受體功能低下和迷走神經(jīng)張力亢進(jìn)有關(guān)，并可能存在有a一腎上腺素能神經(jīng)的反應(yīng)性增加。NANC能

舒張支氣管平滑肌的神經(jīng)介質(zhì)如血管活性腸肽（VIP）、一氧化氮(NO)，及收縮支氣管平滑肌的介質(zhì)如P物質(zhì)、神經(jīng)激肽，兩者平衡平調(diào)，則可引起支氣管平滑肌收縮。3.氣道高反應(yīng)性(

AHR) 表現(xiàn)為氣道對各種刺激因子出現(xiàn)過強(qiáng)或過早的收縮反應(yīng)，是哮喘患者發(fā)生發(fā)展的另一個重要因素。當(dāng)氣道受到變應(yīng)原或其他刺激后，由于多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的參與，氣道上皮的損害和上皮下神經(jīng)末梢的 露等而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。AHR常有

傾向，受遺傳因素的影響。AHR為支氣管哮喘患者的共同病理生理特征，然而出現(xiàn)AHR者并非都是支氣管哮喘，如長期吸煙、接觸臭氧、

性上呼吸道

、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等也可出現(xiàn)AHP早期肉眼可無異常疾病發(fā)展肉眼可見肺膨脹及肺氣腫，支氣管及細(xì)支氣管內(nèi)含有粘液栓鏡下可見氣道上皮下有肥大細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞浸潤氣道黏膜下組織水腫，微血管通透性增加支氣管平滑肌痙攣，杯狀細(xì)胞增殖反復(fù)發(fā)作，肌層肥厚，氣道上皮細(xì)胞下纖維化病理急性炎癥慢性炎癥氣道重塑增加炎癥細(xì)胞數(shù)量上皮損傷支氣管收縮黏膜水腫氣道

增多氣道狹窄氣道高反應(yīng)性降低氣道可逆性癥狀哮喘

/加重細(xì)胞增殖增加細(xì)胞外基質(zhì)一、癥狀反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸 、胸悶或咳嗽常在夜間和(或)清晨發(fā)作、加劇可自行或經(jīng)治療緩解，緩解后如同常人咳嗽變應(yīng)性哮喘患者可無喘息臨床表現(xiàn)二、體檢廣泛呼氣性哮鳴音呼氣音延長輕度或非常嚴(yán)重時可不出現(xiàn)1、血液檢查2、痰液檢查3、呼吸功能檢查FEV1、FEV1/FVC％、PEF均減少，緩解期可恢復(fù)正常4、動脈血氣分析5、胸部X線檢查6、特異性變應(yīng)原的檢測和其它檢查、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)、運動等有關(guān)反復(fù)發(fā)作性喘息、呼吸原、冷空氣、物理化學(xué)剌激、可聞哮鳴音上述癥狀可經(jīng)治療或自行緩解癥狀不典型者(如無明顯喘息和體征)至少應(yīng)有下列三項中的一項陽性∶（1）支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；（2）支氣管舒張試驗陽性；（3）呼氣流量峰值（PEF）日內(nèi)變異率或晝夜波動率≥20％除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽符合1～4條或4、5條者，可標(biāo)準(zhǔn)(一)分期根據(jù)臨床表現(xiàn)支氣管哮喘可分為急性發(fā)作期（exacerbation）、慢性持續(xù)期（persistent）

和緩解期。緩解期系指經(jīng)過治療或 治療癥狀、體征 ，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持4周以上(二)病情嚴(yán)重程度分級哮喘患者的病情嚴(yán)重程度分級應(yīng)分為三個部分1、治療前哮喘病情嚴(yán)重程度的分級：包括新發(fā)為哮喘而長時間未應(yīng)用藥生的哮喘患者和既往已物治療見表1表3

哮喘急性發(fā)作時病情嚴(yán)重程度的分級不能嗜睡或意識模糊胸腹 運動減弱、乃到無脈率變慢不規(guī)則無，提示呼吸肌

疲勞降低端坐呼吸單字常有焦慮、煩躁大汗淋漓常>30次／min常有響亮、彌漫>120次／min常有，<60％或<100％<60mmHg>45mmHg≤90％有增加100～120次可有60％～80％≥60mmHg≤45mmHg91％～95％可平臥 喜坐位常無輕度增加常無 可有散在，呼吸末期 響亮、彌漫<100次／min無，<10mmHg>80％正常<45mmHg>95%氣短 步行、上樓時 稍事活動 休息時方式 連續(xù)成句 單詞精神狀態(tài) 可有焦慮尚安靜 時有焦慮或煩燥出汗呼吸頻率輔助呼吸肌活動及三凹征哮鳴音脈率奇脈使用β2激動劑后PEF預(yù)計值PaO2（吸空氣）PaCO2SaO2（吸空氣）PH臨床特點

輕度

中度

重度

危重容易誤診的疾病哮喘咳嗽變異型哮喘抗生素治療無效全身激素有效

肺功能可逆性大季節(jié)性及反復(fù)性史喘息型支氣管炎毛細(xì)支氣管炎喉炎COPD抗生素治療通常有效肺功能可逆性小氣胸、縱膈氣腫、肺不張、慢支、肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性、肺纖維化和肺源性心臟病并發(fā)癥一、心源性哮喘二、喘息性慢性支氣管炎三、支氣管肺癌四、 反應(yīng)性肺浸潤鑒別治療一、治療目標(biāo)有效控制急性發(fā)作癥狀并維持最輕的癥狀，甚至無任何癥狀防止哮喘加重盡可能使肺功能維持在接近正常水平保持正常活動（包括運動）的能力避免哮喘藥物的不良反應(yīng)防止發(fā)生不可逆的氣流受限防止哮喘 ，降低哮喘

率二、哮喘控制的標(biāo)準(zhǔn)最少（最好沒有）慢性癥狀，包括夜間癥狀哮喘發(fā)作次數(shù)減至最少無需因哮喘而最少（或最好不）按需使用β2受體激動劑沒有活動(包括運動)限制PEF(呼氣峰流速)晝夜變異率<20％PEF正常或接近正常最少或沒有藥物不良反應(yīng)三、治療原則脫離變應(yīng)原藥物治療常用藥物治療(一)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是最有效的抗反應(yīng)炎癥的藥物服和靜脈應(yīng)用等給藥途徑包括吸吸入給藥：局部抗炎作用強(qiáng)藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較少全身性不良反應(yīng)較少表4

常用吸入型糖皮質(zhì)激素劑量高低與互換關(guān)系>500250～500100～250丙酸氟替卡松>800400～800200～400布>1000500～1000200～500

二丙酸倍氯低劑量（μg）

中劑量（μg）

高劑量（μg）藥

物2.口服給藥：

急性發(fā)作病情較重的哮喘或重度持續(xù)（四級）哮喘吸入大劑量激素治療無效的患者一般使用半衰期較短的糖皮質(zhì)激素，如 、甲潑尼龍3.靜脈用藥：嚴(yán)重急性哮喘發(fā)作時，靜脈大劑量琥珀酸氫化可的松（400～1500mg／d）或甲潑尼龍（80～500mg／d）無糖皮質(zhì)激素依賴傾向者，可在短期（3～5天）內(nèi)停藥有激素依賴傾向者應(yīng)延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量(二)β2受體激動劑表表55吸吸入入ββ

2

受受體體激激動動劑劑的的分分類類沙美特羅慢效速效長長

效效福莫特羅短短

效效沙丁胺醇特特布布他他林林班布特羅起起效效時時間間近年來

聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長效β2受體激動劑治療哮喘舒張支氣管平滑肌，強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用1、口服給藥：包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿用于輕～中度哮喘發(fā)作和維持治療劑量

6～l0mg／kg(三)茶堿2、靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中緩慢靜脈注射或靜脈滴注適用于哮喘急性發(fā)作且近24h內(nèi)未用過茶堿類藥物的負(fù)荷劑量為4～6mg／kg，維持劑量為0.6～0.8mg／(kg·h)多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應(yīng)較輕(四)抗膽堿能藥物吸入抗膽堿能藥物：短效如異丙托溴銨，長效如噻托溴銨等可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，降 走神經(jīng)張力而舒張支氣管其擴(kuò)張支氣管的作用比β2受體激動劑弱起效慢，長用不易產(chǎn)生耐藥，老年人的療效好包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5-脂氧化酶抑制劑半胱氨酰白三烯受體拮抗劑：可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的作用不如吸入型糖皮質(zhì)激素，也不能取代糖皮質(zhì)激素本品可減少激素的劑量，提高激素療效(五)白三烯調(diào)節(jié)劑色甘酸鈉抗組胺藥物可能減少口服激素劑量的藥物變應(yīng)原特異性免疫療法（SIT）中藥：可辨證施治，并酌情使用某些確有療效的中（成）藥(六)其他治療哮喘藥物急性發(fā)作期治療目的∶盡快緩解氣道阻塞糾正低氧血癥恢復(fù)肺功能預(yù)防進(jìn)一步 或再次發(fā)作防止并發(fā)癥根據(jù)病情的分度進(jìn)行治療1.輕度效果不佳時加用小劑量茶堿控釋片或口服β2受體激動劑控釋片吸入β2受體激動劑定時吸入糖皮質(zhì)激素(200～600μg)或加用抗膽堿藥2.中度規(guī)則吸入β2受體激動劑或口服長效β2受體激動劑氨茶堿0.125～0.25g加入10％葡萄糖40ml中，緩慢靜注加大糖皮質(zhì)激素吸入劑量(>600μg/d)或口服潑尼松20～60mg/d3.重度至危重度靜滴氨茶堿或沙丁胺醇口服白三烯拮抗劑靜滴糖皮質(zhì)激素如琥珀酸氫考100～300mg/d病情緩解改為口服激素，逐漸減量持續(xù)霧化吸入β2受體激動劑，或霧化吸入抗膽堿藥預(yù)防呼吸道 ，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡病情 缺氧不能糾正，進(jìn)行機(jī)械通氣表6

哮喘患者長期治療方案的選擇·吸入糖皮質(zhì)激素（>1000μgBDP或相當(dāng)劑量），聯(lián)合吸入長效β2激動劑，需要時可再增加1種或1種以上下列藥物：·緩釋茶堿·白三烯調(diào)節(jié)劑·長效口服β2激動劑·口服糖皮質(zhì)激素第4級重度持續(xù)·吸入糖皮質(zhì)激素（500～100μgBDP或相當(dāng)

劑量），合用長