核轉(zhuǎn)錄因子ZEB1在子宮內(nèi)膜癌組織的表達(dá)與P53翻譯摘要

ZEBKHIF-1a>P53在子宮內(nèi)膜癌組織的表達(dá)及臨床意義【摘要】目的探討ZEBl、HIF-la.P53在子宮內(nèi)膜癌組織的表達(dá)及臨床意義。方法采用免疫組化方法對(duì)子宮內(nèi)膜癌組織、不典型增生子宮內(nèi)膜組織以及正常子宮內(nèi)膜組織的ZEB1、HIF-1a>P53表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)合臨床資料進(jìn)行分析，并運(yùn)用Spearman分析三者之間的相關(guān)性。結(jié)果ZEBl、HIF-la以及p53在子宮內(nèi)膜癌組的陽性表達(dá)分別為66.2%、58.8%、52.9%,遠(yuǎn)高于不典型增生組(18.2%>22.7%、13.6%)及對(duì)照組(3.6%、10.7%、0),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)oZEB1陽性表達(dá)隨著臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤深度的增加，其陽性表達(dá)率也增加,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)oHIF-1a和P53陽性表達(dá)率隨癌組織病理分級(jí)的增高而升高(P<0.05),和臨床分期、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)(P〉0.05)o結(jié)論ZEB1、HIF-la>P53在子宮內(nèi)膜癌組織均呈高表達(dá)，而且其相互之間均存在著正相關(guān)，說明其可能協(xié)同參與了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展過程?！娟P(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜癌；鋅指E盒結(jié)合蛋白；缺氧誘導(dǎo)因子-1；P53ExpressionandclinicalsignificanceofZEB1,HIF-1aandP53inendometrialcarcinoma[Abstract]ObjectiveToexploreexpressionandclinicalsignificanceofZEB1,HIF-1andP53inendometrialcarcinoma.MethodsTheexpressionsofZEB1,HIF-1aandP53inendometrialtissues,atypicalhyperplasiaendometrialtissuesandnormalendometrialtissuesweredetectedbyimmunohistochemical,combinedwithclinicaldataanalysis.SpearmananalysiswasusedtoanalyzethecorrelationbetweenZEB1,HIF-1aandP53.ResultsThepositiveexpressionofZEB1,HIF-1aandp53inendometrialcarcinomawere66.2%,58.8%and52.9%,respectively,whichweresignificantlyhigherthanthoseinatypicalhyperplasiagroup(18.2%,22.7%,13.6%)andcontrolgroup(3.6%,10.7%,0),withstatisticallysignificantdifference(P<0.05).ThepositiveexpressionrateofZEB1wasincreasedwiththeclinicalstage,histologicalgradeanddepthofmyometrialinvasion,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).ThepositiveexpressionrateofHIF-1andP53increasedwiththeincreaseofpathologicalgrade(P<0.05),whilewasnotassociatedwithclinicalstage,myometrialinvasiondepthandlymphnodemetastasis(P>0.05).ConclusionTherewasapositivecorrelationbetweenZEB1,HIF-1a,P53,whichwerehighlyexpressedinendometrialcarcinoma.Thisindicatedthattheymightbeinvolvedinthedevelopmentofendometrialcarcinoma.[Keywords]Endometrialcancer;ZEB1;H1F-1a;P531前言子宮內(nèi)膜癌(Endometrialcancer)是發(fā)生于內(nèi)膜上皮組織的一種惡性腫瘤。它是全世界婦女中第七大常見的婦科癌癥，每年新增290,000例病例，約75,000例患者死亡⑴。與其他惡性腫瘤一樣，惡性轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移是正常子宮內(nèi)膜組織變?yōu)樽訉m內(nèi)膜癌的三大表型改變。鋅指E盒結(jié)合蛋白(ZincfingerE-box-bindingprotein,ZEB1)是近年來發(fā)現(xiàn)與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移關(guān)系密切的蛋白⑵。缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia-induciblefactor-1,HIF-1)在腫瘤缺氧微環(huán)境下能夠調(diào)控微血管的生成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移⑶。有研究表明腫瘤的缺氧環(huán)境還能使一些抑癌基因，如P53缺失或突變，進(jìn)而導(dǎo)致HIF-la活性增強(qiáng)及表達(dá)上調(diào)，活化的HIF-1。通過激活VEGF,促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤的轉(zhuǎn)移圖。雖然ZEB1、HIF-1a、P53均與惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但其在子宮內(nèi)膜癌中的研究少見報(bào)道。本研究采用免疫組化方法檢測(cè)子宮內(nèi)膜癌組織中ZEB1、HIF-la、P53的表達(dá)，旨在探討它們?cè)谧訉m內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的意義及相互之間的關(guān)系，為進(jìn)一步開展子宮內(nèi)膜癌的靶向治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。2資料與方法2.1一般資料收集我院病理科2009年6月至2013年10月存檔的石蠟包塊子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本68例(其中腺癌62例；特殊類型癌6例，由于病例過少，故不計(jì)入統(tǒng)計(jì))，年齡34-67歲之間，平均年齡(49.7±5.8)歲。選取同期手術(shù)切除或門診刮宮獲得的不典型增生子宮內(nèi)膜標(biāo)本22例，年齡24.56歲之間，平均年齡(42.3±6.2)歲。另選取同期因子宮肌瘤行子宮切除術(shù)的正常子宮內(nèi)膜28例作為對(duì)照組，年齡28-64歲之間，平均年齡(44.2±4.7)歲。所有病例術(shù)前均經(jīng)病理確診，均未行放療、化療及激素治療。子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞分化程度根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),分為G1：24例，G2：26例，G3：18例。根據(jù)FIGO(2009)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其手術(shù)-病理分期為，［?II期52例，m-W期16例。子宮肌層浸潤深度N1/2肌層的有21例，肌層浸潤深度V1/2肌層的有47例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者6例，無淋巴轉(zhuǎn)移病例62例。2.2試劑和方法鼠抗人ZEB1、P53以及HIF-la單克隆抗體均購自北京中杉金橋生物公司，免疫組化SP試劑盒及DAB顯色試劑盒均購自武漢博士德生物科技公司。實(shí)驗(yàn)采用免疫組化SP法，石蠟切片常規(guī)脫蠟，梯度乙醇脫水，高溫高壓抗原修復(fù)，室溫靜置并沖洗后，然后按SP試劑盒操作說明書進(jìn)行操作，最后進(jìn)行DAB顯色、蘇木素復(fù)染，中性樹脂封片。顯微鏡下觀察，用已知的陽性切片為陽性對(duì)照組，以PBS代替一抗作陰性對(duì)照。3結(jié)果判定由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片。ZEB1、HIF-la以及P53表達(dá)水平得分評(píng)定采用目前國際上常用的半定量工IHC評(píng)分法⑸，以淡黃色或棕黃色顆粒出現(xiàn)在細(xì)胞核中為陽性表達(dá)。所有標(biāo)本均在光學(xué)顯微鏡下觀察，計(jì)算陽性細(xì)胞百分率的方法為先在低倍鏡下尋找最強(qiáng)著色區(qū)，然后取5個(gè)高倍鏡視野（X400）,計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，計(jì)算陽性細(xì)胞百分比。根據(jù)陽性細(xì)胞百分比將染色結(jié)果分為4個(gè)等級(jí)：陽性細(xì)胞W10%為陰性?50%為弱陽性（+）;50%~75%為陽性（++）,75%為強(qiáng)陽性（+++）。根據(jù)著色強(qiáng)度記分：弱,1分；中，2分;強(qiáng)，3分。最后根據(jù)著色強(qiáng)度與陽性細(xì)胞百分比的乘積判定結(jié)果：1分（-）；2-3分（+）；4?5分（++）；6?7分（+++）o4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS21.0軟件包對(duì)上述所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)秩次分析；多組間比較采用單因素方差分析或非參數(shù)Kruskal-wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3結(jié)果ZEB1、HIF.la以及P53在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生和子宮內(nèi)膜癌的表達(dá)ZEB1主要表達(dá)于間質(zhì)組織細(xì)胞核中，呈棕色或棕褐色，極少數(shù)表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)。ZEB1在子宮內(nèi)膜癌組的陽性表達(dá)（66.2%）遠(yuǎn)高于對(duì)照組（3.6%）和不典型增生組（18.2%）,差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均小于0.01）,三組比較也有顯著性差異（P值小于0.01）。HIF-1a陽性染色主要位于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞胞核,呈棕黃色或棕褐色，在三種內(nèi)膜組織的陽性表達(dá)分別為10.7%、22.7%、58.8%,三組比較有顯著性差異（P值小于0?01）,HIF-1a在在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)高于子宮內(nèi)膜不典型增生及正常子宮內(nèi)膜組織（P值均小于0.01）oP53陽性表達(dá)細(xì)胞呈棕黃色顆粒主要分布于細(xì)胞核，正常內(nèi)膜組織中未見p53陽性染色，在三組內(nèi)膜組織陽性表達(dá)率分別為0、13.6%、52.9%,三組比較有顯著性差異（P值小于0.01）,p53在在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)高于子宮內(nèi)膜不典型增生及正常子宮內(nèi)膜組織（P值均小于0.01）。具體結(jié)果見表1。表1ZEB1、HIF-la以及P53在不同注重的陽性表達(dá)

分組nZEB1HIF-1ap53陽性(+)陽性率(％)陽性(+)陽性率(%)陽性(+)陽性率(%)對(duì)照組2813.60%**310.70%**00**不典型增生組22418.20蜻522.70%耶313.60%##子宮內(nèi)膜癌組684566.20%4058.80%3652.90%注：**表示對(duì)照組和子宮內(nèi)膜癌組比較，P<0.01;##表示不典型增生組和子宮內(nèi)膜癌組比較，P<0.01o2子宮內(nèi)膜癌中ZEB1、HIF-la>P53表達(dá)與臨床參數(shù)間的關(guān)系ZEB1陽性表達(dá)和臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤深度有關(guān)，隨著臨床分期、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤深度的增加，其陽性表達(dá)率也增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)是否轉(zhuǎn)移無關(guān)是〉0.05)°HIF；a和P53陽性表達(dá)率與癌組織病理分化程度有關(guān)(P<0.01),且隨癌組織病理分級(jí)的增高而升高(P<0.05),和臨床分期、肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)(P>0.05)o表2ZEB1、HIF-la、P53表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床病理特征的關(guān)系組別nZEB1P值HIF-1aP值P53P值+—+—+—臨床分期I-II542034P<0.052628P>0.052430P>0.05III-IV141049568分化程度高分化22616614517中分化251114P<0.051510P<0.051312P<0.05低分化21174138147肌層浸潤深度<1/24523222025P>0.051926P>0.0521/223203P<0.011491310淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有660P>0.0551P>0.0560P>0.05無624121323034283.3子宮內(nèi)膜癌中ZEB1表達(dá)與HIF-1Q表達(dá)及P53表達(dá)之間的關(guān)系Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示，在子宮內(nèi)膜癌中ZEB1表達(dá)與HIF-1a及P53表達(dá)均呈正相關(guān)，r值分別為0.573、0.614,P<0.05oHIF-la和P53表達(dá)也呈正相關(guān)，r值為0.671,P<0.05o4討論ZEB1是ZEB家族的重要成員之一，作為轉(zhuǎn)錄抑制因子貫穿于胚胎發(fā)育全過程，在轉(zhuǎn)錄和翻譯程序上對(duì)基因表達(dá)過程進(jìn)行調(diào)控。和ZEB家族其他成員一樣，ZEB1能夠誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程，使上皮細(xì)胞功能短暫或可逆地喪失變?yōu)榫哂修D(zhuǎn)移和侵襲能力的間質(zhì)細(xì)胞,而且腫瘤細(xì)胞游走轉(zhuǎn)移能力和ZEBlmRNA的含量成正比⑹。HIF-1a是一種以異源二聚體形式存在的核轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)氧的依賴性較強(qiáng)，僅存在于缺氧細(xì)胞核中。HIF-la參與調(diào)節(jié)缺氧反應(yīng)基因產(chǎn)物的合成，調(diào)控細(xì)胞能量代謝以及腫瘤血管生成，與腫瘤生長浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。P53是目前研究最多的抑癌基因，其控制著細(xì)胞周期的啟動(dòng)，與細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種細(xì)胞內(nèi)過程有關(guān)。P53一旦缺失或突變，就會(huì)失去對(duì)細(xì)胞生長、凋亡和DNA修復(fù)的調(diào)控作用，轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颍龠M(jìn)腫瘤形成。有資料顯示⑺，人類60%腫瘤存在p53基因突變，而且其作用過程與腫瘤的分化程度及浸潤深度和轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為判斷腫瘤預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。因此，ZEB1、HIF-la.P53均參與了多數(shù)惡性腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移的過程，但是其在子宮內(nèi)膜癌中的研究報(bào)道較少，而且三者之間在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)系尚不明確。本研究通過疫組織化學(xué)的方法，對(duì)68例子宮內(nèi)膜癌組織、22例不典型增生子宮內(nèi)膜以及28例正常子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行ZEB1、HIF-la、P53蛋白表達(dá)的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ZEB1、HIF-1a、P53均陽性表達(dá)于腫瘤組織的細(xì)胞核，說明其作用的發(fā)揮主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄或或轉(zhuǎn)錄前水平。三種因子在正常內(nèi)膜組織的陽性表達(dá)均比較低，遠(yuǎn)低于不典型增生組織和子宮內(nèi)膜癌組織(P<0.01),而且三種因子在不典型增生組織和子宮內(nèi)膜癌組織中的陽性表達(dá)也有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01),提示我們ZEB1、HIF-1Q、P53參與了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展過程，參與了腫瘤由良性向惡性的轉(zhuǎn)化，這與其他學(xué)者研究結(jié)果一致⑻力ZEB1在子宮內(nèi)膜癌組織中高表達(dá)，這與ZEB1的生物學(xué)特征及其通過調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程密切相關(guān)。眾多研究表明，核轉(zhuǎn)錄因子ZEB1的上調(diào)過程與E-cad的轉(zhuǎn)錄阻遏過程有關(guān)，其主要是通過與E-cadherin基因的啟動(dòng)子序列E2盒結(jié)合，抑制E-cad的轉(zhuǎn)錄來誘導(dǎo)細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程，進(jìn)而使細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移侵襲能力口叫而且這種過程在胃癌31、乳腺癌"I、大腸癌”3］等惡性腫瘤研究中也得到了證實(shí)。在常氧條件下，HIF-1a表達(dá)量很少，細(xì)胞中幾乎檢測(cè)不到HIF-1a蛋白，但是在腫瘤缺氧微環(huán)境下，其表達(dá)增高，與缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)缺氧反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，參與腫瘤細(xì)胞代謝、新血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移等過程〔⑷。有學(xué)者利用免疫組化技術(shù)對(duì)19種腫瘤進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在13種腫瘤組織中HIF-la均有不同程度的陽性表達(dá)，其中在結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌等惡性腫瘤中HIF-lci過表達(dá)達(dá)到90%以上，而在相應(yīng)正常組織及一些良性病變中均無表達(dá)或極少量表達(dá)，提示HIF-la參與了多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)展過程〔⑸。p53突變可發(fā)生于人類60%惡性腫瘤中，其突變后細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞進(jìn)入異常增殖狀態(tài)，導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生?？傊?，ZEB1、HIF-la.P53在正常組織細(xì)胞中不表達(dá)或很少表達(dá)，而在惡性腫瘤中呈高表達(dá)，說明他們參與了惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。本研究還中我們還發(fā)現(xiàn)，ZEB1、HIF-1Q、P53在子宮內(nèi)膜癌組織的表達(dá)和腫瘤組織的分化程度有關(guān)，隨著分化程度的降低而表達(dá)增高，提示我們ZEB1、HIF-la.P53蛋白和子宮內(nèi)膜腺癌的發(fā)生和進(jìn)展具有相關(guān)性，其表達(dá)越高，腫瘤分化程度越低，其惡性程度越高,預(yù)后愈差，這和石琦⑺等人研究結(jié)果一致。不過也有人的研究與我們的結(jié)果不一致。黃玉秀等［⑻研究結(jié)果顯示，雖然HIF-la蛋白隨著肌層浸潤深度、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期增加而陽性表達(dá)率增加，但是差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AcsG的研究也顯示了類似的結(jié)果“叫這可能和樣本量不同及個(gè)體表達(dá)差異有關(guān)。止匕外，我們的研究還顯示ZEB1表達(dá)變化還和臨床分期及肌層浸潤程度有關(guān)，隨著臨床分期和肌層浸潤深度的增加而表達(dá)升高，提示ZEB1用來作為判斷患者病情發(fā)展和預(yù)后的重要參考指標(biāo)也具有重要應(yīng)用價(jià)值。最后，本研究還通過spearman等級(jí)分析對(duì)ZEB1、HIF-l。、P53在子宮內(nèi)膜癌組織表達(dá)的關(guān)系進(jìn)行了初步探討，結(jié)果顯示在ZEB1表達(dá)與HIF-1Q及P53表達(dá)均呈正相關(guān)，r值分別為0.573、0.614oHIF-la和P53表達(dá)也呈正相關(guān)，r值為0.671。其中HIF?1Q和P53表達(dá)的正相關(guān)關(guān)系已經(jīng)得到了其他研究的證實(shí)。有研究表明在P53缺失或突變的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，存在著HIF-1Q明顯蓄積〔2叫p53功能失活導(dǎo)致HIF-a表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤組織新生血管的生成。缺氧情況下，去磷酸化的HIF-1Q能對(duì)野生型p53蛋白的降解起抑制作用，提高野生型P53蛋白的穩(wěn)定性，介導(dǎo)P53蛋白依賴的凋亡，而對(duì)突變型HIF-la無作用⑵】。近年來，關(guān)于ZEB1和P53之間作用關(guān)系的研究也有了初步進(jìn)展。WuCW等也研究報(bào)道P53的失活可能影響miR-200a,導(dǎo)致ZEB1/ZEB2上調(diào)，啟動(dòng)EMT過程。然而PeixinDong的研究則發(fā)現(xiàn)功能獲得性P53基因變異蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子能夠直接結(jié)合微小RNA-130b的啟動(dòng)子序列，進(jìn)而抑制微小RNA-130b的表達(dá)，從而上調(diào)微小RNA-130b的靶向基因ZEB1的表達(dá)，因此認(rèn)為功能獲得性p53基因變異■微小RNA-130b-ZEBl分子信號(hào)傳導(dǎo)路徑的激活能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移和進(jìn)展(/publication/272792475)。本研究中我們還發(fā)現(xiàn)ZEB1和HIF-1a表達(dá)存在著正相關(guān)，但是目前還沒有關(guān)于ZEB1和HIF-1a之間作用的報(bào)道，我們的研究也只是對(duì)其相關(guān)關(guān)系做了初步研究，其具體關(guān)系還需要后續(xù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)JohnsonN,BryantA,MilesT,etal.Adjuvantchemotherapyforendometrialcancerafterhysterectomy[J].CochraneDatabaseSystRev,201l,(10):CD003175.DOI:10.1002/14651858.CD003175.pub2.ZhangP,SunY,MaL.ZEB1:atthecrossroadsofepith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