無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期新舊對比表

8/8無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期新舊對比表無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則征求意見稿新舊對比表

原征求意見版本新征求意見版本具體更改內(nèi)容加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認(rèn)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進(jìn)行：

r：反應(yīng)進(jìn)行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的，但并不是所有材料的化學(xué)反應(yīng)速率隨溫度變化關(guān)系均符合該函數(shù)，許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化試驗是根據(jù)該方程的零級、一級和假一級化學(xué)反應(yīng)估算的[5]。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認(rèn)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進(jìn)行：

r：反應(yīng)進(jìn)行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。但并不是所有材料的化學(xué)反應(yīng)速率隨溫度變化關(guān)系均符合該函數(shù)，許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化試驗是根據(jù)該方程的零級、一級和假一級化學(xué)反應(yīng)估算的/上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應(yīng)的貨架有效期的關(guān)系。其中，Q10一般設(shè)定為2。當(dāng)注冊申請人對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設(shè)定為1.8。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定的Q10大于2，則應(yīng)同時提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應(yīng)的貨架有效期的關(guān)系。其中，Q10一般設(shè)定為2[1,3,5]。當(dāng)注冊申請人對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設(shè)定為1.8。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定的Q10大于2，則宜同時提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。TRT宜能夠代表產(chǎn)品實際儲存使用條件下的溫度。對于預(yù)期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品，TRT一般設(shè)定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結(jié)合說明書/標(biāo)簽中的預(yù)期儲存溫度、同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定TRT，建議不低于22℃[4]。TRT宜能夠代表產(chǎn)品實際儲存使用條件下的溫度。對于預(yù)期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品，TRT一般設(shè)定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結(jié)合說明書/標(biāo)簽中的預(yù)期儲存溫度、同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定TRT，建議不低于22℃/實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進(jìn)行檢測。由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設(shè)定的溫度、濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH。

。實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人宜根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的觀察時間點對產(chǎn)品進(jìn)行測試。對預(yù)期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品開展實時穩(wěn)定性研究時，根據(jù)儲存環(huán)境溫度記錄得出的平均動力學(xué)溫度（MKT）不宜低于中國氣候帶（亞熱帶）的平均動力學(xué)溫度（22℃）[4]，如果MKT≥25℃則更保守。申請人可結(jié)合說明書/標(biāo)簽中的預(yù)期儲存溫度、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、產(chǎn)品及包裝材料特性等因素設(shè)定實時老化溫度。如有針對特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)。以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品中藥品部分穩(wěn)定性研究宜參考藥品相關(guān)規(guī)定。/對預(yù)期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品開展實時穩(wěn)定性研究時，根據(jù)儲存環(huán)境溫度記錄得出的平均動力學(xué)溫度（MKT）不宜低于中國氣候帶（亞熱帶）的平均動力學(xué)溫度（22℃）[4]，如果MKT≥25℃則更保守。申請人可結(jié)合說明書/標(biāo)簽中的預(yù)期儲存溫度、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、產(chǎn)品及包裝材料特性等因素設(shè)定實時老化溫度。如有針對特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)。以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品中藥品部分穩(wěn)定性研究宜參考藥品相關(guān)規(guī)定實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準(zhǔn)。2.驗證試驗檢測/評價項目無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。檢測項目包括產(chǎn)品自身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準(zhǔn)。如醫(yī)療器械通過加速穩(wěn)定性試驗獲得的數(shù)據(jù)支持其上市，上市后需繼續(xù)進(jìn)行實時穩(wěn)定性研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定是否需對貨架有效期進(jìn)行修正。（3）其他有些醫(yī)療器械貨架有效期驗證需考慮相對濕度對穩(wěn)定性的影響，宜提供相對濕度的選擇依據(jù)。醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中，宜考慮運輸條件的影響，如極端溫度、振蕩、跌落等。對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的醫(yī)療器械宜通過低溫或凍融試驗來補充驗證其運輸?shù)姆€(wěn)定性。必要時，老化前或老化后宜對用于穩(wěn)定性研究的終產(chǎn)品進(jìn)行模擬運輸處理。2.驗證試驗測試/評價項目無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定測試項目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。測試項目僅需評估產(chǎn)品隨時間老化的相關(guān)性能，包括產(chǎn)品自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面。（3）其他有些醫(yī)療器械貨架有效期驗證需考慮相對濕度對穩(wěn)定性的影響，宜提供相對濕度的選擇依據(jù)。醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中，宜考慮運輸條件的影響，如極端溫度、振蕩、跌落等。對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的醫(yī)療器械宜通過低溫或凍融試驗來補充驗證其運輸?shù)姆€(wěn)定性。必要時，老化前或老化后宜對用于穩(wěn)定性研究的終產(chǎn)品進(jìn)行模擬運輸處理。3.進(jìn)行驗證試驗的產(chǎn)品醫(yī)療器械貨架有效期驗證試驗應(yīng)采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行。驗證的醫(yī)療器械建議至少包括三個代表性批次的產(chǎn)品，推薦采用連續(xù)三批。注冊申請人可對試驗產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產(chǎn)品可代表最惡劣的生產(chǎn)情況，如進(jìn)行一個標(biāo)準(zhǔn)的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。3.進(jìn)行驗證試驗的產(chǎn)品醫(yī)療器械貨架有效期驗證試驗宜采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行，適宜項目（如包裝密封性）可采用無產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗證。如批次間差異可能影響貨架有效期驗證結(jié)果，則可考慮對適當(dāng)批次產(chǎn)品進(jìn)行驗證。當(dāng)注冊申請人對產(chǎn)品及包裝材料特性、滅菌過程等影響因素進(jìn)行充分評估后，適宜時也可選用一批產(chǎn)品進(jìn)行試驗。注冊申請人可對試驗產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產(chǎn)品可代表最惡劣的生產(chǎn)情況，如進(jìn)行一個標(biāo)準(zhǔn)的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

適宜項目（如包裝密封性）可采用無產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗證。如批次間差異可能影響貨架有效期驗證結(jié)果，則可考慮對適當(dāng)批次產(chǎn)品進(jìn)行驗證。當(dāng)注冊申請人對產(chǎn)品及包裝材料特性、滅菌過程等影響因素進(jìn)行充分評估后，適宜時也可選用一批產(chǎn)品進(jìn)行試驗。

2021年修訂的無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則相比于2017年修訂版產(chǎn)生了一些變化，主要變化分為兩大部分，第一部分是貨架有效期驗證內(nèi)容，第二部分是進(jìn)行驗證試驗的產(chǎn)品，一起詳細(xì)的來看一下吧。

第一部分是貨架有效期驗證內(nèi)容，其中又分為三小部分，產(chǎn)生變化的分別是加速穩(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗以及其他部分：

在加速穩(wěn)定性實驗中，通過研究得出的結(jié)論表明，并不是所有材料的化學(xué)反應(yīng)速率隨溫度變化關(guān)系均符合函數(shù)

許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化試驗是根據(jù)該方程的零級、一級和假一級化學(xué)反應(yīng)估算的。同時在函數(shù)

中增加了一項關(guān)于溫度的說明：TRT宜能夠代表產(chǎn)品實際儲存使用條件下的溫度。對于預(yù)期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品，TRT一般設(shè)定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結(jié)合說明書/標(biāo)簽中的預(yù)期儲存溫度、同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定TRT，建議不低于22℃。

同樣，在實時穩(wěn)定性試驗中，也增加了關(guān)于溫度，濕度等試驗條件的說明，在17年修訂的版本中說到，由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證試驗中設(shè)定的溫度、濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH。而在最新版修訂中對溫度，濕度等試驗條件作了更詳細(xì)的說明，即對預(yù)期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品開展實時穩(wěn)定性研究時，根據(jù)儲存環(huán)境溫度記錄得出的平均動力學(xué)溫度（MKT）不宜低于中國氣候帶（亞熱帶）的平均動力學(xué)溫度（22℃），如果MKT≥25℃則更保守。申請人可結(jié)合說明書/標(biāo)簽中的預(yù)期儲存溫度、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、產(chǎn)品及包裝材料特性等因素設(shè)定實時老化溫度。如有針對特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)。以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品中藥品部分穩(wěn)定性研究宜參考藥品相關(guān)規(guī)定。

第三小部分是對一些特殊情況作了說明補充：有些醫(yī)療器械貨架有效期驗證需考慮相對濕度對穩(wěn)定性的影響，宜提供相對濕度的選擇依據(jù)。醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中，宜考慮運輸條件的影響，如極端溫度、振蕩、跌落等。對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的醫(yī)療器械宜通過低溫或凍融試驗來補充驗證其運輸?shù)姆€(wěn)定