藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓(xùn)5.體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求編寫注意事項(xiàng)

體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求編寫注意事項(xiàng)2019年7月北京主要內(nèi)容法規(guī)依據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則附錄編寫要求常見問題法規(guī)依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》

（國務(wù)院令第680號(hào)）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》

（總局令第4號(hào)）《體外診斷試劑注冊管理辦法》

（總局令第5號(hào)）法規(guī)依據(jù)制造及檢定規(guī)程注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品技術(shù)要求法規(guī)依據(jù)申請人或者備案人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、臨床評價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、

行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，擬訂產(chǎn)品技術(shù)要求。法規(guī)依據(jù)第一類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求由備案人辦理備案時(shí)提交食品藥品監(jiān)督管理部門。第二類、

第三類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求由食品藥品監(jiān)督管理部門在批準(zhǔn)注冊時(shí)予以核準(zhǔn)。法規(guī)依據(jù)設(shè)計(jì)輸出注冊檢驗(yàn)依據(jù)醫(yī)療器械注冊證附件上市后監(jiān)管（監(jiān)督抽驗(yàn)）指導(dǎo)原則國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年

第9號(hào)關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告2014年5月30日指導(dǎo)原則產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括體外診斷試劑成品的性能和檢驗(yàn)方法，其中性能指標(biāo)是指可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、

安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)。指導(dǎo)原則基本要求內(nèi)容要求格式要求指導(dǎo)原則-基本要求合法合規(guī)規(guī)范化、

標(biāo)準(zhǔn)化前后對應(yīng)引用國、

行標(biāo)等的時(shí)效性指導(dǎo)原則-內(nèi)容要求產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)（留空）產(chǎn)品名稱使用中文名稱與申請注冊、

備案的中文名稱一致產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明與說明書一致性能指標(biāo)參考相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合具體產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特性、

預(yù)期用途和質(zhì)量控制水平不應(yīng)低于產(chǎn)品適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)指導(dǎo)原則-內(nèi)容要求檢驗(yàn)方法與相應(yīng)的性能指標(biāo)相適應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法保證可重現(xiàn)性和可操作性明確說明采用的參考品/標(biāo)準(zhǔn)品、

樣本制備方法、使用的試劑批次

和數(shù)量、

試驗(yàn)次數(shù)、

計(jì)算方法。附錄（三類產(chǎn)品）明確主要原材料、

生產(chǎn)工藝及半成品要求指導(dǎo)原則-格式要求指導(dǎo)原則-性能指標(biāo)舉例定性檢測

外觀、

裝量等

陰性參考品符合率

陽性參考品符合率

靈敏度/最低檢出限

精密度（批內(nèi)、

批間）指導(dǎo)原則-性能指標(biāo)舉例輪狀病毒抗原檢測試劑盒(膠體金法)1.產(chǎn)品規(guī)格1人份/袋。2.性能指標(biāo)2.1物理性狀2.1.1外觀試紙條應(yīng)平整、

邊緣無毛刺、

無破損脫落、

無色斑和污漬。2.1.2膜條寬度應(yīng)不小于2.5mm。2.1.3液體移行速度液體移行速度應(yīng)不低于10mm/min。2.2陽性參考品符合率使用10份企業(yè)陽性參考品進(jìn)行檢測，陽性符合率應(yīng)為100%。2.3陰性參考品符合率使用15份企業(yè)陰性參考品進(jìn)行檢測，陰性符合率應(yīng)為100%。2.4重復(fù)性隨機(jī)抽取同一批號(hào)的測試卡10個(gè)，使用企業(yè)重復(fù)性參考品檢測，應(yīng)均為陽性，且顯色一致。2.5靈敏度使用企業(yè)靈敏度參考品進(jìn)行檢測，L1和L2應(yīng)為陽性，L4為陰性，L3可為陽性或陰性。2.6穩(wěn)定性取同一批號(hào)的產(chǎn)品，37放置20天，應(yīng)滿足2.12.5的要求。指導(dǎo)原則性能指標(biāo)舉例醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)：結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群核酸檢測試劑盒（PCR熒光法）1.產(chǎn)品規(guī)格32人份/盒2.性能指標(biāo)2.1外觀試劑盒包裝完好，盛裝各試劑的凍存管無破損，標(biāo)簽完好。2.2陰性參考品符合率用15份國家陰性參考品進(jìn)行檢測，結(jié)果應(yīng)均為陰性。2.3陽性參考品符合率用15份國家陽性參考品進(jìn)行檢測，結(jié)果應(yīng)均為陽性。2.4最低檢出量用國家最低檢出量參考品進(jìn)行檢測，101個(gè)菌/mL應(yīng)為陽性。2.5精密性用國家精密性參考品重復(fù)進(jìn)行10次檢測，結(jié)果應(yīng)均為陽性,計(jì)算其CT值的CV值，CV應(yīng)小于1指導(dǎo)原則-性能指標(biāo)舉例定量檢測

準(zhǔn)確性

線性范圍

靈敏度/最低檢出限

精密度（批內(nèi)、

批間）指導(dǎo)原則-性能指標(biāo)舉例校準(zhǔn)品、

質(zhì)控品

準(zhǔn)確性

瓶間差

開瓶穩(wěn)定性指導(dǎo)原則-性能指標(biāo)舉例醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)：甲胎蛋白測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格50測試/盒。2.性能指標(biāo)2.1物理性狀2.1.1外觀試劑盒外觀應(yīng)整潔，文字和標(biāo)示應(yīng)清晰，液體無滲漏；2.1.2裝量應(yīng)不少于試劑瓶裝規(guī)格對應(yīng)的裝量值。2.2準(zhǔn)確度相對偏差應(yīng)在10.0%范圍內(nèi)。2.3線性在0.500IU/mL500.0IU/mL范圍內(nèi)，相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不低于0.9900。指導(dǎo)原則-性能指標(biāo)舉例2.4

批內(nèi)精密度分別用濃度為（10

2）IU/mL和（100

20）IU/mL的樣本，各重復(fù)檢測10次，其變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于10.0%。2.5批間精密度用3個(gè)批號(hào)的試劑盒分別測定濃度為（10

2）IU/mL和（100

20）IU/mL的樣本，則3個(gè)批號(hào)試劑盒之間的批間變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15.0%。2.6

最低檢測限最低檢測限應(yīng)不高于0.300IU/mL。2.7

特異性在AFP濃度為零的樣本中，分別加入100ng/mL的PSA、

500ng/mL的CEA、

1000U/mL的CA125、

1000U/mL的CA

15-3、

1000U/mL的CA

19-9，其測定結(jié)果均應(yīng)小于0.500IU/mL。

（此為舉例）2.8校準(zhǔn)品開瓶穩(wěn)定性校準(zhǔn)品2

8℃保存2個(gè)月或15℃條件下在儀器上保存8小時(shí)后，測得結(jié)果的均值與靶值的相對偏差≤10%。2.9校準(zhǔn)品批內(nèi)瓶間差使用同一批號(hào)、

不同瓶的校準(zhǔn)品檢測甲胎蛋白，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)滿足：CV≤5%。指導(dǎo)原則-性能指標(biāo)舉例醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)：抗巨細(xì)胞病毒IgG抗體質(zhì)控品1.產(chǎn)品規(guī)格抗巨細(xì)胞病毒IgG抗體陰性質(zhì)控品：11mL，抗巨細(xì)胞病毒IgG抗體陽性質(zhì)控品：11mL。2.

性能指標(biāo)2.1外觀2.1.1

試劑盒各組份應(yīng)齊全、

完整、

液體無滲漏；2.1.2

標(biāo)識(shí)應(yīng)清晰，無磨損。2.2準(zhǔn)確性檢測抗巨細(xì)胞病毒IgG抗體（陰性、

陽性）質(zhì)控品，所得結(jié)果應(yīng)在質(zhì)控品給定的靶值范圍內(nèi)。2.3瓶內(nèi)不精密度分別檢測同一支抗巨細(xì)胞病毒IgG抗體（陰性、

陽性）質(zhì)控品，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）都應(yīng)滿足：CV≤10%。2.4瓶間不精密度對同一批次不同瓶質(zhì)控品和同一批次同瓶的質(zhì)控品進(jìn)行測定，所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）都應(yīng)滿足：CV≤10%。2.5穩(wěn)定性2.5.1效期穩(wěn)定性：在2~8oC下保存質(zhì)控品20個(gè)月，檢測抗巨細(xì)胞病毒IgG抗體（陰性、

陽性）質(zhì)控品，測定均值與質(zhì)控品標(biāo)示值的相對偏差應(yīng)≤10%。2.5.2開瓶穩(wěn)定性：置于檢測系統(tǒng)上保存20個(gè)小時(shí)后，檢測抗巨細(xì)胞病毒IgG抗體（陰性、

陽性）質(zhì)控品，測定均值與剛開瓶時(shí)質(zhì)控品檢測均值的相對偏差應(yīng)≤10%。附錄編寫要求國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)體外診斷試劑注冊管理辦法第四章

產(chǎn)品技術(shù)要求和注冊檢驗(yàn)第二十二條

……第三類體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求。附錄編寫要求主要原材料生產(chǎn)工藝半成品要求附錄編寫要求1.主要原材料范圍體外診斷試劑產(chǎn)品主要原材料是指影響檢測反應(yīng)的靈敏度與特異性的生物活性物質(zhì)。附錄編寫要求1.主要原材料范圍（1）與被測物直接反應(yīng)的生物活性物質(zhì),例如：以抗原抗體特異性結(jié)合為反應(yīng)原理的產(chǎn)品，與被測物反應(yīng)的抗原、

抗體；基因檢測中的引物、

探針、

dNTP及各種酶；生化類產(chǎn)品中與被測物反應(yīng)的底物、

各種酶等。附錄編寫要求1.主要原材料范圍（2）反應(yīng)體系中各種信號(hào)放大、

顯示系統(tǒng)中涉及的生物活性物質(zhì)，例如酶標(biāo)二抗、

各種顯色/發(fā)光系統(tǒng)所需酶、標(biāo)記所需熒光素等。附錄編寫要求1.主要原材料范圍（3）校準(zhǔn)品與質(zhì)控品制備所需被分析物和基質(zhì)。（4）內(nèi)標(biāo)系統(tǒng)中涉及的生物活性物質(zhì)，包括內(nèi)標(biāo)物和與內(nèi)標(biāo)物反應(yīng)的生物活性物質(zhì)。附錄編寫要求1.主要原材料范圍（5）檢測血清、

檢測菌液生產(chǎn)過程中所需菌種、

動(dòng)物、

培養(yǎng)基等。（6）其他與被測物特異性反應(yīng)的生物活性物質(zhì)。附錄編寫要求2、

主要原材料的來源和基本信息主要原材料來源有兩種途徑，生產(chǎn)企業(yè)自行制備或外購于其他供應(yīng)商。

為保證主要原材料的來源穩(wěn)定，針對不同來源的原材料要求的內(nèi)容也不相同，具體內(nèi)容如下：附錄編寫要求外購原材料抗原抗體引物探針抗體名稱生物學(xué)來源抗原名稱引物、探針的名稱生物學(xué)來源供貨商供貨商供貨商刺激免疫原克隆號(hào)技術(shù)指標(biāo)技術(shù)指標(biāo)技術(shù)指標(biāo)附錄編寫要求自制原材料抗原抗體引物、探針天然抗原抗體名稱、生物學(xué)來源、免疫原、克隆號(hào)及主要技術(shù)指標(biāo)要求引物、探針的名稱?

病原體毒株（或菌株）?

病原體培養(yǎng)?

抗原提取、純化、鑒定使用天然抗原作為免疫原應(yīng)該明確該天然抗原名稱和來源合成、純化、驗(yàn)證技術(shù)指標(biāo)要求重組抗原?

有關(guān)特定基因選擇?

基因克隆過程?

抗原表達(dá)及抗原純化鑒定使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原應(yīng)該明確相關(guān)的抗原重組方面的信息附錄編寫要求2、

主要原材料的來源和基本信息（其他）各種酶類主要原材料，如為外購應(yīng)明確外購方名稱，如果自制應(yīng)明確制備過程。血細(xì)胞及血清、

血漿，應(yīng)明確處理過程。附錄編寫要求3.主要原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)主要原材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)是生產(chǎn)企業(yè)對主要原材料的質(zhì)量控制，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)對原材料進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格方可用于生產(chǎn)。附錄編寫要求3.主要原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（1）主要原材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括相應(yīng)試驗(yàn)方法及原材料應(yīng)達(dá)到的客觀評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。附錄編寫要求3.主要原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（2）主要原材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)至少包括原材料的功能性指標(biāo)要求，功能性指標(biāo)可以為功能性實(shí)驗(yàn)指標(biāo)或其他體現(xiàn)原材料相應(yīng)生物活性的指標(biāo)。（3）人源或其他生物源性原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含生物安全性指標(biāo)。附錄編寫要求3.主要原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（4）對于涉及標(biāo)記的主要原材料，如外購方提供的為已標(biāo)記好的原材料，則原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)除了對原材料本身的質(zhì)量控制外，還應(yīng)依據(jù)標(biāo)記物特性，針對標(biāo)記物制定相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。附錄編寫要求3.主要原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（5）質(zhì)控品、

校準(zhǔn)品，主要原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)除被分析物外，還應(yīng)包含基質(zhì)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，例如被分析物濃度要求、

陰陽性要求及生物安全性指標(biāo)（如適用），此外校準(zhǔn)品應(yīng)明確溯源，質(zhì)控品應(yīng)明確賦值方法。附錄編寫要求質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)引物探針各種酶dNTP?

純度（PAGE級或HPLC級，無雜帶/雜峰）?

紫外光吸收分析（如：A260nm??同“引物”?酶的功能（如DNA聚合酶、

?逆轉(zhuǎn)錄酶或UNG酶）純度（如：高效液相色譜HPLC純、PCR級）熒光標(biāo)記物:描述相應(yīng)激發(fā)波長下的吸收峰（如:以紫外分光光度計(jì)對200～800nm范圍進(jìn)行掃描，在XXXnm處應(yīng)有吸收峰）?是否具有內(nèi)切或外切酶活?

無Dnase和Rnase污染性（如DNA聚合酶活性，無核酸內(nèi)切酶活性，具有5’-3’核酸外切酶活性）?熱穩(wěn)定性（如94°C保溫1小時(shí)后仍保持50%以上的活性，試驗(yàn)方法……）/A280nm的比值在1.8～2.0之間）附錄編寫要求質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)抗體抗原多肽類標(biāo)記酶?

外觀?

外觀?

外觀?

純度、分子量?蛋白濃度?

功能性實(shí)驗(yàn)?

酶的純度值（如：辣根過氧化物酶：RZ（OD403nm/OD280nm）應(yīng)不低于3.0）?

功能性實(shí)驗(yàn)?

純度、分子量（如：

?

純度、分子量SDS測定，上樣量5μg，結(jié)果為清晰的兩條帶，分子量約46kD、22kD，純度≥95%）?蛋白濃度?

功能性試驗(yàn)?

蛋白濃度?

效價(jià)（ELISA法，不低于1:10000）?

功能性試驗(yàn)附錄編寫要求其他常見主要原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)血型檢測用紅細(xì)胞標(biāo)記熒光素菌種外觀、特異性、抗原性、親和力、多特異性直接抗人球蛋白試驗(yàn)、溶血指標(biāo)測定等性狀、外觀、濃度、紫外-可見吸收光譜最大吸收波長、在特定激發(fā)波長下進(jìn)行熒光發(fā)射光譜掃描時(shí)熒光素的最大發(fā)射波長菌種應(yīng)具有典型的形態(tài)、培養(yǎng)、生化及血清學(xué)特性，并具有豐富的目的抗原診斷噬菌體、診斷血清、實(shí)驗(yàn)

符合相關(guān)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物診斷菌液生產(chǎn)所需培養(yǎng)基（液）

符合相關(guān)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)附錄編寫要求4.生產(chǎn)工藝生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)生產(chǎn)工藝研究資料，提供相關(guān)生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝的質(zhì)量控制要求。附錄編寫