細(xì)胞分化與基因表達(dá)調(diào)控課件

第二節(jié)癌細(xì)胞

比喻：動(dòng)物體（人）—一個(gè)特殊的“社會(huì)”（society）;細(xì)胞—“社會(huì)”中的個(gè)體（individuals）;原則—“個(gè)體”的自我犧牲（self-sacrifice）;癌細(xì)胞—“社會(huì)”中的“不軌分子”（違反上述原則，“瘋狂增殖”）。相關(guān)事件：基因突變；DNA復(fù)制；DNA修復(fù)；細(xì)胞周期；細(xì)胞凋亡；細(xì)胞分化；基因調(diào)控；……第二節(jié)癌細(xì)胞比喻：動(dòng)物體（人）—一個(gè)特殊的1

過程：致癌因子（carcinogens）：環(huán)境的，遺傳的，內(nèi)源的，……相關(guān)基因（cancer-criticalgenes）的突變基因突變的積累基因表達(dá)譜式的改變細(xì)胞活動(dòng)的異常（周期，粘附性，凋亡，移動(dòng)性，……）癌細(xì)胞的產(chǎn)生過程：致癌因子（carcinogens）：環(huán)境的，遺傳的2

本質(zhì)：體細(xì)胞基因組的改變（突變的積累）；癌癥是由眾多因素引發(fā)的“基因病”（genedisorder）（體細(xì)胞）；有別于通過性細(xì)胞傳遞的“遺傳病”（geneticdisorder）復(fù)雜性：美國(guó)“攻克癌癥”的十年計(jì)劃的失敗，……本質(zhì)：體細(xì)胞基因組的改變（突變的積累）；3一、癌細(xì)胞的特征

腫瘤（tumor）良性腫瘤（benign）：不轉(zhuǎn)移（分裂失控）惡性腫瘤（malignant）:轉(zhuǎn)移、侵潤(rùn)上皮組織：癌（carcinoma）癌（cancer）結(jié)締組織和肌肉：肉瘤（sarcoma）其他（血液）：白血病等（leukemia)一、癌細(xì)胞的特征4

特征：1，生長(zhǎng)和分裂失控“永生”細(xì)胞（immortal）；細(xì)胞核增大；

分裂快；低分化，……宮頸癌細(xì)胞特征A:normal;B:precancerous;C:invasivecarcinoma特征：宮頸癌細(xì)胞特征5正常和癌細(xì)胞的分裂增殖腫瘤的生長(zhǎng)正常和癌細(xì)胞的分裂增殖腫瘤的生長(zhǎng)62，侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性侵潤(rùn)性(invasive)；擴(kuò)散性（diffusible）；轉(zhuǎn)移性（metastasis）良性腫瘤（benign）和惡性腫瘤（malignant）2，侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性良性腫瘤（benign）和惡性腫瘤（7惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移（metastasis）惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移（metastasis）83，細(xì)胞表面特性的改變細(xì)胞表面膜蛋白（e.g.,受體蛋白）改變，引起細(xì)胞間相互作用的改變（如：粘附性改變，易于附著生長(zhǎng)，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，etc.）。3，細(xì)胞表面特性的改變94，蛋白質(zhì)表達(dá)譜系和蛋白活性改變

主要特征：?出現(xiàn)胚胎細(xì)胞中的蛋白（與低分化程度有關(guān)）；?端粒酶活性增高（與無限分裂增殖有關(guān)）；?異常表達(dá)與癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的蛋白（e.g.,細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡、粘附、細(xì)胞擴(kuò)散和移動(dòng)性等）；?癌蛋白和抑癌蛋白的表達(dá)及活性的變化（見下）。4，蛋白質(zhì)表達(dá)譜系和蛋白活性改變105，mRNA表達(dá)譜系的改變

目的：比較分析癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中mRNA表達(dá)譜系的不同（種類、豐度等），體現(xiàn)其基因表達(dá)的差異。采用的手段：SAGE（serialanalysisofgeneexpression）；microarray,subtractivehybridization,differentialdisplay,etc.5，mRNA表達(dá)譜系的改變116，遺傳的不穩(wěn)定性（geneticinstability）DNA損傷修復(fù)能力降低DNA復(fù)制中糾錯(cuò)能力降低異常高的突變率染色體畸變發(fā)生機(jī)率增加6，遺傳的不穩(wěn)定性（geneticinstabilit12癌細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生發(fā)展癌細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生發(fā)展13乳腺癌細(xì)胞中染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常乳腺癌細(xì)胞中染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常14染色體-9和染色體-22之間的易位與骨髓性白血病有關(guān)染色體-9和染色體-22之間的易位與骨髓性白血病有關(guān)157，培養(yǎng)癌細(xì)胞的特性培養(yǎng)的癌細(xì)胞系：是研究癌的重要材料。惡性轉(zhuǎn)化（malignanttransformation）：培養(yǎng)細(xì)胞能象在體內(nèi)一樣不斷分裂生長(zhǎng)；不斷繼代，建立癌細(xì)胞系。

特征：?無限增殖，永生化；?貼壁性下降或不貼壁（懸浮）；?接觸抑制性（contactinhibition）喪失。7，培養(yǎng)癌細(xì)胞的特性16培養(yǎng)的癌細(xì)胞接觸抑制性的喪失培養(yǎng)的癌細(xì)胞接觸抑制性的喪失17二、癌基因和抑癌基因（cancer-criticalgenes）1，原癌基因（proto-oncogenes）和癌基因（oncogenes）?原癌基因：為細(xì)胞的正常基因，多編碼控制細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖的各種調(diào)控因子和活性蛋白，是細(xì)胞正常功能所必需；?癌基因：為原癌基因的突變形式，或改變了表達(dá)方式（過量、產(chǎn)物活性的改變，等），其結(jié)果是引起正常細(xì)胞的癌變。二、癌基因和抑癌基因（cancer-criticalgen18發(fā)現(xiàn)：Roussarcomavirus(攜帶Src基因），能引起雞癌變；雞的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)也有Src的同源基因，編碼一種調(diào)控細(xì)胞分裂的蛋白激酶。以后發(fā)現(xiàn)眾多的逆轉(zhuǎn)錄病毒中均有細(xì)胞中相應(yīng)的癌基因；分別稱為：病毒癌基因（v-oncogenes）和細(xì)胞癌基因（c-oncogenes）現(xiàn)已知v-oncogenes是逆轉(zhuǎn)錄病毒從宿主細(xì)胞中拷貝過來的。種類：生長(zhǎng)因子及其受體；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的蛋白；轉(zhuǎn)錄因子；細(xì)胞周期調(diào)控蛋白；細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，etc.發(fā)現(xiàn)：19原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗蛟┗蜣D(zhuǎn)變?yōu)榘┗?02，抑癌基因（tumor-suppressorgenes）

發(fā)現(xiàn)：有一類基因的失活也能引起癌變。e.g.,a.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是由于Rb基因突變失活而引起的；b.p53基因：50％的腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53的突變；作用：細(xì)胞周期調(diào)控；促進(jìn)細(xì)胞凋亡；維持遺傳穩(wěn)定性（p53突變使細(xì)胞逃脫DNA損傷的監(jiān)控系統(tǒng)而進(jìn)入分裂）2，抑癌基因（tumor-suppressorgenes）21Rb基因的突變引起視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma）Rb基因的突變引起視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastom223，小結(jié)癌基因和抑癌基因的對(duì)比：________________________________________________癌基因抑癌基因————————————————————————細(xì)胞增殖的正調(diào)控因子細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控因子

gain-of-functionloss-of-function

顯性（dominant）隱性（recessive）________________________________________________3，小結(jié)23癌基因（gain-of-function）和抑癌基因（loss-of-function）癌基因（gain-of-function）和抑癌基因（los24癌發(fā)生中癌基因和抑癌基因產(chǎn)物作用的途徑癌發(fā)生中癌基因和抑癌基因產(chǎn)物作用的途徑25三、基因突變積累—癌的發(fā)生癌的發(fā)生是由多個(gè)相關(guān)基因(cancer-criticalgenes)突變的共同作用引起的；并不是基因組的每一次突變都被積累下來，細(xì)胞中有DNA損傷修復(fù)機(jī)制，及復(fù)制糾錯(cuò)機(jī)制，阻止突變細(xì)胞繼續(xù)分裂；當(dāng)細(xì)胞逃脫了糾錯(cuò)機(jī)制的監(jiān)控進(jìn)入分裂，就有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞；而癌細(xì)胞的快速增殖助長(zhǎng)了有害突變的積累；環(huán)境中的各種誘變因素（輻射、化學(xué)誘變劑、病毒……）增加突變幾率，誘發(fā)癌癥。這種作用也是可積累的。三、基因突變積累—癌的發(fā)生26結(jié)腸癌的發(fā)生過程（基因突變的積累）結(jié)腸癌的發(fā)生過程（基因突變的積累）27事實(shí)：移民群體中（各種）癌的發(fā)生率接近居住國(guó)的平均水平，而不是其本民族的水平。暗示癌癥發(fā)生中，環(huán)境因素的作用大于遺傳因素。據(jù)認(rèn)為，80－90％的癌癥是可以避免的，至少是可以延遲的！建議：始終注意避免環(huán)境中能夠誘發(fā)，或促進(jìn)癌癥發(fā)生的因素。（積累?。┦聦?shí)：28腫瘤誘發(fā)因子（tumorinitiator）：DNA誘變（mutagenic）腫瘤促進(jìn)因子（tumorpromoter）：非DNA誘變（non-mutagenic）（增加誘變劑活性、促進(jìn)突變積累、傷口長(zhǎng)期不愈、接觸刺激，etc.）腫瘤誘發(fā)因子（tumorinitiator）：DNA誘變（29第二節(jié)癌細(xì)胞

比喻：動(dòng)物體（人）—一個(gè)特殊的“社會(huì)”（society）;細(xì)胞—“社會(huì)”中的個(gè)體（individuals）;原則—“個(gè)體”的自我犧牲（self-sacrifice）;癌細(xì)胞—“社會(huì)”中的“不軌分子”（違反上述原則，“瘋狂增殖”）。相關(guān)事件：基因突變；DNA復(fù)制；DNA修復(fù)；細(xì)胞周期；細(xì)胞凋亡；細(xì)胞分化；基因調(diào)控；……第二節(jié)癌細(xì)胞比喻：動(dòng)物體（人）—一個(gè)特殊的30

過程：致癌因子（carcinogens）：環(huán)境的，遺傳的，內(nèi)源的，……相關(guān)基因（cancer-criticalgenes）的突變基因突變的積累基因表達(dá)譜式的改變細(xì)胞活動(dòng)的異常（周期，粘附性，凋亡，移動(dòng)性，……）癌細(xì)胞的產(chǎn)生過程：致癌因子（carcinogens）：環(huán)境的，遺傳的31

本質(zhì)：體細(xì)胞基因組的改變（突變的積累）；癌癥是由眾多因素引發(fā)的“基因病”（genedisorder）（體細(xì)胞）；有別于通過性細(xì)胞傳遞的“遺傳病”（geneticdisorder）復(fù)雜性：美國(guó)“攻克癌癥”的十年計(jì)劃的失敗，……本質(zhì)：體細(xì)胞基因組的改變（突變的積累）；32一、癌細(xì)胞的特征

腫瘤（tumor）良性腫瘤（benign）：不轉(zhuǎn)移（分裂失控）惡性腫瘤（malignant）:轉(zhuǎn)移、侵潤(rùn)上皮組織：癌（carcinoma）癌（cancer）結(jié)締組織和肌肉：肉瘤（sarcoma）其他（血液）：白血病等（leukemia)一、癌細(xì)胞的特征33

特征：1，生長(zhǎng)和分裂失控“永生”細(xì)胞（immortal）；細(xì)胞核增大；

分裂快；低分化，……宮頸癌細(xì)胞特征A:normal;B:precancerous;C:invasivecarcinoma特征：宮頸癌細(xì)胞特征34正常和癌細(xì)胞的分裂增殖腫瘤的生長(zhǎng)正常和癌細(xì)胞的分裂增殖腫瘤的生長(zhǎng)352，侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性侵潤(rùn)性(invasive)；擴(kuò)散性（diffusible）；轉(zhuǎn)移性（metastasis）良性腫瘤（benign）和惡性腫瘤（malignant）2，侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性良性腫瘤（benign）和惡性腫瘤（36惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移（metastasis）惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移（metastasis）373，細(xì)胞表面特性的改變細(xì)胞表面膜蛋白（e.g.,受體蛋白）改變，引起細(xì)胞間相互作用的改變（如：粘附性改變，易于附著生長(zhǎng)，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，etc.）。3，細(xì)胞表面特性的改變384，蛋白質(zhì)表達(dá)譜系和蛋白活性改變

主要特征：?出現(xiàn)胚胎細(xì)胞中的蛋白（與低分化程度有關(guān)）；?端粒酶活性增高（與無限分裂增殖有關(guān)）；?異常表達(dá)與癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的蛋白（e.g.,細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡、粘附、細(xì)胞擴(kuò)散和移動(dòng)性等）；?癌蛋白和抑癌蛋白的表達(dá)及活性的變化（見下）。4，蛋白質(zhì)表達(dá)譜系和蛋白活性改變395，mRNA表達(dá)譜系的改變

目的：比較分析癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中mRNA表達(dá)譜系的不同（種類、豐度等），體現(xiàn)其基因表達(dá)的差異。采用的手段：SAGE（serialanalysisofgeneexpression）；microarray,subtractivehybridization,differentialdisplay,etc.5，mRNA表達(dá)譜系的改變406，遺傳的不穩(wěn)定性（geneticinstability）DNA損傷修復(fù)能力降低DNA復(fù)制中糾錯(cuò)能力降低異常高的突變率染色體畸變發(fā)生機(jī)率增加6，遺傳的不穩(wěn)定性（geneticinstabilit41癌細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生發(fā)展癌細(xì)胞的遺傳不穩(wěn)定性和腫瘤發(fā)生發(fā)展42乳腺癌細(xì)胞中染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常乳腺癌細(xì)胞中染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常43染色體-9和染色體-22之間的易位與骨髓性白血病有關(guān)染色體-9和染色體-22之間的易位與骨髓性白血病有關(guān)447，培養(yǎng)癌細(xì)胞的特性培養(yǎng)的癌細(xì)胞系：是研究癌的重要材料。惡性轉(zhuǎn)化（malignanttransformation）：培養(yǎng)細(xì)胞能象在體內(nèi)一樣不斷分裂生長(zhǎng)；不斷繼代，建立癌細(xì)胞系。

特征：?無限增殖，永生化；?貼壁性下降或不貼壁（懸?。?接觸抑制性（contactinhibition）喪失。7，培養(yǎng)癌細(xì)胞的特性45培養(yǎng)的癌細(xì)胞接觸抑制性的喪失培養(yǎng)的癌細(xì)胞接觸抑制性的喪失46二、癌基因和抑癌基因（cancer-criticalgenes）1，原癌基因（proto-oncogenes）和癌基因（oncogenes）?原癌基因：為細(xì)胞的正常基因，多編碼控制細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖的各種調(diào)控因子和活性蛋白，是細(xì)胞正常功能所必需；?癌基因：為原癌基因的突變形式，或改變了表達(dá)方式（過量、產(chǎn)物活性的改變，等），其結(jié)果是引起正常細(xì)胞的癌變。二、癌基因和抑癌基因（cancer-criticalgen47發(fā)現(xiàn)：Roussarcomavirus(攜帶Src基因），能引起雞癌變；雞的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)也有Src的同源基因，編碼一種調(diào)控細(xì)胞分裂的蛋白激酶。以后發(fā)現(xiàn)眾多的逆轉(zhuǎn)錄病毒中均有細(xì)胞中相應(yīng)的癌基因；分別稱為：病毒癌基因（v-oncogenes）和細(xì)胞癌基因（c-oncogenes）現(xiàn)已知v-oncogenes是逆轉(zhuǎn)錄病毒從宿主細(xì)胞中拷貝過來的。種類：生長(zhǎng)因子及其受體；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的蛋白；轉(zhuǎn)錄因子；細(xì)胞周期調(diào)控蛋白；細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白，etc.發(fā)現(xiàn)：48原癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗蛟┗蜣D(zhuǎn)變?yōu)榘┗?92，抑癌基因（tumor-suppressorgenes）

發(fā)現(xiàn)：有一類基因的失活也能引起癌變。e.g.,a.視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是由于Rb基因突變失活而引起的；b.p53基因：50％的腫瘤中發(fā)現(xiàn)p53的突變；作用：細(xì)胞周期調(diào)控；促進(jìn)細(xì)胞凋亡；維持遺傳穩(wěn)定性（p53突變使細(xì)胞逃脫DNA損傷的監(jiān)控系統(tǒng)而進(jìn)入分裂）2，抑癌基因（tumor-suppressorgenes）50Rb基因的突變引起視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma）Rb基因的突變引起視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastom513，小結(jié)癌基因和抑癌基因的對(duì)比：________________________________________________癌基因抑癌基因————————————————————————細(xì)胞增殖的正調(diào)控因子細(xì)胞增殖的負(fù)調(diào)控因子

gain-of-functi