膀胱癌生物治療

關于膀胱癌生物治療第1頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六腫瘤細胞逃避免疫攻擊的機制

腫瘤抗原表達缺陷/抗原調(diào)變,且異質(zhì)性腫瘤細胞MHC?類分子表達下降或缺如腫瘤細胞產(chǎn)生的細胞因子的負性調(diào)節(jié)作用腫瘤細胞能自發(fā)分泌免疫抑制性因子,如TGF2BIL210、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等,可抑制T細胞的分化,促進Th12Th2平衡向Th2漂移,并下調(diào)T細胞黏附或/和共刺激分子的表達,誘導對腫瘤特異性CTL的耐受。第2頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六黏附分子/共刺激分子缺陷腫瘤細胞表面的黏附分子/共刺激分子的表達往往缺陷,使得T細胞活化過程中缺乏第二信號而不能被有效激活,不能激發(fā)起有效的抗腫瘤免疫應答.抑制性免疫細胞亞群的作用,近年來被廣為研究的調(diào)節(jié)性T細胞(RegulatoryTcells,Treg),腫瘤相關巨噬細胞(Tumor2associatedmacrophages,第3頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六

生物治療：通過調(diào)動宿主的天然防衛(wèi)機制或

給予機體某些物質(zhì)，而獲得抗腫瘤效應。始于80年代初期，其標志是1982年Oldham提出的生物反應調(diào)節(jié)劑（BiologicalResponseModifier）即BRM理論BRM的基本理論依據(jù)是腫瘤發(fā)生、發(fā)展中機體防御系統(tǒng)和腫瘤細胞之間失去平衡,并通過調(diào)動機體固有防御能力去抵抗腫瘤第4頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六

細胞因子是由免疫細胞（淋巴細胞、單核-巨噬細胞）和相關細胞（纖維母細胞、內(nèi)皮細胞等）產(chǎn)生的一類調(diào)節(jié)細胞功能的高活性多功能蛋白質(zhì)多肽。通過自分泌及/或旁分泌方式完成細胞自身功能，參加復雜的細胞-細胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡，調(diào)節(jié)細胞的生長分化和免疫功能。細胞因子（Cytokine）治療第5頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2抗腫瘤效應的研究歷史NCI的StephenRosenberg首次報道了25例晚期黑色素瘤和腎癌病人經(jīng)大劑量IL-2加LAK細胞治療后，有效率達44%。這一成績轟動了世界并開創(chuàng)了IL-2及其所誘導細胞治療腫瘤的臨床應用。經(jīng)十幾年的臨床實踐和全世界各大研究所和醫(yī)院的努力，IL-2的應用范圍在不斷拓展、適應癥不斷擴大、治療方案推陳出新。1985年新英格蘭雜志第6頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2分子生物學特點1976年首次發(fā)現(xiàn)IL-2，最初被認為是T細胞生長因子，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)其為T輔助細胞Th1的產(chǎn)物。人IL-2基因位于4號染色體。受體細胞：T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞第7頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2分子生物學特點IL-2是由133個氨基酸組成的糖蛋白，分子量15.4kDa。QNH2CHOCOOHSS第8頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2水平的臨床意義IL-2與免疫IL-2與腫瘤

pg/ml第9頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2與免疫IL-2是免疫調(diào)節(jié)的核心物質(zhì)抗病能力↑IL-2↓或缺失免疫應答異常反復感染病情加重

IL-2↑免疫功能↓免疫功能↑腫瘤發(fā)生第10頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2與腫瘤IL-2水平低下易致腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和復發(fā)IL-2用于腫瘤的生物治療腫瘤治療方法手術化療放療生物治療第11頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2抗腫瘤機制IL-2TCTL腫瘤NKLAK免疫球蛋白TTNF、γ干擾素NKBTNKBB第12頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2的抗腫瘤機制誘導產(chǎn)生細胞毒性T淋巴細胞（CTL）；誘導淋巴細胞轉(zhuǎn)化為淋巴因子激活的殺傷細胞即LAK細胞；促進自然殺傷細胞（NK）的增殖；促進B淋巴細胞的增殖與分化，使機體產(chǎn)生體液免疫，分泌包括抗體在內(nèi)的免疫監(jiān)視分子；促進TNF-、IFN-γ、IL-6等其它免疫因子的產(chǎn)生與釋放。第13頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2應用范圍腎癌、膀胱癌，肺癌、乳腺癌、肝癌、直腸癌等惡性腫瘤的治療，癌性胸腹水的控制手術前后及放療、化療后的治療，增強機體免疫功能微小殘留病灶清除感染性疾病第14頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2在膀胱癌治療中的作用第15頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六膀胱癌的局部免疫治療多中心生長特點手術是膀胱移行細胞癌的主要治療方法術后6－12個月內(nèi)復發(fā)率高達40－70％防治腫瘤復發(fā)是提高膀胱腫瘤治療水平的關鍵卡介苗（BCG）膀胱內(nèi)灌注療法公認為預防膀胱癌復發(fā)的有效方法第16頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六BCG膀胱灌注預防腫瘤復發(fā)機理BCG膀胱灌注非特異性炎癥反應內(nèi)源性IL-2內(nèi)源性IFNT淋巴細胞TNF等細胞因子巨噬細胞清除體內(nèi)殘存腫瘤細胞第17頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六BCG免疫治療的缺陷毒副反應多

90％病人出現(xiàn)膀胱炎：排尿困難、尿路刺激、血尿等20％病人出現(xiàn)發(fā)熱和渾身不適1％病人出現(xiàn)全身性結(jié)核BCG治療沒有標準方案，BCG致免疫性不同和給藥方法的不同而使療效差距很大。第18頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2膀胱灌注預防腫瘤復發(fā)機理IL-2膀胱灌注BCG膀胱灌注非特異性炎癥反應內(nèi)源性IL-2內(nèi)源性IFNT淋巴細胞TNF等細胞因子巨噬細胞清除體內(nèi)殘存腫瘤細胞第19頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2聯(lián)合BCG灌注后TNF水平20例膀胱癌患者術后15日行膀胱灌注BCG組：單用BCG120mg＋20mlNSBCG+IL-2組：BCG60mg+20mlNSIL-22萬IU＋20mlNS1次/周×6次

中華泌尿外科雜志，1998，vol19,4第20頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2聯(lián)合BCG灌注后TNF水平灌注后24小時內(nèi)灌注后1周血TNF水平尿TNF水平血TNF水平尿TNF水平IL-2＋卡介苗明顯↑明顯↑明顯↑明顯↑卡介苗無明顯↑明顯↑無明顯↑無明顯↑BCG僅增加膀胱局部的免疫功能，對機體全身的免疫狀態(tài)影響小IL-2聯(lián)合BCG不僅增強局部免疫功能，而且提高全身免疫狀態(tài)，并能維持較長時間中華泌尿外科雜志，1998，vol19,4第21頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2聯(lián)合BCG灌注后cAMP水平組間P<0.01Mmol/lcAMP含量和淋巴細胞的免疫功能成正比cAMP誘導腫瘤分化，下調(diào)癌基因表達，從而降低復發(fā)率第22頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2聯(lián)合BCG灌注后復發(fā)率復發(fā)率AnnHematol,1995;71:175-179P<0.05P<0.01第23頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2聯(lián)合BCG膀胱灌注優(yōu)勢預防膀胱癌復發(fā)的療效優(yōu)于BCG全身毒副反應減輕IL-2與BCG聯(lián)合應用，更好地改善機體細胞免疫狀態(tài)，提高腫瘤細胞對免疫反應的應答，顯著增強療效，減少毒副反應中華泌尿外科雜志，1998，vol19,4第24頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2聯(lián)合BCG膀胱灌注適用人群高復發(fā)或惡化可能性的淺表性膀胱癌患者獲得部分緩解的淺表性膀胱癌患者局部進展性膀胱癌經(jīng)系統(tǒng)化療后的微小殘留病變第25頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2在清除膀胱癌

殘留病灶中的探討第26頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2與微小殘留病灶圍手術期腫瘤化療后IL-2在低腫瘤負荷時效應最強，可有效殺滅殘留腫瘤細胞，減少轉(zhuǎn)移和復發(fā)第27頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六圍手術期患者的免疫功能腫瘤患者（免疫功能↓）手術免疫功能進一步術后1周，細胞免疫功能明顯降低術后2周才開始逐漸恢復

術后2周是及時殺滅腫瘤細胞，抑制其生長、分化、浸潤和轉(zhuǎn)移的關鍵時機術中發(fā)生隱匿的微小轉(zhuǎn)移或腫瘤脫落和擴散術后局部或遠處復發(fā)第28頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六圍手術期應用IL-2的機制IL-2全身和局部免疫功能原位抑制腫瘤細胞的生長、浸潤腫瘤處于相對“低能”狀態(tài)調(diào)動恢復術前術后改善手術引起的免疫抑制減少術中播散清除殘留病灶減少腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)提高長期生存率減少術后并發(fā)癥第29頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六應用方案低劑量方案

欣吉爾0.6×106IU/m2/d×3天，皮下注射。中劑量方案

欣吉爾2×106IU/m2/d×3天，皮下注射。停止注射后24-36小時內(nèi)手術術后一周內(nèi)重復1次上述相同治療方案第30頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六圍手術期應用IL-2改善免疫功能IL-2組對照組淋巴細胞T淋巴細胞******術后天數(shù)淋巴細胞數(shù)（n/mm3）*P<0.001Oncology1996;53:263-26850例癌癥患者，術前IL-218MIU/天×3天第31頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六圍手術期應用IL-2減少術后并發(fā)癥IL-2組對照組感染發(fā)生率4.1%15.4%傷口滲出015.4%總發(fā)生率4.1%30.8%Oncology1996;53:263-268第32頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六圍手術期應用IL-2提高生存率存活時間（月）存活率（％）對照組IL-2組Oncology1996;53:263-268第33頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六IL-2在腫瘤化療后的應用第34頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六腫瘤化療后清除殘留病灶欣吉爾給藥方案低劑量方案：欣吉爾0.6×106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周，連用4周休2周。重復上述療程，共用半年。中劑量方案：欣吉爾1.5-2×106IU/m2/d，靜脈或皮下注射，1次/日，連用10天，欣吉爾0.6×106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周，連用4周休2周。重復上述療程，共用半年。

第35頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六安全性分析第36頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六注意個體差異用藥時劑量應從小到大根據(jù)病人反應調(diào)整劑量大小和療程長短禁忌癥：對IL-2過敏者及不能耐受本藥之副反應者禁用注意事項第37頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六與其他免疫調(diào)節(jié)藥物的比較第38頁，共41頁，2022年，5月20日，2點50分，星期六藥理作用IL-2

胸腺五肽TCTL腫瘤NKLAK免疫球蛋白TTNF、γ干擾素NKB