第一藥物結(jié)構(gòu)與生物活性演示文稿

第一藥物結(jié)構(gòu)與生物活性演示文稿第一頁，共四十頁。優(yōu)選第一藥物結(jié)構(gòu)與生物活性第二頁，共四十頁。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)及各種關(guān)系當(dāng)化合物這些結(jié)構(gòu)性質(zhì)與物理的環(huán)境作用時，表現(xiàn)出其理化性質(zhì)，研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物理化性質(zhì)之間關(guān)系的為“構(gòu)-性關(guān)系（Structure-PropertiesRelationships,SPR）”；當(dāng)化合物的這些結(jié)構(gòu)性質(zhì)與體內(nèi)生物大分子作用時就產(chǎn)生了生物化學(xué)性質(zhì)，研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間關(guān)系的為“構(gòu)-效關(guān)系（Structure-ActivitiesRelationships,SAR）”；當(dāng)化合物的理化性質(zhì)、生物化學(xué)性質(zhì)與活生物體相互作用時，就會產(chǎn)生清除、半衰期、生物利用度、藥物-藥物相互作用、LD50等性質(zhì)，這些性質(zhì)成為藥代動力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)，研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝之間關(guān)系的為“構(gòu)-代關(guān)系（Structure-MetabolicsRelationships,SMR）”和研究藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物毒性之間關(guān)系的為“構(gòu)-毒關(guān)系（Structure-ToxicitiesRelationships,STR）”。第三頁，共四十頁。第四頁，共四十頁。藥物類藥性“藥物類藥性（Drug-like）”是指一個化合物具有充分可接受的ADME性質(zhì)和充分可接受的毒性特性，并能通過I期臨床試驗。因此，新藥的研究不僅要找到具有活性的化合物，更要通過對藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾認(rèn)識藥物的理化性質(zhì)，認(rèn)識該藥物在體內(nèi)的藥效動力學(xué)、藥代動力學(xué)、安全性和藥物-藥物相互作用，尋找更安全的藥物。第五頁，共四十頁。一、藥物理化性質(zhì)對藥物活性的影響

第六頁，共四十頁。RoleofFive類藥性的“五規(guī)則（Roleoffive）”,又稱“Lipinski五規(guī)則”。類藥性五規(guī)則是指當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)具有以下特點時，其口服吸收較差或透膜性較差：>5個氫鍵供體（指所有OH和NH的總和）分子量>500logP>5>10個氫鍵受體(指所有的N和O原子的總和)第七頁，共四十頁。

Lipinski五規(guī)則中氫鍵的計算原則官能團氫鍵供體氫鍵受體羥基1(OH)1(O)羧基1(OH)2(2O)N雙取代酰胺–C(O)-N-R202(N,O)伯胺2(NH2)1(N)仲胺1(NH)1(N)醛01(O)酯02(O)醚01(O)氰基01(N)吡啶01(N)第八頁，共四十頁。計算實例分子量LogPpKaHBDHBAPSA可旋轉(zhuǎn)鍵3470.654.5471384第九頁，共四十頁。氫鍵對化合物性質(zhì)的影響在化合物分子中，氫鍵的存在會增加水溶性，化合物要穿過雙脂質(zhì)的生物膜，必需先破壞氫鍵。因此氫鍵數(shù)目的增加必然會降低化合物經(jīng)被動擴散的形式透過雙脂質(zhì)生物膜的比例。第十頁，共四十頁。分子量對藥物活性的影響化合物的分子量是化合物的大小和尺寸的體現(xiàn)；化合物結(jié)構(gòu)增大必然需要更多的水分子對其進行水合化以增加其溶解度，因此隨著化合物分子量的加大，化合物的溶解度將會降低；化合物分子量的增加，將會降低在腸上皮細(xì)胞表面的濃度，直接影響其的吸收；化合物分子量的增加接近磷脂分子量時，對化合物穿越磷脂雙脂質(zhì)層在能量上是不利的，將影響化合物的透模性和跨膜吸收。第十一頁，共四十頁。藥物的親脂性對藥物活性的影響藥物的親脂性（Lipophilic）是指化合物分配進入非極性脂質(zhì)層和水相層中的趨勢，影響藥物在吸收過程中通過各種生物膜和在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的狀態(tài)；藥物親水性或親脂性的過高或過低都對藥效產(chǎn)生不利的影響。第十二頁，共四十頁。LogPLogP是指在中性pH條件下，化合物在有機相（如，正辛醇）和水相（如，緩沖液）中的分配系數(shù)，又稱脂水分配系數(shù)（Lipo-hydropartitioncoefficient）。對口服藥物，最適LogP值在0-3之間。第十三頁，共四十頁。LogDLogD是指化合物在特定pH(x)條件下，化合物在有機相（如，正辛醇）和水相（如，緩沖液）中的分配系數(shù)。在生物體內(nèi)的大多數(shù)情況下pH通常為7.4，LogD7.4數(shù)值更能體現(xiàn)藥物的各種理化性質(zhì)和藥物的類藥性質(zhì)。第十四頁，共四十頁。藥物的解離程度與藥物活性關(guān)系化合物的解離常數(shù)(Dissociationconstant，pKa)，表示化合物可離子化能力，是化合物在水溶液中具有一定離解度的溶質(zhì)的極性參數(shù)；由于體內(nèi)不同部位，pH的情況不同，會影響藥物的解離程度，使解離形式和未解離形式藥物的比例發(fā)生變化，這種比例的變化與藥物的解離常數(shù)（pKa）和體液介質(zhì)的pH有關(guān)。第十五頁，共四十頁。pKa的計算酸性藥物：HA=H++A堿性藥物：HB+=H++B根據(jù)藥物的解離常數(shù)（pKa）可以決定藥物在胃和腸道中的吸收情況，同時還可以計算出藥物在胃液和腸液中離子型和分子型的比率。第十六頁，共四十頁。藥物溶解度與藥物活性溶解度（Solubility）是指化合物在溶劑介質(zhì)中與固態(tài)的藥物達(dá)到平衡時的最大濃度；影響化合物溶解度的因素：化合物的結(jié)構(gòu)、化合物的物理形態(tài)、溶劑的組成和物理條件、測定方法。影響溶解度的化合物結(jié)構(gòu)信息：親脂性、結(jié)構(gòu)大小、pKa、晶格能。常見藥物溶解度：pH7.4的緩沖液、模擬腸液、血液、用于生物測試含有1%DMF的溶液。第十七頁，共四十頁。藥物的親脂性和晶格能對藥物的水溶性的影響可通過下面公式進行預(yù)估：LogS=0.8–LogPow–0.01(MP-25)S：藥物的水溶解度；LogPow：藥物在正辛醇/水中的脂水分配系數(shù)，是藥物的親脂性；MP：化合物的熔點，是藥物晶格能的體現(xiàn)。當(dāng)化合物的LogP增加1個單位，或化合物的熔點增加100℃，則化合物的水溶性就會降低至1/10。第十八頁，共四十頁。特定pH情況下藥物的溶解度特定pH情況下藥物的溶解度=藥物分子在溶液中中性物種部分+藥物分子在溶液中帶電荷物種部分。S=S0(1+10(pH-pKa))（酸類化合物）S=S0(1+10(pKa-pH))（堿類化合物）S0為內(nèi)在溶解度（intrinsicsolubility）：藥物分子在溶液中中性物種的溶解度；第十九頁，共四十頁。生物藥劑學(xué)分類生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物溶解性和透膜性的不同組合將藥物分為四類：第I類是高水溶解性、高透膜性的兩親性分子藥物，其體內(nèi)吸收取決于溶出速率，這類藥物對口服吸收是最理想的。第II類是低水溶解性、高透膜性的親脂性分子藥物，其體內(nèi)吸收取決于溶解速率。第III類是是高水溶解性、低透膜性的水溶性分子藥物，其體內(nèi)吸收取決于溶解速率。第IV類是低水溶解性、低透膜性的疏水性分子藥物，其體內(nèi)吸收比較困難。第二十頁，共四十頁。藥物結(jié)構(gòu)與藥物透膜性透膜性（permeability）是藥物通過生物膜屏障的速度，這里的生物膜屏障主要有：血液-器官的屏障、細(xì)胞膜的屏障、通過肝臟、腎臟進行消除的屏障等。藥物透過生物屏障的機理主要分為：被動擴散，主動吸收，內(nèi)吞作用，外排作用和細(xì)胞旁路形式；被動擴散主動吸收內(nèi)吞作用外排細(xì)胞旁路作用第二十一頁，共四十頁。藥物分子的極性表面積藥物分子的極性表面積（polarsurfacearea，PSA）：是指藥物分子中極性原子表面的總和,極性原子是指氧、氮和與之相連的氫原子。PSA可作為對藥物透膜性的評價指標(biāo)。如果化合物的PSA大于140?2，該化合物難以透過細(xì)胞膜，口服吸收較差；如果化合物的PSA大于90?2，該化合物難以透過血腦屏障。第二十二頁，共四十頁。二、藥物的結(jié)構(gòu)對藥物活性的影響第二十三頁，共四十頁。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)都是由一個核心的主要骨架結(jié)構(gòu)（又稱母核）和與之相連接的基團或片段（又稱為藥效團）組成。母核主要起到連接作用，將各種基團或結(jié)構(gòu)片段組合在一起形成一個藥物結(jié)構(gòu)；各種基團或結(jié)構(gòu)片段起到與藥物作用靶標(biāo)相結(jié)合的作用。第二十四頁，共四十頁。藥物與受體的鍵合作用藥物與受體的結(jié)合方式主要分為可逆和不可逆兩種。藥物與受體以共價鍵結(jié)合時，形成不可逆復(fù)合物，往往產(chǎn)生很強的活性。在大多數(shù)情況下，藥物與受體的結(jié)合是可逆的，藥物與受體可逆的結(jié)合方式主要是：離子鍵、氫鍵、離子偶極、偶極－偶極、范德華力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物和疏水作用等。第二十五頁，共四十頁。氨芐西林與青霉素結(jié)合蛋白作用示意圖第二十六頁，共四十頁。藥物的各官能團對藥效的影響烴基：在藥物分子中引入烴基，可以增加藥物與受體的疏水結(jié)合。鹵素：鹵素有較強的電負(fù)性，會產(chǎn)生電性誘導(dǎo)效應(yīng)，在藥物分子中引入鹵素，可影響藥物分子的電荷分布，從而增強與受體的電性結(jié)合作用。羥基、巰基、磺酸基和羧基：引入羥基、巰基和羧基可增加藥物分子的水溶性，也會影響藥物分子與生物大分子的作用能力。醚鍵：醚分子中氧原子具有一定親水性，碳原子具有親脂性，使化合物易于通過生物膜，故有利于藥物的轉(zhuǎn)運。氨基和酰胺：含氨基和酰胺的藥物能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合。酯：酯基的脂溶性增強，容易被吸收和轉(zhuǎn)運，其生物活性也較強。第二十七頁，共四十頁。藥物電荷分布對藥效的影響藥物的電性性質(zhì)使其與受體可產(chǎn)生電性結(jié)合，與生物活性有密切關(guān)系。如果電荷密度分布正好和其特定受體相匹配，使藥物與受體相互接近，相互作用增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性。第二十八頁，共四十頁。藥物的立體異構(gòu)體對藥效的影響藥物基團間的距離對藥效的影響雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚幾何異構(gòu)對藥效的影響

多巴胺優(yōu)勢構(gòu)象順式氯普噻噸反式氯普噻噸第二十九頁，共四十頁。對映異構(gòu)體對活性的影響（1）一種對映異構(gòu)體有活性，而另一種對映異構(gòu)體則沒有活性。如氯霉素；（2）不同的對映異構(gòu)體具有同類型的活性，但活性強度有顯著差別。如：D(－)-異丙腎上腺素的支氣管擴張作用為L(＋)-異構(gòu)體的50～800倍；（3）不同對映異構(gòu)體可顯示出不同類型的生物活性。如：氯胺酮S(+)具有麻醉作用，而其異構(gòu)體R(－)則產(chǎn)生惡夢的幻覺副作用。（4）兩個對映異構(gòu)體顯示出相同和相等的生物活性。如抗瘧藥氯喹（chloroquine）；（5）兩種對映異構(gòu)體產(chǎn)生相反的作用。如多巴酚丁胺(dobutamine)的左旋體可以激動α1受體，產(chǎn)生血管收縮副作用，而其右旋體卻拮抗α1受體，所以臨床上用消旋體。第三十頁，共四十頁。構(gòu)象異構(gòu)體對活性的影響藥物分子與受體相互作用時，藥物與受體互補并結(jié)合的構(gòu)象，稱為藥效構(gòu)象（Pharmacophoricconformation）。藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢構(gòu)象。藥物異構(gòu)體與受體的作用可分為以下三種：（1）相同的一種結(jié)構(gòu)，因具有不同構(gòu)象，可作用于不同受體，產(chǎn)生不同性質(zhì)的活性。（2）只有特異性的優(yōu)勢構(gòu)象才產(chǎn)生最大活性。（3）等效構(gòu)象（Conformationalequivalence）。又稱構(gòu)象的等效性，是指藥物沒有相同的骨架，但有相同的藥效團，并有相同的藥理作用和最廣義的相似構(gòu)象。第三十一頁，共四十頁。三、藥物結(jié)構(gòu)對藥物轉(zhuǎn)運的影響第三十二頁，共四十頁。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對膜轉(zhuǎn)運的影響各種物質(zhì)通過生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象稱為膜轉(zhuǎn)運。藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式大致可分為三種：被動轉(zhuǎn)運、載體媒介轉(zhuǎn)運和膜動轉(zhuǎn)運。其中，載體媒介轉(zhuǎn)運需要借助生物膜上的轉(zhuǎn)運蛋白的作用，使藥物透過生物膜而被吸收。許多組織的生物膜存在特殊的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運體(Transporter)。第三十三頁，共四十頁。在胃腸系統(tǒng)存在的與藥物吸收相關(guān)的轉(zhuǎn)運體吸收轉(zhuǎn)運體外排轉(zhuǎn)運體寡肽轉(zhuǎn)運體（PEPT1，PEPT2）P-糖蛋白（Pgp,MDR1）有機陰離子轉(zhuǎn)運體（OATP1，OAT1，OAT3）乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）有機陽離子轉(zhuǎn)運體（OCT1）

膽酸轉(zhuǎn)運體（NTCP）

核苷轉(zhuǎn)運體

維生素轉(zhuǎn)運體

葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1）

當(dāng)藥物的結(jié)構(gòu)片段與轉(zhuǎn)運體天然底物相類似時，轉(zhuǎn)運體就可以將藥物進行轉(zhuǎn)運；若當(dāng)藥物的結(jié)構(gòu)片段能與轉(zhuǎn)運體的廣泛底物結(jié)合區(qū)域結(jié)合，轉(zhuǎn)運體也可以將藥物進行轉(zhuǎn)運。第三十四頁，共四十頁。通過結(jié)構(gòu)修飾的方法增加轉(zhuǎn)運體對藥物的轉(zhuǎn)運將阿昔洛韋用L-纈氨酸酯化得到伐昔洛韋，通過PEPT1可使藥物的吸收增加3-5倍，而D-纈氨酸不被PEPT1識別和轉(zhuǎn)運。伐昔洛韋進入體內(nèi)后經(jīng)酶水解得到阿昔洛韋，再經(jīng)磷酸化為三磷酸阿昔洛韋發(fā)揮抗病毒作用。阿昔洛韋伐昔洛韋第三十五頁，共四十頁。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對血腦屏障透過性的影響血腦屏障(Blood-BrainBarrier)是指腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障。血腦屏障對藥物的研發(fā)和使用來講有二層重要的意義，一方面利用血腦屏障阻止藥物進入腦組織，減少藥物對大腦的損傷，保護大腦；另一方面，對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腦部疾病的治療藥物，則希望藥物能較多地透過血腦屏障進入大腦，達(dá)到治療目的。