腫瘤發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展課件

腫瘤發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

——體細(xì)胞突變學(xué)說回顧與挑戰(zhàn)一.問題提出：

“體細(xì)胞突變理論”:

癌是體細(xì)胞突變積累的結(jié)果。Citatedfrom:Cell2002.細(xì)胞癌變的復(fù)雜過程1.癌細(xì)胞的起源：

以前認(rèn)為癌細(xì)胞都來源于體細(xì)胞突變。目前許多研究證實(shí)，這種觀點(diǎn)是錯(cuò)的，至少不是每種腫瘤或每一個(gè)腫瘤都是體細(xì)胞突變導(dǎo)致的，很可能僅僅是干細(xì)(stemcells)）或早期祖細(xì)胞（造血祖細(xì)胞：造血干細(xì)胞在一定的微環(huán)境和某些因素的調(diào)節(jié)下，增殖分化為各類血細(xì)胞的祖細(xì)胞，稱造血祖細(xì)胞（hemopoieticprogenitor），它也是一種相當(dāng)原始的具有增殖能力的細(xì)胞）。

這些細(xì)胞本身就有很強(qiáng)的增值能力和分化能力，且其代謝旺盛，很容易受致癌物作用而出現(xiàn)表型的改變。2.癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移：以前人們認(rèn)為細(xì)胞癌變后就有很強(qiáng)的增殖能力和轉(zhuǎn)移能力。現(xiàn)在證明，至少不是每個(gè)癌細(xì)胞，很可能僅有癌變的干細(xì)胞才有增殖和轉(zhuǎn)移的能力。3.癌變機(jī)制：以前的癌變機(jī)制只對(duì)了一半，不僅有細(xì)胞突變，且有表遺傳學(xué)的改表。這些有關(guān)腫瘤發(fā)生機(jī)制的理論方面的新發(fā)現(xiàn)，必將為腫瘤發(fā)病、早期預(yù)防和治療的研究帶來新的突破。二.癌變過程中體細(xì)胞突變學(xué)說的回顧

1.體細(xì)胞突變學(xué)說的誕生及其歷史作用：腫瘤體細(xì)胞突變學(xué)說核心：腫瘤是從單個(gè)細(xì)胞、經(jīng)突變積累的多階段過程而行成；每一個(gè)癌細(xì)胞均有形成癌的能力。這一理論在一段時(shí)間內(nèi)得到普遍接受。其主要依據(jù)：⑴實(shí)驗(yàn)證明單克隆學(xué)說的存在；⑵原癌基因的活化和腫瘤抑癌基因的滅活及其導(dǎo)致的正常細(xì)胞周期和凋亡的失控。100多種癌基因及30多種抑癌基因發(fā)現(xiàn)；2.不支持體細(xì)胞突變學(xué)說的研究發(fā)現(xiàn)

隨著腫瘤發(fā)生的分子水平的研究進(jìn)展，人們也發(fā)現(xiàn)了大量有悖于體細(xì)胞突變學(xué)說的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并由此對(duì)現(xiàn)行的體細(xì)胞突變學(xué)說提出質(zhì)疑，這些發(fā)現(xiàn)主要有以下幾個(gè)方面：⑵任何材料的光滑薄片植入小鼠皮下可誘發(fā)肉瘤，若薄片的表面適當(dāng)?shù)卮植冢筒粫?huì)有腫瘤的形成。顯然這一發(fā)現(xiàn)很難用突變理論解釋。有作者認(rèn)為這是由于組織結(jié)構(gòu)紊亂，或是創(chuàng)傷、炎癥引起表遺傳學(xué)改變的結(jié)果；⑷癌癥的自然消退在臨床上早已有確證的事實(shí)。此現(xiàn)象在小兒ⅣS期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤較為常見。在少數(shù)病例經(jīng)病理研究證實(shí)，是神經(jīng)母細(xì)胞自發(fā)成熟而出現(xiàn)消退。腫瘤通過分化逆轉(zhuǎn)為正常表型很難用突變理論來解釋。（5）小鼠惡性畸胎瘤的單個(gè)癌細(xì)胞被注射進(jìn)胚泡，以發(fā)育形成嵌合小鼠，在該小鼠中觀察到癌細(xì)胞參與許多正常組織的分化，包括參與生殖系發(fā)育形成有生殖功能的精子，并生出明顯正常的第二代。因此，認(rèn)為細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化至少部分是通過組織紊亂導(dǎo)致的基因表達(dá)異常，而不是基因結(jié)構(gòu)的改變。三.體細(xì)胞突變學(xué)說面臨的挑戰(zhàn)隨著不符合體細(xì)胞突變學(xué)說研究結(jié)果的增加，近年來有許多學(xué)者提出了不同的癌變機(jī)制，主要有以下幾種：1.癌干細(xì)胞學(xué)說

癌干細(xì)胞學(xué)說是近幾年來的研究熱點(diǎn)，隨著白血病、乳腺癌和腦腫瘤等干細(xì)胞的純化鑒定，日益增多的研究者開始接受這一學(xué)說。干細(xì)胞通過對(duì)稱分裂產(chǎn)生兩個(gè)相同的干細(xì)胞（自我更新），在必要時(shí)擴(kuò)大干細(xì)胞庫(kù)；通過不對(duì)稱分裂產(chǎn)生一個(gè)干細(xì)胞或一個(gè)祖細(xì)胞。祖細(xì)胞經(jīng)有限增殖（失去自我更新能力）最終分化成為成熟細(xì)胞，在組織中分化和分化中的細(xì)胞占絕大多數(shù)。1.2癌的干細(xì)胞學(xué)說

癌干細(xì)胞學(xué)說包括兩個(gè)重要方面：（1）癌干細(xì)胞起源于具有自我更新能力的一小群組織細(xì)胞。該群細(xì)胞通過遺傳學(xué)和表遺傳學(xué)改變獲得了致癌性；此外，增殖的祖細(xì)胞（progenitor）也可獲得自我更新和致癌性而成為癌干細(xì)胞。在該過程中自我更新調(diào)節(jié)過程的失控，導(dǎo)致干細(xì)胞的擴(kuò)增，是癌變的關(guān)鍵事件。1.3在腫瘤治療方面體細(xì)胞突變學(xué)說與癌干細(xì)胞學(xué)說的比較建立在體細(xì)胞突變學(xué)說基礎(chǔ)上的大量殺傷癌細(xì)胞治療理念，沒有明顯地提高腫瘤的療效。

腫瘤干細(xì)胞學(xué)說認(rèn)為，該問題的出現(xiàn)首先是腫瘤藥物篩選時(shí)的靶點(diǎn)存在問題所致。在動(dòng)物模型及腫瘤治療中很可能殺滅的是相對(duì)快周期的、不同分化程度的癌細(xì)胞，而癌干細(xì)胞仍存活，并導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。癌體細(xì)胞突變學(xué)說與癌干細(xì)胞學(xué)說的比較癌體細(xì)胞突變學(xué)說癌干細(xì)胞學(xué)說癌變的靶細(xì)胞癌變的關(guān)鍵機(jī)制癌的維持與轉(zhuǎn)移癌異質(zhì)性癌的治療策略所有體細(xì)胞細(xì)胞增生、凋亡的失控所有癌細(xì)胞癌細(xì)胞基因組的異質(zhì)性殺滅所有癌細(xì)胞少量的干細(xì)胞或祖細(xì)胞干細(xì)胞自我更新能力的失控很少量的癌干細(xì)胞癌干細(xì)胞和不同分化程度癌細(xì)胞特異性的殺滅癌干細(xì)胞2.癌變的表遺傳學(xué)學(xué)說

近年研究發(fā)現(xiàn)，癌變機(jī)制不僅有基因突變和染色體畸變，且有表遺傳學(xué)改變。表遺傳學(xué)改變是沒有DNA序列變化的可遺傳的表達(dá)改變，其分子機(jī)制有DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)構(gòu)行的改變等。表遺傳學(xué)改變同樣可以引起癌基因的活化和腫瘤抑制基因的滅活。

最近人們又提出了腫瘤發(fā)生表遺傳學(xué)祖細(xì)胞起源的理論，認(rèn)為癌變最早期階段不是體細(xì)胞基因突變引發(fā)的起始，而是干細(xì)胞/祖細(xì)胞的表遺傳學(xué)改變所致。3.細(xì)胞間隙連接細(xì)胞間通訊學(xué)說

Trosko等認(rèn)為間隙連接細(xì)胞間通訊（gapjunctionintercellularcommunicationGJIC）調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡；GJIC參與腫瘤發(fā)生的各個(gè)階段，其中在促使階段對(duì)起始細(xì)胞的克隆擴(kuò)增的抑制而成為癌變的限速因素。促始劑作用的重要機(jī)制之一就是抑制GJIC；

實(shí)驗(yàn)證實(shí)在人乳腺癌中失去GJIC與其轉(zhuǎn)移能力有關(guān)；綠茶通過抑制五氯苯酚促始劑引發(fā)的GJIC下降，從而拮抗其誘發(fā)小鼠肝癌的發(fā)生。4.組織結(jié)構(gòu)場(chǎng)學(xué)說（tissueorganizationfieldtheory）

該學(xué)說認(rèn)為，僅把腫瘤作為一種具有復(fù)雜的生物學(xué)特征的分子或細(xì)胞疾病是不確切的，癌變是組織結(jié)構(gòu)的問題，致癌劑最初是通過打亂器官組織中實(shí)質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞間的相互作用而實(shí)現(xiàn)致癌效應(yīng)的。四.如何對(duì)待腫瘤形成過程中的不同學(xué)說1.不可否定體細(xì)胞突變學(xué)說目前，仍然有更多的資料和數(shù)據(jù)支持體細(xì)胞突變學(xué)說，我們目前沒有充分理由全盤否定體細(xì)胞突變學(xué)說?，F(xiàn)在在腫瘤研究領(lǐng)域體細(xì)胞突變學(xué)說仍然占優(yōu)勢(shì)地位。對(duì)體細(xì)胞突變學(xué)說在腫瘤研究領(lǐng)域的巨大貢獻(xiàn)必須肯定。2.如何認(rèn)識(shí)在腫瘤形成過程中不同學(xué)說、不同機(jī)制之間的相互作用關(guān)系

細(xì)胞DNA突變學(xué)說、表遺傳學(xué)學(xué)說等可能分別或共同參與腫瘤的形成過程。

如二惡因可能就是通過體細(xì)胞突變以外的機(jī)制實(shí)現(xiàn)致癌效應(yīng)的。但是更多的資料支持多種機(jī)制同時(shí)參與腫瘤發(fā)生過程中，如食管癌等（癌基因/癌基因突變、修復(fù)基因/抑癌基因甲基化同時(shí)存在等）。3.新學(xué)說的出現(xiàn)豐富腫瘤