神經(jīng)病理性疼痛治療藥物

神經(jīng)病理性疼痛治療藥物疼痛的定義1994年國際疼痛研究協(xié)會(IASP)定義：疼痛是伴有實質(zhì)性或潛在性組織損傷而引起的一種不愉快感覺或精神體驗MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.是患者個人體驗，看不見，摸不著，易誤診，可應用量表評估疼痛的分類急性疼痛慢性疼痛疼痛持續(xù)時間傷害感受性疼痛神經(jīng)病理性疼痛病理生理學角度神經(jīng)病理性疼痛來自外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或病變所引起的疼痛周圍性神經(jīng)病理性疼痛周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或病變導致的疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或病變導致的疼痛MerskeyH,BogdukN.(Eds)In:ClassificationofChronicPain:DescriptionsofChronicPainSyndromesandDefinitionsofPainTerms.1994:209-212.IASP定義:神經(jīng)病理性疼痛PfizerInternalUse5如：周圍性帶狀皰疹后神經(jīng)痛三叉神經(jīng)痛糖尿病周圍神經(jīng)痛術(shù)后神經(jīng)病變創(chuàng)傷后神經(jīng)病變中樞性卒中后神經(jīng)痛疼痛的描述2灼燒感麻刺感對針刺覺或溫度覺的超敏反應如：腰背神經(jīng)根病所致疼痛頸神經(jīng)根病癌痛腕管綜合征神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性損傷或功能障礙所致的疼痛1(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)病理性疼痛和傷害感受性疼痛并存組織損傷所致的疼痛

(肌肉骨骼,皮膚或內(nèi)臟)2神經(jīng)病理性疼痛傷害感受性疼痛混合性疼痛如：炎性疼痛骨折后肢體疼痛骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)痛術(shù)后內(nèi)臟痛疼痛的描述2銳痛搏動樣跳痛InternationalAssociationfortheStudyofPain.IASPPainTerminology.RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999.;11-57疼痛表現(xiàn)形式復雜多樣神經(jīng)病理性疼痛表現(xiàn)多樣，危害大…resultinginmoderatetoseverepainfulsensations.NeP患者連很難享受到正常生活Meyer-RosbergK,etal.EurJPain2001(5)4:391-403患者生活質(zhì)量遠低于一般人群軀體功能生理職能軀體疼痛健康狀況活力社會功能情緒職能心理SF36*-平均評分一般人群(n=8930)研究人群(n=136)*SF-36健康調(diào)查量表：評估8種健康狀況，分數(shù)越高狀態(tài)越好BergerA,etal.JPain2004(5)3:143-149高昂的醫(yī)療費用$17,355$5,715****P<0.01vs.未患神經(jīng)病理性疼痛患有神經(jīng)病理性疼痛未患有神經(jīng)病理性疼痛平均費用(美元/年)疼痛相關(guān)藥物治療其他藥物治療門診治療住院治療統(tǒng)計分析了2000年就診于美國醫(yī)療保健機構(gòu)的55000多名周圍性神經(jīng)病理性疼痛患者使用的相關(guān)藥物及其他醫(yī)療保健的支出工作效率的降低80%在職神經(jīng)病理性疼痛患者(n=109)表示他們的工作效率因為疾病而有所下降McDermottAM,etal.EurJPain2006(10)2:127-135沒有影響20%很少時間27%一直存在17%大部分時間6%較多時間7%有時候23%神經(jīng)病理性疼痛無公認的最佳治療方案IMSglobalRxdata4Q2003(n=14.3億處方藥)抗癲癇藥13%抗抑郁藥/情緒穩(wěn)定劑4%阿片類藥物4%NSAIDs(包括選擇性COX-2抑制劑)非麻醉類鎮(zhèn)痛藥21%安神藥9%局部鎮(zhèn)痛藥6%其他2%41%目前神經(jīng)病理性疼痛治療用藥方案多樣化，治療很大程度上都是經(jīng)驗性治療，某些臨床試驗證明抗抑郁藥物及抗癲癇藥物治療神經(jīng)病理性疼痛有顯著效果，但只有很小一部分患者應用這兩種藥物治療目前使用藥物并未有效緩解神經(jīng)病理性疼痛Dataonfile,PfizerIncPHN患者(n=196)應用處方藥輕度/無:0-3;中度:4-6;重度:7-10服用處方藥PHN患者在過去一周內(nèi)的平均疼痛程度>70%的患者仍存在中重度痛26.5%26.5%46%1%中度重度不清楚輕度選取385位PHN老年患者進行問卷調(diào)查32項內(nèi)容包括患者的疼痛治療，疼痛對日?；顒拥挠绊懀】迪嚓P(guān)的生命質(zhì)量，調(diào)查患者對處方藥、非處方藥的使用情況以及治療的滿意程度等內(nèi)容患者自己記錄其在過去數(shù)個星期內(nèi)的平均日常疼痛程度在使用處方藥期間，99%的患者仍有疼痛感受；72%患者在過去一周內(nèi)平均為中重度痛結(jié)果表明PHN患者并未得到有效治療臨床實踐、循證研究和眾多指南一致證明，傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥由于機理不同，并非NeP治療的理想選擇阿片類藥物非甾體抗炎藥(NSAIDs)神經(jīng)病理性疼痛患者對阿片類藥物只有部分敏感1；阿片類藥物可引發(fā)呼吸抑制、瘙癢癥、惡心嘔吐、尿潴留、過度嗜睡等不良反應2；阿片類藥物永遠無法替代抗驚厥藥成為神經(jīng)病理性疼痛一線用藥3。神經(jīng)病理性疼痛患者對NSAIDs只有部分敏感；眾多國際權(quán)威神經(jīng)病理性疼痛指南未提及NSAIDs類藥物；目前沒有充分證據(jù)證實其對神經(jīng)病理性疼痛的明顯療效1.4。徐建國，《醫(yī)師報》.2009(20)WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80StephenC.Allen.Oncology2008(74)76–82MBBS,DA(Lon),etal.MalaysianGuidelineManagementOfNeuropathicPainFirstEdition.2004WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964.病因?qū)W病理生理學癥狀綜合征外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或功能紊亂相關(guān)機制神經(jīng)病理性疼痛自發(fā)性疼痛刺激誘發(fā)性疼痛代謝外傷中毒缺血遺傳壓迫性感染免疫相關(guān)神經(jīng)損傷神經(jīng)病理性疼痛機制DworkinRH.ClinJPain2002;18(6):343-349RajaSN,etal.inWallPD,MelzackR(Eds).Textbookofpain.4thEd.1999;11-57

纖維類型特點刺激類型Aβ纖維較粗，有髓鞘，傳導速度快對非傷害性機械刺激(觸碰)起反應Aδ纖維較粗，有髓鞘，傳導速度居中對傷害性刺激(銳痛)起反應C型纖維較細，無髓鞘，傳導速度慢對傷害性刺激(灼燒、酸痛)起反應感覺異常由Aβ,Aδ或C型纖維傳導與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的神經(jīng)纖維神經(jīng)病理性疼痛的潛在機制AttalN,BouhassiraD.ActaNeurolScandSuppl1999;173:12-24WoolfCJ,MannionRJ.Lancet1999;353(9168):1959-1964Roberts,etal.InCaseyKL(Ed).Painandcentralnervoussystemdisease.1991中樞機制細胞膜興奮性增高異位放電外周敏化細胞膜興奮性增高異位放電上揚現(xiàn)象(Windup)中樞敏化去神經(jīng)超敏現(xiàn)象正常抑制作用缺失外周機制2010年英國NICE指南1唯一治療中樞、外周神經(jīng)病理性疼痛均有效藥物：普瑞巴林2010年歐洲神經(jīng)病學學會聯(lián)盟(EFNS)指南2痛性多發(fā)性神經(jīng)病(PPN)：普瑞巴林、加巴噴丁、三環(huán)類抗抑郁藥帶狀皰疹后神經(jīng)痛(PHN)：普瑞巴林、加巴噴丁、利多卡因、三環(huán)類抗抑郁藥中樞性疼痛：普瑞巴林、阿米替林、加巴噴丁2010年國際疼痛學會(IASP)專家共識3抗抑郁藥(去甲替林、度洛西汀、文拉法辛)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑(普瑞巴林、加巴噴丁)局部麻醉藥(利多卡因)2007年加拿大疼痛學會(CPS)指南4三環(huán)類抗抑郁藥、普瑞巴林、加巴噴丁NICEclinicalguideline96.DevelopbythecenterclinicalpracticeatNICEAttalN,etal.EurJNeurol.2010(17)9:1113-e88DworkinRH,etal.MayoClinProc.2010(85)3:S3-14MoulinDel,elat.PainResManag.2007(12)1:13-21指南推薦的神經(jīng)病理性疼痛一線用藥普瑞巴林的理化性質(zhì)具有氨基的酸類化合物與天然神經(jīng)遞質(zhì)類似容易透過血腦屏障，到達脊髓與大腦靶點不激活GABA受體右側(cè)鏈與靶點結(jié)合發(fā)揮藥理作用普瑞巴林S-(+)-3-異丁基GABADataonfile,PfizerIncSilvermanRB,etal.JMedChem1991;34(7):2295-2298H3N+O(S)OGeeNS,etal.JBiolChem1996(271)10:5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002(42)2:229-236FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141DooleyDJ,etal.Synapse2002(45)3:171-190ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999(34)1:1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997(38)8:35普瑞巴林的藥理活性與電壓門控鈣通道的2-亞單位結(jié)合減少興奮性異常的神經(jīng)元突觸前膜鈣內(nèi)流與2-結(jié)合后，使興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少如谷氨酸、P物質(zhì)、去甲腎上腺素等

有止痛、抗焦慮、抗驚厥的作用普瑞巴林的藥理作用TaylorCP.In:LevyRH,etal(Eds).AntiepilepticDrugs.4thEd.1995;829-841Vartanianetal.SocNeurosciAbstr2003;31:603.3BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41Dataonfile,PfizerInc,NewYork,NY,USA激活GABAA或GABAB受體會代謝成GABA是GABA激動劑或拮抗劑影響GABA的再攝取和降解影響GABA在腦內(nèi)的濃度阻斷鈣通道或影響心血管功能與其他38個受體位點結(jié)合或在其它止痛藥、抗焦慮藥或抗驚厥藥的作用位點上影響其功能普瑞巴林不不普瑞巴林可影響谷氨酸釋放ManeufYP,etal.Pain2001(93)2:191-196.*050100150200[3H]谷氨酸釋放(%基態(tài))對照物P物質(zhì)普瑞巴林+P物質(zhì)*P<0.05vs基態(tài)普瑞巴林(30mM)可減少P物質(zhì)存在的情況下谷氨酸的釋放量，但P物質(zhì)不存在時，普瑞巴林對谷氨酸的釋放沒有影響普瑞巴林可影響P物質(zhì)釋放普瑞巴林減少辣椒堿誘導的P物質(zhì)釋放此過程需要激酶的激活作用或處于炎性狀態(tài)0246810121416P物質(zhì)(%總體/分)0.000.250.500.75同側(cè)CFA注射10M普瑞巴林0.000.250.500.750246810121416FehrenbacherJC,etal.Pain2003(105)1-2:133-141辣椒堿辣椒堿+普瑞巴林時間(分)時間(分)P物質(zhì)(%總體/分)普瑞巴林藥物活性基礎在位置217(R217A)上精氨酸突變?yōu)楸彼崮芨淖僡2-d亞基的構(gòu)象R217A突變小鼠其他方面無異常R217A突變小鼠:普瑞巴林與a2-d亞基結(jié)合親和力降低普瑞巴林在突變小鼠的藥理活性顯著減弱或消失結(jié)論:與a2-d亞基結(jié)合是普瑞巴林發(fā)揮藥理活性的基礎FieldMJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA2006;103(46):17537-17542.a2-d蛋白的生理功能電壓門控鈣通道的附屬亞基增強通道功能調(diào)整通道(增強滅活)其它未知功能Arikkath,JCampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307細胞外細胞內(nèi)δα2γβ普瑞巴林與電壓門控鈣通道2-亞基結(jié)合ArikkathJ,CampbellKP.CurrOpinNeurobiol2003(13)3:298-307普瑞巴林結(jié)合位點細胞外細胞內(nèi)脂質(zhì)雙分子層δα2γβVGCC被傳送到背角的神經(jīng)末梢IncreasednumbersofVGCCIncreasedCalciuminfluxIncreasedNeuronalExcitability

INCREASEDPAINSENSITIVITY普瑞巴林和a-2-d

結(jié)合，抑制VGCC的傳送XXBaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008神經(jīng)病理性疼痛中a-2-d和鈣離子的關(guān)聯(lián)神經(jīng)損傷損傷導致VGCC增多

普瑞巴林與a2-d亞基結(jié)合后發(fā)揮作用興奮性增高使普瑞巴林的各效應增強止痛、抗焦慮、抗驚厥作用調(diào)控電壓門控鈣離子通道調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放普瑞巴林作用機理普瑞巴林可能通過調(diào)節(jié)過度興奮神經(jīng)元上a-2-d，減少鈣離子的過度內(nèi)流，從而減少某些致痛神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。普瑞巴林可能也通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素和5-羥色胺下行通路的相互作用而達到改善神經(jīng)病理性疼痛的作用雙管齊下，抑制神經(jīng)痛LyricaLPDNeuropharmacology53(2007)842-853GeeNS,etal.JBiolChem1996;271(10):5768-5776FinkK,etal.Neuropharmacology2002;42(2):229-236DooleyDJ,etal.NeurosciLett2000:280(2):107-110ManeufYP,etal.

Pain2001;93(2):191-196BialerM,etal.EpilepsyRes1999;34(1):1-41WeltyD,etal.Epilepsia1997;38(suppl8):35普瑞巴林作用機制小結(jié)普瑞巴林是2配體與電壓門控鈣離子通道相關(guān)的輔助蛋白減少神經(jīng)末梢的鈣離子內(nèi)流減少去甲腎上腺素、谷氨酸、P物質(zhì)釋放止痛、抗焦慮、抗驚厥作用普瑞巴林不激活GABAA或GABAB受體不會代謝成GABA非GABA激動劑或拮抗劑不影響GABA的再攝取和降解BuschJA,etal.PharmSci1999(1)4:20331210864200150mg/d300mg/d450mg/d600mg/d普瑞巴林劑量Cmax(μg/mL)給予健康志愿者多重劑量治療普瑞巴林的吸收呈劑量依賴性隨著普瑞巴林劑量增加，藥物血漿濃度也呈線性增加，表明普瑞巴林在劑量范圍內(nèi)其吸收和分布速率恒定；個體間差異較小，其藥動學在人群中可預測普瑞巴林藥物動力學特征變量特征臨床意義吸收Tmax≤1hr吸收快速生物利用度90%無食物效應與劑量呈相關(guān)性150-600mg/d藥代動力學線性與劑量平行(Cmax&AUC)可預測血漿半衰期5.5-6.7h每日兩次給藥穩(wěn)態(tài)24-48h快速調(diào)節(jié)劑量蛋白結(jié)合不無藥物相互作用體內(nèi)代謝不腎臟清除98%原型透析可清除腎功能受損需調(diào)整劑量BlommelML,BlommelAL.AmJHealthSystPharm

2007(64)14:1475-1482BockbraderHN,etal.ECE2002可預測的線性藥代動力學KuglerAR,etal.SouthernNeurologicalClinicalMeeting2001.血漿濃度(ug/mL)服藥后時間(h)600mg/d(n=70)300mg/d(n=80)150mg/d(n=82)50mg/d(n=79)普瑞巴林吸收快速，呈線性相關(guān)性；其清除亦呈線性相關(guān)性；服藥后12小時藥物血漿濃度是剛服藥時的一半，證明一天兩次給藥即可與普瑞巴林無相互作用的藥物BockbaderHN,etal.

Epilepsia2001(42)7:86BockbaderH,etal.Epilepsia2005(46)8:170Dataonfile,PfizerInc抗驚厥藥其他藥物苯妥英卡馬西平丙戊酸拉莫三嗪托吡酯苯巴比妥硫加賓加巴噴丁口服避孕藥勞拉西泮羥氫可待酮乙醇利尿劑口服降糖藥胰島素普瑞巴林治療外周神經(jīng)病理性疼痛的研究所有研究為固定劑量?為保證同等暴露，樂瑞卡治療組患者（根據(jù)肌酐清除率）治療劑量為300或600mg/日。PBO=安慰劑（placebo)臨床研究樂瑞卡劑量(mg/日)患者數(shù)(n)研究時間(周)參與國家vanSeventeretal(PHN1)150,300,60036813周歐洲澳洲D(zhuǎn)workinetal(PHN2)300,6001738周美國Sabatowskietal.(PHN3)150,3002388周歐洲澳洲Lesseretal(DPN1)75,300,6003375周USRosenstocketal(DPN2)3001468周USRichteretal(DPN3)150,6002466周NorthAmericaObermannMetal(三叉神經(jīng)痛1)150-600531年德國ConcepciónPetal(三叉神經(jīng)痛2)單用組平均劑量196±105聯(lián)合治療組平均劑量為234±1076512周西班牙外傷性神經(jīng)病理性疼痛150-60024110周韓國普瑞巴林治療中樞神經(jīng)病理性疼痛的研究臨床研究樂瑞卡劑量(mg/日)患者數(shù)(n)研究時間Kim,JS,etal(中樞卒中后疼痛)150-60021913周SiddallPJ,etal(脊髓損傷相關(guān)NeP)150-60013712周J.H.Vranken,etal(腦部或脊髓損傷導致的中樞NeP)150,300,600404周1.Kim,JS,etal.Pain2011:1–6.2.SiddallPJ,etal.Neurology.2006Nov28;67(10):1792-8003.J.H.Vranken,etal.Pain.2008:136:150–157.普瑞巴林治療混合痛的研究臨床研究樂瑞卡劑量患者數(shù)(n)研究時間CarloLucaRomano,etal(下腰背痛)第1周:1mg/kg/die隨后2-4mg/kg/die3612周PontariMA,etal(前列腺炎/慢性骨盆痛)150,300,600mg/d32410周O.Mathiesenetal(髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛)150,300mg/d12024hAsokumarBuvanendran,etal(全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后慢性疼痛)50，150,300mg/d2406個月C.M.Hill,etal(拔牙術(shù)后疼痛)50，300,400mg/d19812hBruceM.Freedman,etal(乳房整形術(shù)后痛)75mg/d807dRitvaJokela，etal(腹腔鏡子宮切除術(shù)后疼痛)150,300mg/d9172hSoYeonKim,etal(內(nèi)鏡下甲狀腺切除術(shù)后疼痛)150mg/d9948h1.CarloLucaRomano,etal