hie治療新進(jìn)展課件

新生兒HIE診斷治療進(jìn)展清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院虞人杰一、病因圍產(chǎn)期窒息是主要原因，占90%。2‰-4‰足月兒，60%早產(chǎn)兒生前或產(chǎn)時(shí)窒息，其中10%-60%死亡，>25%留下永久性后遺癥，包括腦癱、智能障礙、學(xué)習(xí)無(wú)能、癲癇等。二、發(fā)病機(jī)理（一）缺氧使能量代謝衰竭

缺氧使細(xì)胞內(nèi)氧化代謝障礙，只能靠無(wú)氧酵解產(chǎn)生能量，所產(chǎn)生的ATP遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于有氧代謝，致使細(xì)跑膜離子泵功能受損，細(xì)胞內(nèi)Na+、

Cl-、Ca++和H20增多，同時(shí)大量乳酸堆積，造成細(xì)胞損傷和死亡。（三）興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性

谷氨酸是腦中最主要的興奮性氨基酸，缺氧缺血時(shí)，突觸前神經(jīng)元釋放大量谷氨酸，同時(shí)伴谷氨酸的回?cái)z受損，致使突觸間隙內(nèi)谷氨酸大量增多，過(guò)渡激活突觸后的谷氨酸受體，非N—甲基門冬氨酸鹽(NMDA)受體過(guò)渡激活時(shí)，Na+內(nèi)流，造成細(xì)胞腫脹壞死；N—甲基門冬氨酸鹽受體激活時(shí)，Ca+內(nèi)流，導(dǎo)致一系列生化連鎖反應(yīng)而致細(xì)胞死亡。二、發(fā)病機(jī)理

（四）Ca+內(nèi)流與再灌注損傷

細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度過(guò)高時(shí)，受Ca+調(diào)節(jié)的酶被激活。磷脂酶被激活，可分解膜磷脂，產(chǎn)時(shí)大量的花生四烯酸，在環(huán)氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列環(huán)素，血栓素和白三烯；核酸酶被激活，可引起核酸分解破壞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；蛋白酶被激活，可催化黃嘌吟脫氫酶變成黃嘌吟氧化酶，后者在恢復(fù)氧供和血流時(shí)(再灌注)，能催化次酶嘌吟變成黃嘌吟，同時(shí)產(chǎn)生自由基，進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷；二、發(fā)病機(jī)理二、發(fā)病機(jī)理（四）Ca+內(nèi)流與再灌注損傷：高濃度的細(xì)胞內(nèi)鈣，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化脫偶聯(lián)。（五）氧自由基與缺氧缺血性腦損害

缺氧缺血時(shí)，氧自由基產(chǎn)生增多和清除減少，大量的氧自由基在體內(nèi)積聚，損傷細(xì)胞膜，蛋白質(zhì)和核酸，致使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能破壞。黃嘌吟氧化酶主要集中在微血管的內(nèi)皮細(xì)胞中，因此血腦屏障成為氧自由基的攻擊目標(biāo)，使其結(jié)構(gòu)和完整受到破壞，形成血管源性腦水腫。二、發(fā)病機(jī)理（七）活性介質(zhì)與缺氧缺血性腦損害

缺氧缺血性腦損害包括腦實(shí)質(zhì)和微血管損害。微血管損害主要涉及氧自由基，中性粒細(xì)胞和炎性介質(zhì)，炎性介質(zhì)中較重要的血小板活化因子(PAF)。缺氧缺血時(shí)，腦組織中PAF含量明顯增多，可激活血小板、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞。通過(guò)介導(dǎo)各種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放發(fā)揮其細(xì)胞毒性和血管毒性作用。因此，尋找PAF受體拮抗劑也是防治HIE的又一新途徑。二、發(fā)病機(jī)理二、發(fā)病機(jī)理（八）神經(jīng)細(xì)胞凋亡：

現(xiàn)已證實(shí)，缺氧缺血可誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，多種病理機(jī)制交互作用的結(jié)果，使神經(jīng)細(xì)胞急性壞死的同時(shí)，凋亡即已發(fā)生，甚至在缺氧缺血后1小時(shí)，細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象已存在，且持續(xù)存在，在缺氧缺血后4天，細(xì)胞急性壞死減少或停止，凋亡仍然發(fā)生，直至1-2周以后。凋亡加重了缺氧缺血腦損傷區(qū)的擴(kuò)展，輕度病變時(shí)以凋亡為主，重度病變時(shí)凋亡與壞死共存，現(xiàn)認(rèn)為凋亡是遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的主要原因。在缺氧缺血腦損傷中，占有相當(dāng)?shù)谋戎?。凋亡中期凋亡晚期三、診斷

（一）新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)1.有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫的異常產(chǎn)科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)(胎心＜100次，持續(xù)5分鐘以上；和/或羊水III度污染)，或者在分娩過(guò)程中有明顯窒息史；2.出生時(shí)有重度窒息，指Apgar評(píng)分1分鐘≤3分，并延續(xù)至5分鐘時(shí)仍≤5分，和/或出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)鈖H≤7.00；中華兒科雜志2005年第8期三、診斷

（一）新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、并持續(xù)至24小時(shí)以上，如意識(shí)改變(過(guò)度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變(增高或減弱)，原始反射異常(吸吮、擁抱反射減弱或消失)，驚厥，腦干征(呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對(duì)光反應(yīng)遲鈍或消失)和前囟張力增高；4.排除電解質(zhì)紊亂、非窒息所致的顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷。

分度

意識(shí)

肌張力

原始反射

驚厥中樞性瞳孔EEG病程及預(yù)后

擁抱吸吮呼吸衰竭改變反射反射輕度興奮正?；钴S正常可有無(wú)正常正常癥狀在72小時(shí)內(nèi)，抑制或稍肌陣攣或擴(kuò)大消失預(yù)后好。交替增高中度嗜睡減低減弱減弱常有有?？s小低電壓，癥狀在14天內(nèi)消失可有癎樣放電可能有后遺癥。重度昏迷松軟或，消失消失有，可呈明顯不對(duì)稱或擴(kuò)大，爆發(fā)仰制，癥狀可持續(xù)數(shù)周間歇性持續(xù)狀態(tài)對(duì)光反射遲鈍等電線病死率高伸肌張力存活者多有后遺癥增高

（二）HIE臨床分度

腦白質(zhì)密度偏低：CT值約28--38Hu，平均30Hu。腦灰質(zhì)密度40--46Hu，平均42Hu?；坠?jié)區(qū)密度與半球灰質(zhì)接近。正常新生兒腦CT表現(xiàn)

正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn)正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn)正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn)正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn)正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn)正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn)新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn)

腦水腫腦細(xì)胞改變（壞死、軟化）腦出血腦水腫CT表現(xiàn)

主要顯示密度減低，一般認(rèn)為CT值≤18Hu意義較大。小范圍水腫呈小片狀低密度區(qū)，較大范圍呈彌漫性低密度區(qū)，邊界不清。新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn)

輕度HIE：病灶大多數(shù)局限于雙側(cè)額葉腦白質(zhì)內(nèi)呈楓葉狀、片狀，其次是顳枕葉?；野踪|(zhì)分界清楚。臨床上窒息程度輕。新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn)

中度HIE：一般病灶累及兩個(gè)腦腦葉以上，病灶范圍較大，灰白質(zhì)分界模糊，常合并蛛網(wǎng)膜下腔出血。臨床上窒息程度較重。新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn)

重度HIE：全腦呈彌漫性密度減低，灰白質(zhì)分界消失，甚至出現(xiàn)反轉(zhuǎn)征，即基底節(jié)、丘腦、小腦密度相對(duì)較高。腦室受壓，腦溝變小，變直或消失，合并腦出血多。死亡率高，后遺癥重。新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn)腦出血：

蛛網(wǎng)膜下腔出血

腦室及腦池內(nèi)出血

腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血

硬膜下出血輕度輕度輕度輕度輕度中度中度中－重度中－重度中－重度重度重度重度重度重度重度重度（反轉(zhuǎn)征）重度（反轉(zhuǎn)征）重度（反轉(zhuǎn)征）重度（反轉(zhuǎn)征）出血出血皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)軟化大腦動(dòng)脈供血區(qū)域的分布腦梗塞重癥窒息兩次心肺驟停，自右顳至頂葉大片梗塞右頂大片鍥型梗塞

1個(gè)月復(fù)查右頂梗塞明顯縮小

3個(gè)月復(fù)查梗塞灶更縮小，蛛網(wǎng)膜下腔增寬

基底節(jié)、丘腦部位高密度改變

重癥窒息Apgar1--5’低評(píng)分重度HIE昏迷低肌張力，21天會(huì)食奶。7天時(shí)CT掃描:基底節(jié)丘腦部位高密度，腦實(shí)質(zhì)廣泛低密度

1個(gè)月復(fù)查腦實(shí)質(zhì)廣泛低密度，腦室擴(kuò)大

5個(gè)月復(fù)查形成兩個(gè)穿通性空洞

腦癱不認(rèn)人不會(huì)抬頭肌張力松弛

第7天CT顯示：基底節(jié)丘腦高密度重癥窒息Apgar1~5’低評(píng)分嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高，中樞性呼吸衰竭并腦干癥狀，14天病情好轉(zhuǎn)基底節(jié)丘腦高密度，小腦出血

28天復(fù)查腦萎縮重癥窒息+產(chǎn)鉗第3天CT顯示：額、顳葉局灶低密度，腦實(shí)質(zhì)、蛛網(wǎng)膜下腔出血，硬膜下血腫第15天復(fù)查硬膜下積水，蛛網(wǎng)膜下腔出血（Y型）

CT顯示：腦實(shí)質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血

1年半復(fù)查：穿通性空洞形成

小腦不完全出血

小腦完全出血

四、治療現(xiàn)狀

（一）三項(xiàng)支持療法(1)維持良好的通氣、換氣功能，使血?dú)夂蚉H值保持在正常范圍。窒息復(fù)蘇后低流量吸氧6小時(shí)，有青紫呼吸困難者加大吸入氧濃度和延長(zhǎng)吸氧時(shí)間；有代謝性酸中毒者可酌情給小劑量碳酸氫鈉糾酸；有輕度呼吸性酸中毒PaC02＜9.33ＫPa(70mmHg)者清理呼吸道和吸氧，重度呼吸性酸中毒經(jīng)上述處理不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，可考慮用呼吸機(jī)做人工通氣并攝胸片明確肺部病變性質(zhì)和程度。

(2)維持周身和各臟器足夠的血液灌流，使心率和血壓保持在正常范圍。心音低鈍、心率＜120／min，或皮色蒼白、肢端發(fā)涼(上肢達(dá)肘關(guān)節(jié)、下肢達(dá)膝關(guān)節(jié))，前臂內(nèi)側(cè)皮膚毛細(xì)血管再充盈時(shí)間≥3秒者，用多巴胺靜滴，劑量為2.5—5.0ug(kg.min)，診斷為缺氧血性心肌損害者，根據(jù)病情可考慮用多巴酚丁胺和果糖。

四、治療現(xiàn)狀

（一）三項(xiàng)支持療法

(3)

維持血糖在正常高值(5.0mmol／Ｌ)，以保證神經(jīng)細(xì)胞代謝所需。入院最初2－3天應(yīng)有血糖監(jiān)測(cè)，根據(jù)血糖值調(diào)整輸入葡萄糖量，如無(wú)明顯顱內(nèi)壓增高、嘔吐和頻繁驚厥者，可及早經(jīng)口或鼻飼喂糖水或奶，防止白天血糖過(guò)高，晚上血糖過(guò)低，葡萄糖滴入速度以６－８mg/(kg.min)為宜。生后3天內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，尤其對(duì)重度HIE應(yīng)臨床監(jiān)護(hù)各項(xiàng)生命體征、血?dú)?、電解質(zhì)、血糖。

四、治療現(xiàn)狀

（一）三項(xiàng)支持療法

(1)控制驚厥

HIE驚厥常在12小時(shí)內(nèi)發(fā)生，首選苯巴比妥，負(fù)荷量為20mg／kg，靜脈緩慢注射或側(cè)管滴入，負(fù)荷量最大可達(dá)30mg／kg，12小時(shí)后給維持量5mg／(kg·d)[若負(fù)荷量為30mg／kg，維持量應(yīng)為3mg／(kg·d)]靜滴或肌注，一般用到臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)停藥。用苯巴比妥后如驚厥仍不止，可加用短效鎮(zhèn)靜藥，如水合氯醛50mg／kg肛門注入，或安定0.3－O.5mg／kg靜脈滴注。有興奮激惹患兒，雖未發(fā)生驚厥，也可早期用苯巴比妥10—20mg／kg。

四、治療現(xiàn)狀

（二）三項(xiàng)對(duì)癥處理

(2)降低顱內(nèi)壓顱壓增高最早在生后4小時(shí)出現(xiàn)，一般在24小時(shí)左右更明顯，如第l天內(nèi)出現(xiàn)前囟張力增加，可靜注速尿1.0mg／kg，6小時(shí)后如前囟仍緊張或膨隆，可用甘露醇0.25一O.5g／kg靜脈注射，4-6小時(shí)后可重復(fù)應(yīng)用，第2、3天逐漸延長(zhǎng)時(shí)間，力爭(zhēng)在2-3天內(nèi)使顱壓明顯下降使可停藥。生后3天靜脈輸液量限制在60-80ml／(kg·d)，速度控制在3ml／(kg·h)左右，有明顯腎功能損害者，甘露醇應(yīng)慎用。顱壓增高同時(shí)合并PaC02增高(＞9.33kPa)者，可考慮用機(jī)械通氣減輕腦水腫。

四、治療現(xiàn)狀

（二）三項(xiàng)對(duì)癥處理(3)消除腦干癥狀

重度HIE出現(xiàn)深度昏迷，呼吸變淺變慢，節(jié)律不齊或呼吸暫停；瞳孔縮小或擴(kuò)大，對(duì)光反應(yīng)消失；眼球固定或有震顫：皮色蒼白，肢端發(fā)涼和心音低鈍，皮膚毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長(zhǎng)；或頻繁發(fā)作驚厥且用藥物難以控制，便應(yīng)及早開始應(yīng)用納絡(luò)酮，劑量為０.05—0.l0mg／kg，靜脈注射，隨后改為0.03一0.05mg／(kg·h)靜滴，持續(xù)4—6小時(shí)，連用2—3天，或用至癥狀明顯好轉(zhuǎn)時(shí)。四、治療現(xiàn)狀

（二）三項(xiàng)對(duì)癥處理3、其他為清除自由基可酌情用VitC0.5／d靜脈滴注或VitE10一50mg／d肌注或口服；合并顱內(nèi)出血者應(yīng)用VitK15-10mg／d靜注或肌注，連用2—3天。促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝藥物在24小時(shí)后便可及早使用。

四、治療現(xiàn)狀

（二）三項(xiàng)對(duì)癥處理四、治療現(xiàn)狀

(三)腦代謝激活劑及保護(hù)劑

腦活素5ml/d胞二磷膽鹼100mg/d1、6二磷酸果糖（FDP)250mg/kg·dx7d復(fù)方丹參2ml--4ml/d神經(jīng)節(jié)苷酯（GM1)20mg/d（以上五者任選一種）療程：中度HIE10--14天，重度20--28天五、治療新趨勢(shì)(一)興奮性氨基酸拮抗劑：1.抑制谷氨酸釋放：巴氯芬；2.谷氨酸拮抗劑，作用N－甲基－谷氨酸鹽受體或鈣通道，如美沙芬、氯胺酮、硫酸鎂。(二)自由基清除劑和拮抗劑1.分解有活性的自由基:超氧歧化酶(SOD)，氧化氫酶(CAT)，內(nèi)過(guò)氧化物酶2.環(huán)氧化酸和脂氧化酶的抑制劑:消炎痛。3.黃嘌吟氧化酶抑制劑:別嘌吟醇，抑制前列腺素，黃嘌吟及氧自由基的形成，減輕神經(jīng)細(xì)胞的損害。五、治療新趨勢(shì)(三)鈣道阻滯劑：

鑒于對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載是引起細(xì)胞凋亡的重要因素之一的認(rèn)識(shí)，許多研究者使用鈣通道阻滯劑來(lái)治療病理性的細(xì)胞凋亡增加。如氟桂秦，尼莫的平五、治療新趨勢(shì)五、治療新趨勢(shì)（四）神經(jīng)節(jié)苷酯

GM11.維持膜結(jié)構(gòu)和功能完整性2.促進(jìn)細(xì)胞毒性腦水腫恢復(fù),保護(hù)腦細(xì)胞3.明顯減輕紋狀體、海馬和皮質(zhì)等組織神經(jīng)元損害4.促進(jìn)損傷后的神經(jīng)再生(神經(jīng)重構(gòu))

Ferrari等報(bào)告GM1能增強(qiáng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的作用，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育及修復(fù)損