藥理學(xué)(山東大學(xué))18第十八章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎課件

第十八章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（anti-pyreticanalgesicandanti-inflammatoryagents）這類藥物具有解熱、鎮(zhèn)痛，其中大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用。第十八章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥1按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為四類：水楊酸類（阿司匹林，水楊酸鈉）、苯胺類（非那西丁，撲熱息痛）、吡唑酮類（保泰松，羥基保泰松）、和其它抗炎有機酸類（吲哚美辛等）。其共同的作用機理是抑制前列腺素(prostaglandin，PG)的合成。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為四類：水楊酸類（阿司匹林，水楊酸鈉）、苯胺類2一、水楊酸類（salicylates）

包括阿司匹林和水楊酸鈉。阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid）一、水楊酸類（salicylates）3[藥動學(xué)]

1．吸收、分布：口服由胃腸道迅速吸收，2小時后血藥濃度達(dá)高峰，體內(nèi)迅速水解成水楊酸,因此阿司匹林血漿濃度低,血漿t1/2只有20分鐘左右。水解后生成的水楊酸鹽迅速分布到全身組織，也能進入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。阿司匹林與血漿蛋白結(jié)合較少，而水楊酸鹽結(jié)合率高，可達(dá)80-90%。[藥動學(xué)]4

2．消除（代謝+排泄）：水楊酸鹽主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝物與甘氨酸和葡萄糖醛酸結(jié)合后自尿排出。肝臟對水楊酸代謝的能力有限，當(dāng)口服小劑量阿司匹林（1g以下）時，水解生成的水楊酸量較少，其代謝按一級動力學(xué)進行（指數(shù)衰減），半衰期短（2小時左右）；大劑量用藥（≥1g）時，水楊酸生成量增大，代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵墑恿W(xué)進行，半衰期大大延長（可達(dá)15-30小時）；2．消除（代謝+排泄）：水楊酸鹽主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝物與5由于超過葡萄糖醛酸和甘氨酸的結(jié)合能力，尿中也有大量水楊酸原型排出。在這種情況下，尿液pH的變化對水楊酸鹽的排泄量影響很大，此時如服用碳酸氫鈉使尿呈堿性，水楊酸鹽解離增多，再吸收減少而排泄增多，降低其血漿濃度，解救水楊酸中毒。由于超過葡萄糖醛酸和甘氨酸的結(jié)合能力，尿中也有大量水楊酸原型6[藥理作用與臨床應(yīng)用]1解熱作用：人的丘腦下部有體溫調(diào)節(jié)中樞，通過對產(chǎn)熱和散熱兩個過程的調(diào)節(jié)，使體溫維持于相對恒定水平（正常人約37℃左右）。[藥理作用與臨床應(yīng)用]7外熱源（病原體及其毒素）刺激體內(nèi)中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生并釋放內(nèi)熱源（實質(zhì)是一種對熱不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)），進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使之合成與釋放前列腺素（PG，尤其是PGE），作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使調(diào)定點提高至37℃以上，產(chǎn)熱增加，散熱減少，使體溫升高。外熱源（病原體及其毒素）刺激體內(nèi)中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生并釋放內(nèi)熱源8水楊酸類等解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成酶（一種環(huán)加氧酶），減少下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成與釋放,主要是通過增加散熱過程（表現(xiàn)為血管擴張，出汗增加），使升高的體溫降至正常。解熱鎮(zhèn)痛藥的降溫作用不同于氯丙嗪，僅使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常,對正常人體溫?zé)o明顯影響。水楊酸類等解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成酶（一種環(huán)加氧酶），減少下丘9阿司匹林有較強的解熱作用，常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配伍組成復(fù)方，用于感冒發(fā)燒的病人，使體溫下降，脈搏變慢，全身癥狀好轉(zhuǎn)。阿司匹林有較強的解熱作用，常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配伍組成復(fù)方，用102鎮(zhèn)痛作用：作用部位主要在外周。組織損傷或炎癥時，局部炎癥細(xì)胞產(chǎn)生與釋放致痛物質(zhì)（組胺、緩激肽、慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A，白三烯類）、5-HT等），作用于痛覺感受器，引起疼痛。在此過程中，PG除自身有致痛作用外，還能提高痛覺感受器的敏感性，對炎性疼痛起放大作用。水楊酸類等解熱鎮(zhèn)痛藥抑制外周疼痛部位PG的合成而具有鎮(zhèn)痛作用。2鎮(zhèn)痛作用：作用部位主要在外周。組織損傷或炎癥時，局部炎癥11阿司匹林對慢性鈍痛有效,無成癮性。適用于頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛等。3消炎抗風(fēng)濕作用：PG是參與炎癥反應(yīng)的重要活性物質(zhì)。炎癥局部有大量的PG產(chǎn)生，PG本身是一種致炎劑，除具有擴張血管、增加白細(xì)胞趨化性外，還與其它致炎物質(zhì)如緩激肽、組胺、5-HT、白三烯類（LTs）等有協(xié)同作用。阿司匹林對慢性鈍痛有效,無成癮性。適用于頭痛、牙痛、肌肉痛12阿司匹林抑制炎癥反應(yīng)PG合成，炎癥減輕；另外，還具有抑制白細(xì)胞聚集，降低白細(xì)胞趨化性，以及減少緩激肽形成，抑制透明質(zhì)酸酶，保護溶酶體膜，抑制水解酶釋放等多種作用，從而緩解炎癥，是消炎抗風(fēng)濕的首選藥。阿司匹林抑制炎癥反應(yīng)PG合成，炎癥減輕；另外，還具有抑制白細(xì)13用藥后可使風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。但阿司匹林抗風(fēng)濕療效與劑量成正比，臨床用量較大，要注意預(yù)防其不良反應(yīng)及防止中毒。用藥后可使風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，144抗血栓形成作用：血小板在受到誘發(fā)聚集的因子（如膠原、凝血酶等）作用時，血小板膜磷脂酶被激活，血小板膜磷脂在磷脂酶的作用下，釋放花生四烯酸，又在環(huán)加氧酶的催化下，生成環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2，PGH2），再經(jīng)TXA2合成酶，生成TXA2（血栓烷A2，血栓素A2，thromboxaneA2），從而引起血小板聚集，血管收縮，血栓形成。4抗血栓形成作用：血小板在受到誘發(fā)聚集的因子（如膠原、凝血15小劑量阿司匹林抑制血小板的環(huán)加氧酶(PG合成酶),減少TXA2合成,抑制血小板聚集,防止血栓形成。大劑量阿司匹林則抑制血管壁中前列環(huán)素（PGI2）生成,反而促進血小板聚集和血栓形成。所以，臨床上應(yīng)用小劑量（每日300mg）可預(yù)防心肌梗塞、腦血栓及手術(shù)后的血栓形成。小劑量阿司匹林抑制血小板的環(huán)加氧酶(PG合成酶),減少T165.驅(qū)除膽道蛔蟲：阿司匹林在腸道水解為水楊酸和醋酸，使膽汁呈酸性，蛔蟲厭酸而退出膽道，可用于治療膽道蛔蟲所致的膽絞痛。5.驅(qū)除膽道蛔蟲：阿司匹林在腸道水解為水楊酸和醋酸，使膽汁呈17[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]

1胃腸道反應(yīng)：口服可因刺激胃黏膜或作用于延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）而引起胃部不適、惡心、嘔吐；較大劑量長期應(yīng)用可致胃潰瘍及胃出血。飯后服，同服碳酸氫鈉等制酸藥或服用腸溶片，可使反應(yīng)減輕。胃潰瘍患者應(yīng)慎用或禁用。[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]18

2凝血障礙：抑制血小板聚集，延長出血時間，大劑量長期服用，還可抑制肝臟凝血酶元的合成，延長凝血酶元時間。維生素K缺乏、血友病及手術(shù)前應(yīng)避免使用阿司匹林，以防出血。2凝血障礙：抑制血小板聚集，延長出血時間，大劑量長期服用19

3過敏反應(yīng)：少數(shù)病人可見皮疹、蕁麻疹、血管運動性水腫，甚至過敏性休克。一些哮喘患者服用阿司匹林后可能誘發(fā)哮喘,稱為‘阿司匹林哮喘’。發(fā)生機理可能與抑制PG合成有關(guān)：3過敏反應(yīng)：少數(shù)病人可見皮疹、蕁麻疹、血管運動性水腫，甚20PGE2具有支氣管擴張作用，阿司匹林PG合成酶，PGE2生成減少，支氣管擴張作用減弱，收縮作用占優(yōu)勢而誘發(fā)哮喘。抑或PGs合成受阻，導(dǎo)致脂氧酶（lipoxygenase，LOX）途徑生成的白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。因此，哮喘患者、有過敏史者禁用。PGE2具有支氣管擴張作用，阿司匹林PG合成酶，PGE2生成21

4水楊酸反應(yīng)（中毒反應(yīng)）：大劑量（＞5g/日）應(yīng)用，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退、視力下降及精神失常等癥狀，是水楊酸中毒的表現(xiàn)，稱為水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重中毒時尚可有過度呼吸、酸堿平衡紊亂、出血性紫癜、甚至高燒昏迷而危及生命。4水楊酸反應(yīng)（中毒反應(yīng)）：大劑量（＞5g/日）應(yīng)用，可出22一旦發(fā)生，立即停藥，并靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，促進水楊酸鹽排泄，減輕中毒。[禁忌癥]

胃潰瘍、嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、慢性蕁麻疹慎用或禁用。一旦發(fā)生，立即停藥，并靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，促進水楊酸鹽排泄23水楊酸鈉（sodiumsalicylate）

體內(nèi)過程、藥理作用、不良反應(yīng)與阿司匹林基本相同。特點是對胃腸刺激作用更大,無抗血小板聚集作用,一般只作抗風(fēng)濕用。水楊酸鈉（sodiumsalicylate）24二、苯胺類對乙酰氨基酚

對乙酰氨基酚(醋氨酚，acetaminophen，撲熱息痛，paracetamol)是非那西?。╬henacetin）的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，由于非那西丁還在體內(nèi)代謝生成毒性產(chǎn)物，引起溶血及高鐵血紅蛋白癥，現(xiàn)已不用。二、苯胺類對乙酰氨基酚25[藥動學(xué)]口服易吸收，0.5-1小時血藥濃度達(dá)高峰，主要與葡萄糖醛酸（60%）和硫酸（35%）結(jié)合為無活性代謝物，另有極少部分代謝為對肝有毒性的羥化物。[藥動學(xué)]26[藥理作用與臨床應(yīng)用]解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，解熱作用強度與阿司匹林相似。鎮(zhèn)痛效果較差?？寡卓癸L(fēng)濕作用很弱，無實用價值。常于其它解熱鎮(zhèn)痛藥配伍組成復(fù)方，臨床上用于一般的解熱鎮(zhèn)痛，以及對阿司匹林不耐受或過敏者。[藥理作用與臨床應(yīng)用]27[不良反應(yīng)]治療量少見。大劑量可引起高鐵血紅蛋白癥。兒童及新生兒肝腎功能發(fā)育不全，應(yīng)避免應(yīng)用。[不良反應(yīng)]28三、吡唑酮類（pyrazolones）包括保泰松（phenylbutazone，布它酮，butazolidin）和羥基保泰松（oxyphenbutazone）羥基保泰松是保泰松的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。三、吡唑酮類（pyrazolones）包括保泰松（phen29[藥動學(xué)]保泰松口服吸收迅速而完全，2小時血藥濃度達(dá)高峰，98%與血漿蛋白結(jié)合，然后緩慢釋放，故作用持久，血漿t1/2可長達(dá)50-60小時。該藥可穿透滑膜，關(guān)節(jié)腔內(nèi)的濃度可達(dá)血濃度的50%，并能保持較高濃度達(dá)3周之久。[藥動學(xué)]30保泰松主要由肝藥酶代謝為羥基保泰松，仍具有藥理活性。羥基保泰松與血漿蛋白結(jié)合率也很高，血漿t1/2可長達(dá)數(shù)日。保泰松及其代謝物由尿緩慢排出。長期服用保泰松可致羥基保泰松蓄積而造成中毒。保泰松主要由肝藥酶代謝為羥基保泰松，仍具有藥理活性。羥基保泰31[藥理作用與臨床應(yīng)用]作用機理也是抑制PG的生物合成。其特點是抗炎、抗風(fēng)濕作用強,而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱,臨床上主要用于：①風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、血栓性靜脈炎，尤其對急性進展期有較好療效；[藥理作用與臨床應(yīng)用]32②某些難于控制的長期發(fā)熱，如惡性腫瘤、頑固性結(jié)核以及寄生蟲病（急性絲蟲病、急性血吸蟲病）引起的發(fā)熱；③保泰松在體內(nèi)側(cè)鏈羥化生成γ-羥基保泰松，無抗炎抗風(fēng)濕活性，但可減少腎小管對尿酸鹽的重吸收，促進尿酸排泄，較大劑量的保泰松可用于急性痛風(fēng)的治療。②某些難于控制的長期發(fā)熱，如惡性腫瘤、頑固性結(jié)核以及寄生蟲病33[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]毒性較大，故用藥劑量不宜過大，用藥時間不宜過長。1胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉等多見，大劑量也引起潰瘍及出血，潰瘍患者禁用。[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]342水鈉潴留：促進腎小管對鈉、水的重吸收，使尿量減少，引起水腫。嚴(yán)重者可導(dǎo)致心衰、肺水腫。故用藥時應(yīng)注意忌鹽。高血壓、心功能不全者禁用。3過敏反應(yīng)：可見皮疹以及剝脫性皮炎、血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏及再生障礙性貧血，應(yīng)注意檢查血象。2水鈉潴留：促進腎小管對鈉、水的重吸收，使尿量減少，引起水354其它：抑制甲狀腺攝取碘，偶致甲狀腺腫大及黏液水腫；大劑量可引起肝、腎損傷，肝腎功能不良者禁用。4其它：抑制甲狀腺攝取碘，偶致甲狀腺腫大及黏液水腫；大劑量36[藥物相互作用]

1.血漿蛋白結(jié)合率高，通過血漿蛋白結(jié)合部位的置換，可加強口服降血糖藥、抗凝藥、皮質(zhì)激素、磺胺藥、苯妥英鈉等藥的作用及毒性，合用時應(yīng)予注意。2.誘導(dǎo)肝藥酶，除加速自身代謝外，還可使強心甙、苯妥英鈉等藥物的代謝加快，合用時應(yīng)適當(dāng)增加劑量。[藥物相互作用]37四、吲哚乙酸類吲哚美辛(indomethacin，消炎痛)[藥動學(xué)]口服吸收迅速而完全，1-3小時血藥濃度達(dá)高峰，血漿蛋白結(jié)合率90%左右，主要由肝臟代謝，代謝物由尿、膽汁及糞便排出，t1/22-3小時。四、吲哚乙酸類38[藥理作用與臨床應(yīng)用]

消炎痛是很強的PG合成酶抑制劑，具有突出的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。①對急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效與保泰松相似，對強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎亦有效；[藥理作用與臨床應(yīng)用]39②解熱鎮(zhèn)痛效力與阿司匹林相似，對癌性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱常能見效；③對痛風(fēng)的急性發(fā)作亦有效。[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]不良反應(yīng)多，治療量下可達(dá)35-50%，有20%病人被迫停藥。②解熱鎮(zhèn)痛效力與阿司匹林相似，對癌性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱401胃腸道反應(yīng)：常見食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等多見，上消化道潰瘍，甚至出血、穿孔及急性胰腺炎。2中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、眩暈、及抑郁性精神病。3造血系統(tǒng)：可引起血小板減少、粒細(xì)胞減少及再生障礙性貧血等。1胃腸道反應(yīng)：常見食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等多見，414過敏反應(yīng)：常見皮疹、哮喘，與阿司匹林有交叉過敏反應(yīng)。因此，阿司匹林哮喘者也禁用消炎痛。[禁忌癥]

孕婦、哮喘、潰瘍病、癲癇、巴金森病及精神病人禁用。4過敏反應(yīng)：常見皮疹、哮喘，與阿司匹林有交叉過敏反應(yīng)。因此42五、其它類滅酸類藥物有甲滅酸、氯滅酸等；丙酸類有布洛芬和萘普生等；昔康類炎痛喜康等。六、解熱鎮(zhèn)痛藥的復(fù)方配伍常制成復(fù)方制劑,如APC、復(fù)方撲爾敏片等。目的不外乎增強療效，減少用量或減輕不良反應(yīng)。常用的復(fù)方制劑見表。五、其它類43藥理學(xué)(山東大學(xué))18第十八章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎課件44第二節(jié)抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)(gout)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂的一種疾病，由于血中尿酸過多，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤，局部炎癥和疼痛。抗痛風(fēng)藥通過抑制尿酸合成或促進尿酸排泄而產(chǎn)生治療作用。第二節(jié)抗痛風(fēng)藥痛風(fēng)(gout)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂的一種45在痛風(fēng)急性發(fā)作的治療中，除阿司匹林、水楊酸和托美汀外，NSAIDs中的吲哚美辛較為常用。奧沙普嗪(oxaprozin)除具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用外，還能促進尿酸的排泄，也是較好的抗痛風(fēng)藥；但不能用于尿結(jié)石患者。目前痛風(fēng)急性發(fā)作主要采用秋水仙堿和NSAIDs，慢性痛風(fēng)常應(yīng)用丙磺舒和別嘌醇等。在痛風(fēng)急性發(fā)作的治療中，除阿司匹林、水楊酸和托美汀外，NS46別嘌醇（alIopurino1）

為次黃嘌呤異構(gòu)體?？诜孜眨s70％經(jīng)肝臟代謝為有活性的別黃嘌呤。別嘌醇和別黃嘌呤均可抑制黃嘌呤氧化酶，使尿酸生成減少。臨床用于痛風(fēng)和痛風(fēng)性腎病。不良反應(yīng)少，偶見皮疹、胃腸反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高和粒細(xì)胞減少等。別嘌醇（alIopurino1）47丙磺舒（probenecid）口服吸收完全，血漿蛋白結(jié)合率85％～95%，大部分通過腎臟的近曲小管主動再吸收，同時競爭性抑制尿酸的再吸收。最終增加尿酸鹽排泄而降低血中尿酸鹽濃度，緩解或防止組織中尿酸鹽結(jié)節(jié)的生成，減少關(guān)節(jié)損傷，用于慢性痛風(fēng)治療。丙磺舒（probenecid）48另外，可競爭性抑制青霉素和頭孢菌素在腎小管的分泌，提高這些抗生素的血藥濃度，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用。治療初期，由于尿酸鹽自關(guān)節(jié)轉(zhuǎn)運入血，可使痛風(fēng)加重。增加飲水并堿化尿液可促進尿酸排泄。另外，可競爭性抑制青霉素和頭孢菌素在腎小管的分泌，提高這些抗49苯溴馬?。╞enzbromarone）口服易吸收，主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物也有一定的活性。苯溴馬隆主要通過抑制腎近曲小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄，降低血中尿酸水平而產(chǎn)生抗痛風(fēng)作用。苯溴馬隆（benzbromarone）50用藥后可緩解關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀，并能使痛風(fēng)結(jié)節(jié)消散。臨床用于慢性痛風(fēng)、原發(fā)性或繼發(fā)性高尿酸血癥。少數(shù)病人在治療初期有惡心、腹脹等癥狀，繼續(xù)用藥可自行消失、用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)，少數(shù)病人在用藥3個月后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。用藥后可緩解關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀，并能使痛風(fēng)結(jié)節(jié)消散。臨51秋水仙堿（colchicine）可抑制痛風(fēng)急性發(fā)作時粒細(xì)胞的浸潤和吞噬功能。對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用，用藥后數(shù)小時關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀消退。但對血中尿酸濃度及尿酸排泄無影響，對慢性痛風(fēng)、一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎無效。秋水仙堿（colchicine）52秋水仙堿屬于抗癌藥，通過抑制細(xì)胞的有絲分裂，治療白血病、乳腺癌等。近年發(fā)現(xiàn)，該藥也可用于治療肝硬化、頑固性椎間盤病導(dǎo)致的慢性疼痛。不良反應(yīng)較多，常見消化道反應(yīng)。中毒時出現(xiàn)水樣腹瀉及血便、脫水和休克，對腎及骨髓也有一定損害作用。秋水仙堿屬于抗癌藥，通過抑制細(xì)胞的有絲分裂，治療白血病、乳腺53第十八章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（anti-pyreticanalgesicandanti-inflammatoryagents）這類藥物具有解熱、鎮(zhèn)痛，其中大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用。第十八章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風(fēng)藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥54按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為四類：水楊酸類（阿司匹林，水楊酸鈉）、苯胺類（非那西丁，撲熱息痛）、吡唑酮類（保泰松，羥基保泰松）、和其它抗炎有機酸類（吲哚美辛等）。其共同的作用機理是抑制前列腺素(prostaglandin，PG)的合成。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為四類：水楊酸類（阿司匹林，水楊酸鈉）、苯胺類55一、水楊酸類（salicylates）

包括阿司匹林和水楊酸鈉。阿司匹林（aspirin，乙酰水楊酸，acetylsalicylicacid）一、水楊酸類（salicylates）56[藥動學(xué)]

1．吸收、分布：口服由胃腸道迅速吸收，2小時后血藥濃度達(dá)高峰，體內(nèi)迅速水解成水楊酸,因此阿司匹林血漿濃度低,血漿t1/2只有20分鐘左右。水解后生成的水楊酸鹽迅速分布到全身組織，也能進入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。阿司匹林與血漿蛋白結(jié)合較少，而水楊酸鹽結(jié)合率高，可達(dá)80-90%。[藥動學(xué)]57

2．消除（代謝+排泄）：水楊酸鹽主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝物與甘氨酸和葡萄糖醛酸結(jié)合后自尿排出。肝臟對水楊酸代謝的能力有限，當(dāng)口服小劑量阿司匹林（1g以下）時，水解生成的水楊酸量較少，其代謝按一級動力學(xué)進行（指數(shù)衰減），半衰期短（2小時左右）；大劑量用藥（≥1g）時，水楊酸生成量增大，代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵墑恿W(xué)進行，半衰期大大延長（可達(dá)15-30小時）；2．消除（代謝+排泄）：水楊酸鹽主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝物與58由于超過葡萄糖醛酸和甘氨酸的結(jié)合能力，尿中也有大量水楊酸原型排出。在這種情況下，尿液pH的變化對水楊酸鹽的排泄量影響很大，此時如服用碳酸氫鈉使尿呈堿性，水楊酸鹽解離增多，再吸收減少而排泄增多，降低其血漿濃度，解救水楊酸中毒。由于超過葡萄糖醛酸和甘氨酸的結(jié)合能力，尿中也有大量水楊酸原型59[藥理作用與臨床應(yīng)用]1解熱作用：人的丘腦下部有體溫調(diào)節(jié)中樞，通過對產(chǎn)熱和散熱兩個過程的調(diào)節(jié)，使體溫維持于相對恒定水平（正常人約37℃左右）。[藥理作用與臨床應(yīng)用]60外熱源（病原體及其毒素）刺激體內(nèi)中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生并釋放內(nèi)熱源（實質(zhì)是一種對熱不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)），進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使之合成與釋放前列腺素（PG，尤其是PGE），作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使調(diào)定點提高至37℃以上，產(chǎn)熱增加，散熱減少，使體溫升高。外熱源（病原體及其毒素）刺激體內(nèi)中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生并釋放內(nèi)熱源61水楊酸類等解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成酶（一種環(huán)加氧酶），減少下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成與釋放,主要是通過增加散熱過程（表現(xiàn)為血管擴張，出汗增加），使升高的體溫降至正常。解熱鎮(zhèn)痛藥的降溫作用不同于氯丙嗪，僅使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常,對正常人體溫?zé)o明顯影響。水楊酸類等解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成酶（一種環(huán)加氧酶），減少下丘62阿司匹林有較強的解熱作用，常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配伍組成復(fù)方，用于感冒發(fā)燒的病人，使體溫下降，脈搏變慢，全身癥狀好轉(zhuǎn)。阿司匹林有較強的解熱作用，常與其它解熱鎮(zhèn)痛藥配伍組成復(fù)方，用632鎮(zhèn)痛作用：作用部位主要在外周。組織損傷或炎癥時，局部炎癥細(xì)胞產(chǎn)生與釋放致痛物質(zhì)（組胺、緩激肽、慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A，白三烯類）、5-HT等），作用于痛覺感受器，引起疼痛。在此過程中，PG除自身有致痛作用外，還能提高痛覺感受器的敏感性，對炎性疼痛起放大作用。水楊酸類等解熱鎮(zhèn)痛藥抑制外周疼痛部位PG的合成而具有鎮(zhèn)痛作用。2鎮(zhèn)痛作用：作用部位主要在外周。組織損傷或炎癥時，局部炎癥64阿司匹林對慢性鈍痛有效,無成癮性。適用于頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛等。3消炎抗風(fēng)濕作用：PG是參與炎癥反應(yīng)的重要活性物質(zhì)。炎癥局部有大量的PG產(chǎn)生，PG本身是一種致炎劑，除具有擴張血管、增加白細(xì)胞趨化性外，還與其它致炎物質(zhì)如緩激肽、組胺、5-HT、白三烯類（LTs）等有協(xié)同作用。阿司匹林對慢性鈍痛有效,無成癮性。適用于頭痛、牙痛、肌肉痛65阿司匹林抑制炎癥反應(yīng)PG合成，炎癥減輕；另外，還具有抑制白細(xì)胞聚集，降低白細(xì)胞趨化性，以及減少緩激肽形成，抑制透明質(zhì)酸酶，保護溶酶體膜，抑制水解酶釋放等多種作用，從而緩解炎癥，是消炎抗風(fēng)濕的首選藥。阿司匹林抑制炎癥反應(yīng)PG合成，炎癥減輕；另外，還具有抑制白細(xì)66用藥后可使風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、疼痛減退，血沉下降，主觀癥狀好轉(zhuǎn)，療效迅速而可靠。但阿司匹林抗風(fēng)濕療效與劑量成正比，臨床用量較大，要注意預(yù)防其不良反應(yīng)及防止中毒。用藥后可使風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者1-2天內(nèi)退熱，674抗血栓形成作用：血小板在受到誘發(fā)聚集的因子（如膠原、凝血酶等）作用時，血小板膜磷脂酶被激活，血小板膜磷脂在磷脂酶的作用下，釋放花生四烯酸，又在環(huán)加氧酶的催化下，生成環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2，PGH2），再經(jīng)TXA2合成酶，生成TXA2（血栓烷A2，血栓素A2，thromboxaneA2），從而引起血小板聚集，血管收縮，血栓形成。4抗血栓形成作用：血小板在受到誘發(fā)聚集的因子（如膠原、凝血68小劑量阿司匹林抑制血小板的環(huán)加氧酶(PG合成酶),減少TXA2合成,抑制血小板聚集,防止血栓形成。大劑量阿司匹林則抑制血管壁中前列環(huán)素（PGI2）生成,反而促進血小板聚集和血栓形成。所以，臨床上應(yīng)用小劑量（每日300mg）可預(yù)防心肌梗塞、腦血栓及手術(shù)后的血栓形成。小劑量阿司匹林抑制血小板的環(huán)加氧酶(PG合成酶),減少T695.驅(qū)除膽道蛔蟲：阿司匹林在腸道水解為水楊酸和醋酸，使膽汁呈酸性，蛔蟲厭酸而退出膽道，可用于治療膽道蛔蟲所致的膽絞痛。5.驅(qū)除膽道蛔蟲：阿司匹林在腸道水解為水楊酸和醋酸，使膽汁呈70[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]

1胃腸道反應(yīng)：口服可因刺激胃黏膜或作用于延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）而引起胃部不適、惡心、嘔吐；較大劑量長期應(yīng)用可致胃潰瘍及胃出血。飯后服，同服碳酸氫鈉等制酸藥或服用腸溶片，可使反應(yīng)減輕。胃潰瘍患者應(yīng)慎用或禁用。[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]71

2凝血障礙：抑制血小板聚集，延長出血時間，大劑量長期服用，還可抑制肝臟凝血酶元的合成，延長凝血酶元時間。維生素K缺乏、血友病及手術(shù)前應(yīng)避免使用阿司匹林，以防出血。2凝血障礙：抑制血小板聚集，延長出血時間，大劑量長期服用72

3過敏反應(yīng)：少數(shù)病人可見皮疹、蕁麻疹、血管運動性水腫，甚至過敏性休克。一些哮喘患者服用阿司匹林后可能誘發(fā)哮喘,稱為‘阿司匹林哮喘’。發(fā)生機理可能與抑制PG合成有關(guān)：3過敏反應(yīng)：少數(shù)病人可見皮疹、蕁麻疹、血管運動性水腫，甚73PGE2具有支氣管擴張作用，阿司匹林PG合成酶，PGE2生成減少，支氣管擴張作用減弱，收縮作用占優(yōu)勢而誘發(fā)哮喘。抑或PGs合成受阻，導(dǎo)致脂氧酶（lipoxygenase，LOX）途徑生成的白三烯增加，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。因此，哮喘患者、有過敏史者禁用。PGE2具有支氣管擴張作用，阿司匹林PG合成酶，PGE2生成74

4水楊酸反應(yīng)（中毒反應(yīng)）：大劑量（＞5g/日）應(yīng)用，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退、視力下降及精神失常等癥狀，是水楊酸中毒的表現(xiàn)，稱為水楊酸反應(yīng)。嚴(yán)重中毒時尚可有過度呼吸、酸堿平衡紊亂、出血性紫癜、甚至高燒昏迷而危及生命。4水楊酸反應(yīng)（中毒反應(yīng)）：大劑量（＞5g/日）應(yīng)用，可出75一旦發(fā)生，立即停藥，并靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，促進水楊酸鹽排泄，減輕中毒。[禁忌癥]

胃潰瘍、嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏癥、血友病、哮喘、慢性蕁麻疹慎用或禁用。一旦發(fā)生，立即停藥，并靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，促進水楊酸鹽排泄76水楊酸鈉（sodiumsalicylate）

體內(nèi)過程、藥理作用、不良反應(yīng)與阿司匹林基本相同。特點是對胃腸刺激作用更大,無抗血小板聚集作用,一般只作抗風(fēng)濕用。水楊酸鈉（sodiumsalicylate）77二、苯胺類對乙酰氨基酚

對乙酰氨基酚(醋氨酚，acetaminophen，撲熱息痛，paracetamol)是非那西?。╬henacetin）的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，由于非那西丁還在體內(nèi)代謝生成毒性產(chǎn)物，引起溶血及高鐵血紅蛋白癥，現(xiàn)已不用。二、苯胺類對乙酰氨基酚78[藥動學(xué)]口服易吸收，0.5-1小時血藥濃度達(dá)高峰，主要與葡萄糖醛酸（60%）和硫酸（35%）結(jié)合為無活性代謝物，另有極少部分代謝為對肝有毒性的羥化物。[藥動學(xué)]79[藥理作用與臨床應(yīng)用]解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，解熱作用強度與阿司匹林相似。鎮(zhèn)痛效果較差?？寡卓癸L(fēng)濕作用很弱，無實用價值。常于其它解熱鎮(zhèn)痛藥配伍組成復(fù)方，臨床上用于一般的解熱鎮(zhèn)痛，以及對阿司匹林不耐受或過敏者。[藥理作用與臨床應(yīng)用]80[不良反應(yīng)]治療量少見。大劑量可引起高鐵血紅蛋白癥。兒童及新生兒肝腎功能發(fā)育不全，應(yīng)避免應(yīng)用。[不良反應(yīng)]81三、吡唑酮類（pyrazolones）包括保泰松（phenylbutazone，布它酮，butazolidin）和羥基保泰松（oxyphenbutazone）羥基保泰松是保泰松的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。三、吡唑酮類（pyrazolones）包括保泰松（phen82[藥動學(xué)]保泰松口服吸收迅速而完全，2小時血藥濃度達(dá)高峰，98%與血漿蛋白結(jié)合，然后緩慢釋放，故作用持久，血漿t1/2可長達(dá)50-60小時。該藥可穿透滑膜，關(guān)節(jié)腔內(nèi)的濃度可達(dá)血濃度的50%，并能保持較高濃度達(dá)3周之久。[藥動學(xué)]83保泰松主要由肝藥酶代謝為羥基保泰松，仍具有藥理活性。羥基保泰松與血漿蛋白結(jié)合率也很高，血漿t1/2可長達(dá)數(shù)日。保泰松及其代謝物由尿緩慢排出。長期服用保泰松可致羥基保泰松蓄積而造成中毒。保泰松主要由肝藥酶代謝為羥基保泰松，仍具有藥理活性。羥基保泰84[藥理作用與臨床應(yīng)用]作用機理也是抑制PG的生物合成。其特點是抗炎、抗風(fēng)濕作用強,而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱,臨床上主要用于：①風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、血栓性靜脈炎，尤其對急性進展期有較好療效；[藥理作用與臨床應(yīng)用]85②某些難于控制的長期發(fā)熱，如惡性腫瘤、頑固性結(jié)核以及寄生蟲?。毙越z蟲病、急性血吸蟲?。┮鸬陌l(fā)熱；③保泰松在體內(nèi)側(cè)鏈羥化生成γ-羥基保泰松，無抗炎抗風(fēng)濕活性，但可減少腎小管對尿酸鹽的重吸收，促進尿酸排泄，較大劑量的保泰松可用于急性痛風(fēng)的治療。②某些難于控制的長期發(fā)熱，如惡性腫瘤、頑固性結(jié)核以及寄生蟲病86[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]毒性較大，故用藥劑量不宜過大，用藥時間不宜過長。1胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉等多見，大劑量也引起潰瘍及出血，潰瘍患者禁用。[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]872水鈉潴留：促進腎小管對鈉、水的重吸收，使尿量減少，引起水腫。嚴(yán)重者可導(dǎo)致心衰、肺水腫。故用藥時應(yīng)注意忌鹽。高血壓、心功能不全者禁用。3過敏反應(yīng)：可見皮疹以及剝脫性皮炎、血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏及再生障礙性貧血，應(yīng)注意檢查血象。2水鈉潴留：促進腎小管對鈉、水的重吸收，使尿量減少，引起水884其它：抑制甲狀腺攝取碘，偶致甲狀腺腫大及黏液水腫；大劑量可引起肝、腎損傷，肝腎功能不良者禁用。4其它：抑制甲狀腺攝取碘，偶致甲狀腺腫大及黏液水腫；大劑量89[藥物相互作用]

1.血漿蛋白結(jié)合率高，通過血漿蛋白結(jié)合部位的置換，可加強口服降血糖藥、抗凝藥、皮質(zhì)激素、磺胺藥、苯妥英鈉等藥的作用及毒性，合用時應(yīng)予注意。2.誘導(dǎo)肝藥酶，除加速自身代謝外，還可使強心甙、苯妥英鈉等藥物的代謝加快，合用時應(yīng)適當(dāng)增加劑量。[藥物相互作用]90四、吲哚乙酸類吲哚美辛(indomethacin，消炎痛)[藥動學(xué)]口服吸收迅速而完全，1-3小時血藥濃度達(dá)高峰，血漿蛋白結(jié)合率90%左右，主要由肝臟代謝，代謝物由尿、膽汁及糞便排出，t1/22-3小時。四、吲哚乙酸類91[藥理作用與臨床應(yīng)用]

消炎痛是很強的PG合成酶抑制劑，具有突出的抗炎抗風(fēng)濕和解熱鎮(zhèn)痛作用。①對急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效與保泰松相似，對強直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎亦有效；[藥理作用與臨床應(yīng)用]92②解熱鎮(zhèn)痛效力與阿司匹林相似，對癌性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱常能見效；③對痛風(fēng)的急性發(fā)作亦有效。[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意]不良反應(yīng)多，治療量下可達(dá)35-50%，有20%病人被迫停藥。②解熱鎮(zhèn)痛效力與阿司匹林相似，對癌性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱931胃腸道反應(yīng)：常見食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等多見，上消化道潰瘍，甚至出血、穿孔及急性胰腺炎。2中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、眩暈、及抑郁性精神病。3造血系統(tǒng)：可引起血小板減少、粒細(xì)胞減少及再生障礙性貧血等。1胃腸道反應(yīng)：常見食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等多見，944過敏反應(yīng)：常見皮疹、哮喘，與阿司匹林有交叉過敏反應(yīng)。因此，阿司匹林哮喘者也禁用消炎痛。[禁忌癥]

孕婦、哮喘、潰瘍病、癲癇、巴金森病及精神病人禁用。4過敏反應(yīng)：常見皮疹、哮喘，與阿司匹林有交叉過敏反應(yīng)。因此95五、其它類滅酸類藥物有