非抗心律失常藥物對房顫的治療課件

非抗心律失常藥物對房顫的

預防作用

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科單其俊非抗心律失常藥物對房顫的

預防作用

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1AF

Grandfatherofarrhythmia;

Grandfather’sarrhythmiaAF

Grandfatherofarrhythmia;

2心房顫動危害（1）癥狀，如心悸、胸悶甚至暈厥（2）引起或加重心功能不全；（3）血栓栓塞，如中風、體循栓塞等。心房顫動危害（1）癥狀，如心悸、胸悶甚至暈厥3Classificationofatrialfibrillation

WGA-ESC&NASPEJUNE13,2000TerminologyClinicalFeaturesArrhythmiaPatternTherapeuticImplicationInitialevent(firstdetectedepisode)SymptomaticAsymptomatic(firstdetected)Onsetunknown(firstdetected)MayormaynotrecurAntiarrhythmictherapyforpreventionisnotneededexceptifsymptomsaresevereParoxysmalSpontaneoustermination<7daysandmostoften<48hoursRecurrentPreventionofrecurrencesRatecontrolandanticoagrlationifneededpersistentNotself-termimatingLasting>7daysorpriorcardioversionRecurrentRatecontrolandanticoagrlationifneededor/andcardioversionandprophylacticantiarrhythmictherapyPermanent(accepted)NotterminatedTerminatedbutrelapsedNocardioversionattemptestablishedRatecontrolandanticoagrlationasneeded房顫臨床表現(xiàn)的多樣性Classificationofatrialfibri4房顫觀察的時間窗SR10~15年AFAPC;AT;PSVT;AFL?ElectricalremodelingTachyinducedtachySinusbegetssinusAFbegetsAFStructuralremodeling致心律失常基質？HT，CHF，CHD，DM….遺傳學家族性房顫BrugadaShortQT房顫觀察的時間窗SR5影響現(xiàn)代心臟病臨床實踐最重要因素介入心臟病學循證醫(yī)學影響現(xiàn)代心臟病臨床實踐最重要因素介入心臟病學6現(xiàn)代房顫治療的基礎(一)房顫常常與年齡有關.在美國大約50％房顫病人為75歲以上的老人無心臟瓣膜的房顫病人，體循栓塞和中風的發(fā)生率較常人高5倍華法林治療維持INR2－3倍能非常有效在降低栓塞和中風的發(fā)生率房顫心室率控制不當可引起擴張型心肌病藥物不能有效地控制心室率，消融房室結或希氏束加永久起搏目前尚無一種藥物能效地抑制房顫現(xiàn)代房顫治療的基礎(一)房顫常常與年齡有關.在美國大約507現(xiàn)代房顫治療的基礎(二)盡管用抗心律失常藥物治療仍有半數(shù)的房顫病人會復發(fā)抗心律常藥物治療可能引起致心律失常作用，包括致命性的動物模型研究表明房顫的機制可能有幾種心房的電重構與結構重構節(jié)律控制和心率控制(>65歲)同樣有效射頻導管消融可根治部分房顫針對結構重構的非抗心律失常藥物？現(xiàn)代房顫治療的基礎(二)盡管用抗心律失常藥物治療仍有半數(shù)的房8現(xiàn)代房顫的機制AtrialElectrical&Structuralremodeling左房驅動（觸發(fā)+折返基質）（肺靜脈有P細胞，肺靜脈內折返，左房與肺靜脈交界處motherrotors、二尖峽部、mashalllig.等）多小波折返右房被動（三尖瓣和下腔靜脈峽部）現(xiàn)代房顫的機制AtrialElectrical&St9Electricalremodelingincludedecreasedatrialeffectiverefractoryperiod(ERP)andreducedERPrate-adaptation.Conductionvelocityalsodecreases,butmoreslowly.AFbegetsAFSinusbegetssinusTachyinducedtachyPulmonaryveinsmusclesleeveElectricalremodelingi10Figure1.APD90sadaptationtorateinPAFandControlgroups.TheyellowsquarerepresentsControlgroupandtheredrepresentsPAFgroup.*meansp<0.05******Figure1.APD90sadaptationto11StructuralremodelingAFisassociatedwithatrialdilation,lostofatrialcontraction,andmitralinsufficiency-socalled“atrialstructuralremodeling”AtrialcardiomyopathyStructuralremodelingAFisass12印度大象生下來就發(fā)房顫小麻雀永遠不會發(fā)生房顫印度大象生下來就發(fā)房顫13RelationshipofAtrialElectrical&Structuralremodeling心房心肌病導致神經(jīng)激素的激活和離子通道特性的改變；房顫病人的心房表現(xiàn)出的結構的異常比基礎心臟病引起的改變更明顯；組織學檢查發(fā)現(xiàn)心房呈斑塊狀纖維化，正常和異常心房纖維平行排列，這可能是產(chǎn)生心房不應期不均一的原因；最近的研究發(fā)現(xiàn)心衰易導致持續(xù)性房顫，是由于廣泛心房間質的纖維化引起的RelationshipofAtrialElectri14AtrialElectrical&Structuralremodelingrecovery房顫轉復成竇性心律后，心房電和結構的重構部分是可以恢復的，但時間不一樣；電重構在轉復后一周恢復；結構重構恢復可能要數(shù)周或數(shù)月，即便如此也可能不能完全恢復。AtrialElectrical&Structura15AtrialElectrical&Structuralremodeling,wichismoreimportant?AF的主要易患因素：老年、高血壓、糖尿病、缺血性心臟病和二尖瓣病變；這些因素導致左房負荷加重，左房排空時的壓力負荷增加；先引起左房肥厚；后引起心房擴大；最后引起心房心肌病；證據(jù)：長時間房顫的病人左房擴大和二尖瓣關閉不全常見；房顫轉復左房大小恢復正常；心房心肌病發(fā)生的過程在發(fā)生房顫前數(shù)年就開始了，這可能是復律后結構重構不能恢復的原因。AtrialElectrical&Structura16AtrialElectrical&StructuralremodelinginSummary起初較長時間的AF引起電重構，后者導致心房肌纖維化，最后表現(xiàn)為心房心肌病和持久房顫；所有增加心房負荷的因素導致心房心肌病，增加發(fā)生持續(xù)性房顫的危險性；最終的結果表現(xiàn)為心房心肌病和持久性房顫AtrialElectrical&Structura17AFandatrialcardiomyopathy

–twosidesofthesamecoin?AFandatrialcardiomyopathy

18傳統(tǒng)房顫治療策略失敗主要是針對性電重構，結果令人失望；I類和III抗心律失常藥物作用機制與結果；市場上所有的抗心律失常藥物無一能治療心房心肌病，但其可導致心室肌的電生理特性的改變，最后引起嚴重的并發(fā)癥；如AFFIRM(rhythmcontrolVSratecontrol)研究就是最好的例證傳統(tǒng)房顫治療策略失敗主要是針對性電重構，結果令人失望；19房顫新治療策略節(jié)律控制觸發(fā)因素維持因素+心率控制針對三種危害因素房顫新治療策略節(jié)律控制觸發(fā)因素維持因素+心率控制針對三種危害20房顫治療新思維或新策略希望來自于抑制RAAS的意外發(fā)現(xiàn)房顫治療新思維或新策略希望來自于抑制RAAS的意外發(fā)現(xiàn)21表一非抗心律失常藥物研究概述

一級預防

例數(shù)病種房顫發(fā)作減少率

LIFE（洛沙坦）8804高血壓30%（與阿替洛爾比較）

TRACE（依那普利）372CHF82%（與安慰劑比較）SOLVD（群多普利）1577post-MICHF47%（與安慰劑比較）Val-HeFT（纈沙坦）5000AECI治療35%（與安慰劑比較）的CHF表一非抗心律失常藥物研究概述

一級預防22非抗心律失常藥物對房顫的治療課件23二級預防

例數(shù)病種房顫發(fā)作減少率Madrid（依貝沙坦）154用胺碘酮治療的26%（與安慰劑比較）持續(xù)性房顫Belluzzi（群多普利）35孤立性房顫77%（與未干預比較）二級預防24貝那普利在AF復律后

維持竇性心律中的作用及其對LA功能的影響NORFollow-upResultsI35例可達龍6m12(34%)II36例可達龍+貝那普利6m5(14%)李建平等。中華心血管病雜志，2005；33（1）：102結論：用于持續(xù)性房顫復律后維持竇性心律，貝那普利聯(lián)合胺碘酮較單用胺碘酮更有效，長期服用貝那普利可逆轉左房擴大，降低左房壓，抑制RAS激活，防止房顫復發(fā)。貝那普利在AF復律后

維持竇性心律中的作用及其對LA功能的影25外科經(jīng)胸腔鏡和經(jīng)導管治療持續(xù)房顫臨床經(jīng)驗與體會外科經(jīng)胸腔鏡和經(jīng)導管治療持續(xù)房顫臨床經(jīng)驗與體會26房顫治療新策略機制治療心律失?；蛑委熜姆啃募〔?？治療觸發(fā)因素或治療心律失?；|？治療電重構或結構重構？或兩者都能兼顧？房顫治療新策略機制治療心律失常或治療心房心肌?。?7新策略成功的原因是兩者兼顧ACEIorARB+AmiodaroneVSAmiodaronealone;AFsignificantlyreduce；Uengelal.發(fā)現(xiàn)enalapril治療房顫電轉后明顯減少早期房早的發(fā)生，早期房顫復發(fā)也明顯減少；所以有理由相信ACE抑制干預房顫的觸發(fā)因素，而這種觸發(fā)因素可能與心房心肌病的基質有關。新策略成功的原因是兩者兼顧ACEIorARB+Amio28房顫發(fā)生因素與相關藥物作用血管緊張素II（AngII）炎癥醛固酮房顫發(fā)生因素與相關藥物作用29血管緊張素II（AngII）與房顫AngII促使房顫的發(fā)生可能與以下三條途徑有關細胞內致心肌細胞肥大和心房擴張途徑（RAS系統(tǒng)）的激活醛固酮促進心房纖維化加重電重構血管緊張素II（AngII）與房顫AngII促使房顫的發(fā)生可30

AngII通過GTP偶聯(lián)受體調節(jié)其對組織纖維化的影響

激活

激活

導致胞內受體心肌細胞肥大纖維化p38C-JunNH-2終末激酶胞外信號調節(jié)激酶（ERK1/ERK2）有絲分裂原活性蛋白激酶家族Ras系統(tǒng)Ras系統(tǒng)AngII通過GTP偶聯(lián)受體調節(jié)其對組織纖維化的影響胞內31Li等對狗的心室給予快速起搏，通過心衰機制制造了房顫動物模型，研究發(fā)現(xiàn)此種動物模型的心房組織內AngII濃度及有絲分裂原活性蛋白激酶表達明顯增加，應用ACEI（卡托普利）的動物上述表現(xiàn)不明顯

Circulation2001;104:2608-2614

相關資料Li等對狗的心室給予快速起搏，通過心衰機制制造了房顫相關資料32他汀類藥物作用他汀類藥物能夠下調AngII受體從而減弱AngII對血壓的影響他汀類藥物也可以降低ras系統(tǒng)活性，抑制AngII誘發(fā)的心肌肥大在心肌梗死導致的慢性充血性心力衰竭動物模型中，用他汀類藥物治療可以減輕未梗死心肌的肌細胞肥大和間質纖維化，在這些模型中心臟重構減輕而心臟功能改善了

他汀類藥物作用33對高血壓患者聯(lián)合運用他汀類藥物和ACEI類藥物比單獨運用ACEI類藥物更能使擴大的心臟縮小，且不受血壓高低影響

Circulation2000；102：2700-2708相關資料相關資料34

AngII導致纖維化的另一個途徑是通過醛固酮產(chǎn)物的作用醛固酮聯(lián)合鹽負荷可以導致鼠的心肌纖維化和心室肥厚醛固酮途徑

醛固酮途徑35醛固酮拮抗劑螺內酯可以阻止心肌纖維化，即使劑量未達到控制血壓或者心肌肥大的用量時，這種作用仍然有效在病理條件下如慢性充血性心力衰竭時，不僅腎上腺，心臟也會合成醛固酮，因此抑制局部醛固酮作用也可能有效醛固酮拮抗劑螺內酯可以阻止心肌纖維化，即使劑量未達36ACEI類藥物可以通過降低AngII水平而間接降低醛固酮水平，但是長期治療醛固酮又恢復到基線水平相反，ARB類藥物可以持續(xù)抑制醛固酮，但不一定提高CHF患者存活率ACEI類藥物可以通過降低AngII水平而間接降低醛固酮水37醛固酮拮抗劑螺內酯可以降低沒有局部缺血的CHF患者的左心室重量，還可以降低住院率，提高生存率RALES(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)一個分支研究中，經(jīng)過螺內酯治療，兩個血清纖維化標志物PIIINP（III型溶膠原蛋白氨基末端肽）和PINP（I型溶膠原蛋白氨基末端肽）都顯著降低。

AmJCardiol2000；86：514-518

相關資料醛固酮拮抗劑螺內酯可以降低沒有局部缺血的CHF患者的相關資料38

醛固酮拮抗劑對于房顫的預防是否有效還不得而知，由于螺內酯改善存活率和住院率僅僅是對于血清PIIINP和PINP水平高于平均值的患者而言非抗心律失常藥物對房顫的治療課件39

AngII不僅影響心肌的結構重構還對心肌的短期電重構有影響電重構電重構40Nakashima等研究AngII對心房電重構的影響，將犬分為生理鹽水組、坎地沙坦組、卡托普利組和AngII組，并對它們施行180分鐘的快速心房起搏（800次/分），最后發(fā)現(xiàn)，起搏過程中，生理鹽水組和AngII組的心房有效不應期（AERP）明顯縮短，兩者間無顯著區(qū)別。起搏停止后，生理鹽水組的AERP基本在10分鐘內恢復，而注入AngII的不應期恢復顯著延遲Circulation2000；101：2612-2617相關資料Nakashima等研究AngII對心房電重構的影響，將犬分41AngII有助于心房電重構坎地沙坦組和卡托普利組中，停止起搏后，AERP未縮短，而且其頻率適應性仍保留本實驗表明AngII有助于心房電重構本實驗表明42

對于AngII抑制預防心房電重構的可能作用機制有多種法，其中最有可能的有以下幾個減輕心房擴張穩(wěn)定電解質離子電流干擾阻止胞內鈣超負荷其中胞內鈣超負荷被認為是心房短期電重構的最重要的影響因素，ARB類藥物可能可以通過減輕鈣超負荷來預防由此導致的電重構。對于AngII抑制預防心房電重構的可能作用機制有多種43通過對心臟手術和急性冠脈綜合癥的觀察，可以看出炎癥可能對房顫的發(fā)生和維持都有影響Frustaci等報道了炎癥在房顫發(fā)展過程中所扮演的角色，結果顯示孤立性房顫時心肌炎常見白細胞介素-6（IL-6）在手術后6小時達到高峰，導致術后2-3天C反應蛋白（CRP）也達到高峰，而房顫多發(fā)生在術后2-3天

Circulation1997；96：1180-1184炎癥與房顫通過對心臟手術和急性冠脈綜合癥的觀察，可以看出炎癥炎癥與房顫44最近的研究表明，IL-6基因啟動子的多態(tài)性是術后發(fā)生房顫的重要預測因子。這個研究表明，除了炎癥因素外，基因缺陷也可能導致術后房顫的發(fā)生發(fā)生房顫的患者CRP水平比對照組高，且CRP越高發(fā)生房顫的可能性越大CRP水平低預示著電復律成功率較高相關資料最近的研究表明，IL-6基因啟動子的多態(tài)性是術后發(fā)生房相關資45他汀類藥物也能夠發(fā)揮抗炎作用，主要表現(xiàn)在它能使CRP水平降低?；仡櫺躁犃醒芯堪l(fā)現(xiàn)冠狀動脈搭橋術后使用他汀類藥物可以降低50%房顫的發(fā)生。ARB也發(fā)揮抗炎作用但不降低CRP。

AmJCardiol2000；86：1128-1130相關資料他汀類藥物也能夠發(fā)揮抗炎作用，主要表現(xiàn)在它能使CRP水平降低46以上資料表明

抑制RAAS系統(tǒng)有助于房顫預防以上的實驗數(shù)據(jù)為臨床研究確定非抗心律失常藥物預防房顫的作用提供了重要的理論基礎以上資料表明47一級預防

迄今為止，許多大型隨機試驗均表明房顫的一級預防是可行的一級預防48二級預防ARB（依貝沙坦）聯(lián)合應用胺碘酮可以降低持續(xù)性房顫患者的復發(fā)率，但是2周后，兩條無心律失常存活率的曲線又變成平行線，未觀察到進一步改善因此，很可能依貝沙坦可以預防即刻和亞急性復發(fā)的房顫二級預防ARB（依貝沙坦）聯(lián)合應用胺碘酮可以降低持續(xù)49

Belluzzi等對35名孤立性房顫患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)使用群多普利者兩年后房顫復發(fā)例數(shù)低于未用藥治療者

EurHeartJ2003；24（Supp1407）相關資料相關資料50ATTENTION!TheeffectsofAngIIinhibitioncardiacfibrosiswereindependentofbloodpressurechanges.Thealdosteroneantagonistspironolactonepreventscardiacfibrosisintheserates,evenindosesthatdonotpreventhypertensionorhypertrophy.ATTENTION!TheeffectsofAngI51房顫的一級預防對于降低房顫發(fā)病率及并發(fā)CHF和腦卒中有極其重要的意義對于這些患者而言，大多數(shù)抗心律失常藥物禁忌使用、不能耐受或者遠期療效相對欠佳。因此，藥物治療基礎心臟疾病是一個有效的選擇總結房顫的一級預防對于降低房顫發(fā)病率及并發(fā)CHF和腦卒中總結52對于有CHF、心梗后左心室功能不全、高血壓性心臟病等基礎疾病的患者，應該用ACEIs或ARBs進行房顫的一級預防以阻止心房的電重構和結構重構不久的將來，我們期待進一步的研究能使這些藥物成為治療房顫的一線藥物醛固酮拮抗劑和他汀類藥物對于預防房顫的發(fā)作也是極有前途的藥物對于有CHF、心梗后左心室功能不全、高血壓性心臟病等53RxForCHFVSAF

(AFATRIALCARDIOMYOPATHY)RxForCHFVSAF

(AFATRIAL54ABCDRxForCHFA:ACEI,AldosteroneBlockers,ARB&AnticoagulationB:BetaBlockadeC:CCBandcAMPD:DiureticsandDigitalisABCDRxForCHFA:ACEI,Aldost55AABDD評價ACEIALDBBETADIURDIGT改善癥狀YYYYY提高生存率YYYNNAABDD評價ACEI改善癥狀提高生存率56心律失常途徑抗心律失常治療先天性如LQT,Brugada,HCM等AVRT,AVNRT,AFL,AT,ILVT等基因治療獲得性如動脈粥樣硬化，心肌肥大危險因素控制如戒煙、降脂和控制BP心肌損害如MI，心肌肥大溶栓治療血管再通重構ACEIβ-受體阻滯劑各種阻滯劑疤痕/基質RFCA和外科手術治療治療上策心動過速抗心律失常藥物改變基質的電生理特性抑制異位搏動防止短-長間隙產(chǎn)生ICD和藥物治療治療下策快速性心律失常治療新思維心律失常途徑抗心律失常治療先天性如LQT,Brugada,H57

Giventheavailableevidence,ACEinhibitioncouldbeatreatmentaspromisingasradiofrequencyablationofAF.

PedersenO.Detal.AmHeartJ,2004;47:953-5Giventheavaila58ACEI在血漿和組織中的相對親和力血漿貝那普利拉雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利組織貝那普利拉雷米普利拉培哚普利拉賴諾普利依那普利拉福辛普利拉卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20LACEI在血漿和組織中的相對親和力血漿組織高低DzauVJ59

謝謝！

60非抗心律失常藥物對房顫的

預防作用

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科單其俊非抗心律失常藥物對房顫的

預防作用

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院61AF

Grandfatherofarrhythmia;

Grandfather’sarrhythmiaAF

Grandfatherofarrhythmia;

62心房顫動危害（1）癥狀，如心悸、胸悶甚至暈厥（2）引起或加重心功能不全；（3）血栓栓塞，如中風、體循栓塞等。心房顫動危害（1）癥狀，如心悸、胸悶甚至暈厥63Classificationofatrialfibrillation

WGA-ESC&NASPEJUNE13,2000TerminologyClinicalFeaturesArrhythmiaPatternTherapeuticImplicationInitialevent(firstdetectedepisode)SymptomaticAsymptomatic(firstdetected)Onsetunknown(firstdetected)MayormaynotrecurAntiarrhythmictherapyforpreventionisnotneededexceptifsymptomsaresevereParoxysmalSpontaneoustermination<7daysandmostoften<48hoursRecurrentPreventionofrecurrencesRatecontrolandanticoagrlationifneededpersistentNotself-termimatingLasting>7daysorpriorcardioversionRecurrentRatecontrolandanticoagrlationifneededor/andcardioversionandprophylacticantiarrhythmictherapyPermanent(accepted)NotterminatedTerminatedbutrelapsedNocardioversionattemptestablishedRatecontrolandanticoagrlationasneeded房顫臨床表現(xiàn)的多樣性Classificationofatrialfibri64房顫觀察的時間窗SR10~15年AFAPC;AT;PSVT;AFL?ElectricalremodelingTachyinducedtachySinusbegetssinusAFbegetsAFStructuralremodeling致心律失?；|？HT，CHF，CHD，DM….遺傳學家族性房顫BrugadaShortQT房顫觀察的時間窗SR65影響現(xiàn)代心臟病臨床實踐最重要因素介入心臟病學循證醫(yī)學影響現(xiàn)代心臟病臨床實踐最重要因素介入心臟病學66現(xiàn)代房顫治療的基礎(一)房顫常常與年齡有關.在美國大約50％房顫病人為75歲以上的老人無心臟瓣膜的房顫病人，體循栓塞和中風的發(fā)生率較常人高5倍華法林治療維持INR2－3倍能非常有效在降低栓塞和中風的發(fā)生率房顫心室率控制不當可引起擴張型心肌病藥物不能有效地控制心室率，消融房室結或希氏束加永久起搏目前尚無一種藥物能效地抑制房顫現(xiàn)代房顫治療的基礎(一)房顫常常與年齡有關.在美國大約5067現(xiàn)代房顫治療的基礎(二)盡管用抗心律失常藥物治療仍有半數(shù)的房顫病人會復發(fā)抗心律常藥物治療可能引起致心律失常作用，包括致命性的動物模型研究表明房顫的機制可能有幾種心房的電重構與結構重構節(jié)律控制和心率控制(>65歲)同樣有效射頻導管消融可根治部分房顫針對結構重構的非抗心律失常藥物？現(xiàn)代房顫治療的基礎(二)盡管用抗心律失常藥物治療仍有半數(shù)的房68現(xiàn)代房顫的機制AtrialElectrical&Structuralremodeling左房驅動（觸發(fā)+折返基質）（肺靜脈有P細胞，肺靜脈內折返，左房與肺靜脈交界處motherrotors、二尖峽部、mashalllig.等）多小波折返右房被動（三尖瓣和下腔靜脈峽部）現(xiàn)代房顫的機制AtrialElectrical&St69Electricalremodelingincludedecreasedatrialeffectiverefractoryperiod(ERP)andreducedERPrate-adaptation.Conductionvelocityalsodecreases,butmoreslowly.AFbegetsAFSinusbegetssinusTachyinducedtachyPulmonaryveinsmusclesleeveElectricalremodelingi70Figure1.APD90sadaptationtorateinPAFandControlgroups.TheyellowsquarerepresentsControlgroupandtheredrepresentsPAFgroup.*meansp<0.05******Figure1.APD90sadaptationto71StructuralremodelingAFisassociatedwithatrialdilation,lostofatrialcontraction,andmitralinsufficiency-socalled“atrialstructuralremodeling”AtrialcardiomyopathyStructuralremodelingAFisass72印度大象生下來就發(fā)房顫小麻雀永遠不會發(fā)生房顫印度大象生下來就發(fā)房顫73RelationshipofAtrialElectrical&Structuralremodeling心房心肌病導致神經(jīng)激素的激活和離子通道特性的改變；房顫病人的心房表現(xiàn)出的結構的異常比基礎心臟病引起的改變更明顯；組織學檢查發(fā)現(xiàn)心房呈斑塊狀纖維化，正常和異常心房纖維平行排列，這可能是產(chǎn)生心房不應期不均一的原因；最近的研究發(fā)現(xiàn)心衰易導致持續(xù)性房顫，是由于廣泛心房間質的纖維化引起的RelationshipofAtrialElectri74AtrialElectrical&Structuralremodelingrecovery房顫轉復成竇性心律后，心房電和結構的重構部分是可以恢復的，但時間不一樣；電重構在轉復后一周恢復；結構重構恢復可能要數(shù)周或數(shù)月，即便如此也可能不能完全恢復。AtrialElectrical&Structura75AtrialElectrical&Structuralremodeling,wichismoreimportant?AF的主要易患因素：老年、高血壓、糖尿病、缺血性心臟病和二尖瓣病變；這些因素導致左房負荷加重，左房排空時的壓力負荷增加；先引起左房肥厚；后引起心房擴大；最后引起心房心肌??；證據(jù)：長時間房顫的病人左房擴大和二尖瓣關閉不全常見；房顫轉復左房大小恢復正常；心房心肌病發(fā)生的過程在發(fā)生房顫前數(shù)年就開始了，這可能是復律后結構重構不能恢復的原因。AtrialElectrical&Structura76AtrialElectrical&StructuralremodelinginSummary起初較長時間的AF引起電重構，后者導致心房肌纖維化，最后表現(xiàn)為心房心肌病和持久房顫；所有增加心房負荷的因素導致心房心肌病，增加發(fā)生持續(xù)性房顫的危險性；最終的結果表現(xiàn)為心房心肌病和持久性房顫AtrialElectrical&Structura77AFandatrialcardiomyopathy

–twosidesofthesamecoin?AFandatrialcardiomyopathy

78傳統(tǒng)房顫治療策略失敗主要是針對性電重構，結果令人失望；I類和III抗心律失常藥物作用機制與結果；市場上所有的抗心律失常藥物無一能治療心房心肌病，但其可導致心室肌的電生理特性的改變，最后引起嚴重的并發(fā)癥；如AFFIRM(rhythmcontrolVSratecontrol)研究就是最好的例證傳統(tǒng)房顫治療策略失敗主要是針對性電重構，結果令人失望；79房顫新治療策略節(jié)律控制觸發(fā)因素維持因素+心率控制針對三種危害因素房顫新治療策略節(jié)律控制觸發(fā)因素維持因素+心率控制針對三種危害80房顫治療新思維或新策略希望來自于抑制RAAS的意外發(fā)現(xiàn)房顫治療新思維或新策略希望來自于抑制RAAS的意外發(fā)現(xiàn)81表一非抗心律失常藥物研究概述

一級預防

例數(shù)病種房顫發(fā)作減少率

LIFE（洛沙坦）8804高血壓30%（與阿替洛爾比較）

TRACE（依那普利）372CHF82%（與安慰劑比較）SOLVD（群多普利）1577post-MICHF47%（與安慰劑比較）Val-HeFT（纈沙坦）5000AECI治療35%（與安慰劑比較）的CHF表一非抗心律失常藥物研究概述

一級預防82非抗心律失常藥物對房顫的治療課件83二級預防

例數(shù)病種房顫發(fā)作減少率Madrid（依貝沙坦）154用胺碘酮治療的26%（與安慰劑比較）持續(xù)性房顫Belluzzi（群多普利）35孤立性房顫77%（與未干預比較）二級預防84貝那普利在AF復律后

維持竇性心律中的作用及其對LA功能的影響NORFollow-upResultsI35例可達龍6m12(34%)II36例可達龍+貝那普利6m5(14%)李建平等。中華心血管病雜志，2005；33（1）：102結論：用于持續(xù)性房顫復律后維持竇性心律，貝那普利聯(lián)合胺碘酮較單用胺碘酮更有效，長期服用貝那普利可逆轉左房擴大，降低左房壓，抑制RAS激活，防止房顫復發(fā)。貝那普利在AF復律后

維持竇性心律中的作用及其對LA功能的影85外科經(jīng)胸腔鏡和經(jīng)導管治療持續(xù)房顫臨床經(jīng)驗與體會外科經(jīng)胸腔鏡和經(jīng)導管治療持續(xù)房顫臨床經(jīng)驗與體會86房顫治療新策略機制治療心律失?；蛑委熜姆啃募〔?？治療觸發(fā)因素或治療心律失常基質？治療電重構或結構重構？或兩者都能兼顧？房顫治療新策略機制治療心律失?；蛑委熜姆啃募〔。?7新策略成功的原因是兩者兼顧ACEIorARB+AmiodaroneVSAmiodaronealone;AFsignificantlyreduce；Uengelal.發(fā)現(xiàn)enalapril治療房顫電轉后明顯減少早期房早的發(fā)生，早期房顫復發(fā)也明顯減少；所以有理由相信ACE抑制干預房顫的觸發(fā)因素，而這種觸發(fā)因素可能與心房心肌病的基質有關。新策略成功的原因是兩者兼顧ACEIorARB+Amio88房顫發(fā)生因素與相關藥物作用血管緊張素II（AngII）炎癥醛固酮房顫發(fā)生因素與相關藥物作用89血管緊張素II（AngII）與房顫AngII促使房顫的發(fā)生可能與以下三條途徑有關細胞內致心肌細胞肥大和心房擴張途徑（RAS系統(tǒng)）的激活醛固酮促進心房纖維化加重電重構血管緊張素II（AngII）與房顫AngII促使房顫的發(fā)生可90

AngII通過GTP偶聯(lián)受體調節(jié)其對組織纖維化的影響

激活

激活

導致胞內受體心肌細胞肥大纖維化p38C-JunNH-2終末激酶胞外信號調節(jié)激酶（ERK1/ERK2）有絲分裂原活性蛋白激酶家族Ras系統(tǒng)Ras系統(tǒng)AngII通過GTP偶聯(lián)受體調節(jié)其對組織纖維化的影響胞內91Li等對狗的心室給予快速起搏，通過心衰機制制造了房顫動物模型，研究發(fā)現(xiàn)此種動物模型的心房組織內AngII濃度及有絲分裂原活性蛋白激酶表達明顯增加，應用ACEI（卡托普利）的動物上述表現(xiàn)不明顯

Circulation2001;104:2608-2614

相關資料Li等對狗的心室給予快速起搏，通過心衰機制制造了房顫相關資料92他汀類藥物作用他汀類藥物能夠下調AngII受體從而減弱AngII對血壓的影響他汀類藥物也可以降低ras系統(tǒng)活性，抑制AngII誘發(fā)的心肌肥大在心肌梗死導致的慢性充血性心力衰竭動物模型中，用他汀類藥物治療可以減輕未梗死心肌的肌細胞肥大和間質纖維化，在這些模型中心臟重構減輕而心臟功能改善了

他汀類藥物作用93對高血壓患者聯(lián)合運用他汀類藥物和ACEI類藥物比單獨運用ACEI類藥物更能使擴大的心臟縮小，且不受血壓高低影響

Circulation2000；102：2700-2708相關資料相關資料94

AngII導致纖維化的另一個途徑是通過醛固酮產(chǎn)物的作用醛固酮聯(lián)合鹽負荷可以導致鼠的心肌纖維化和心室肥厚醛固酮途徑

醛固酮途徑95醛固酮拮抗劑螺內酯可以阻止心肌纖維化，即使劑量未達到控制血壓或者心肌肥大的用量時，這種作用仍然有效在病理條件下如慢性充血性心力衰竭時，不僅腎上腺，心臟也會合成醛固酮，因此抑制局部醛固酮作用也可能有效醛固酮拮抗劑螺內酯可以阻止心肌纖維化，即使劑量未達96ACEI類藥物可以通過降低AngII水平而間接降低醛固酮水平，但是長期治療醛固酮又恢復到基線水平相反，ARB類藥物可以持續(xù)抑制醛固酮，但不一定提高CHF患者存活率ACEI類藥物可以通過降低AngII水平而間接降低醛固酮水97醛固酮拮抗劑螺內酯可以降低沒有局部缺血的CHF患者的左心室重量，還可以降低住院率，提高生存率RALES(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)一個分支研究中，經(jīng)過螺內酯治療，兩個血清纖維化標志物PIIINP（III型溶膠原蛋白氨基末端肽）和PINP（I型溶膠原蛋白氨基末端肽）都顯著降低。

AmJCardiol2000；86：514-518

相關資料醛固酮拮抗劑螺內酯可以降低沒有局部缺血的CHF患者的相關資料98

醛固酮拮抗劑對于房顫的預防是否有效還不得而知，由于螺內酯改善存活率和住院率僅僅是對于血清PIIINP和PINP水平高于平均值的患者而言非抗心律失常藥物對房顫的治療課件99

AngII不僅影響心肌的結構重構還對心肌的短期電重構有影響電重構電重構100Nakashima等研究AngII對心房電重構的影響，將犬分為生理鹽水組、坎地沙坦組、卡托普利組和AngII組，并對它們施行180分鐘的快速心房起搏（800次/分），最后發(fā)現(xiàn)，起搏過程中，生理鹽水組和AngII組的心房有效不應期（AERP）明顯縮短，兩者間無顯著區(qū)別。起搏停止后，生理鹽水組的AERP基本在10分鐘內恢復，而注入AngII的不應期恢復顯著延遲Circulation2000；101：2612-2617相關資料Nakashima等研究AngII對心房電重構的影響，將犬分101AngII有助于心房電重構坎地沙坦組和卡托普利組中，停止起搏后，AERP未縮短，而且其頻率適應性仍保留本實驗表明AngII有助于心房電重構本實驗表明102

對于AngII抑制預防心房電重構的可能作用機制有多種法，其中最有可能的有以下幾個減輕心房擴張穩(wěn)定電解質離子電流干擾阻止胞內鈣超負荷其中胞內鈣超負荷被認為是心房短期電重構的最重要的影響因素，ARB類藥物可能可以通過減輕鈣超負荷來預防由此導致的電重構。對于AngII抑制預防心房電重構的可能作用機制有多種103通過對心臟手術和急性冠脈綜合癥的觀察，可以看出炎癥可能對房顫的發(fā)生和維持都有影響Frustaci等報道了炎癥在房顫發(fā)展過程中所扮演的角色，結果顯示孤立性房顫時心肌炎常見白細胞介素-6（IL-6）在手術后6小時達到高峰，導致術后2-3天C反應蛋白（CRP）也達到高峰，而房顫多發(fā)生在術后2-3天

Circulation1997；96：1180-1184炎癥與房顫通過對心臟手術和急性冠脈綜合癥的觀察，可以看出炎癥炎癥與房顫104最近的研究表明，IL-6基因啟動子的多態(tài)性是術后發(fā)生房顫的重要預測因子。這個研究表明，除了炎癥因素外，基因缺陷也可能導致術后房顫的發(fā)生發(fā)生房顫的患者CRP水平比對照組高，且CRP越高發(fā)生房顫的可能性越大CRP水平低預示著電復律成功率較高相關資料最近的研究表明，IL-6基因啟動子的多態(tài)性是術后發(fā)生房相關資105他汀類藥物也能夠發(fā)揮抗炎作用，主要表現(xiàn)在它能使CRP水平降低?；仡櫺躁犃醒芯堪l(fā)現(xiàn)冠狀動脈搭橋術后使用他汀類藥物可以降低50%房顫的發(fā)生。ARB也發(fā)揮抗炎作用但不降低CRP。

AmJCardiol2000；