(謝佩法)抗感染藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展課件

抗感染藥物臨床應(yīng)用進(jìn)展鶴崗市惠民醫(yī)院

謝佩法1抗感染藥物(anti-infectiveagents)

是指治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、細(xì)菌、立克次體、螺旋體、真菌、原蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)病等）所致感染的各種藥物?？刮⑸锼幬?anti-microbialagents)

含義較抗感染藥物略窄，不包括抗蠕蟲(chóng)藥物。概念2抗生素(antibiotics)：

原指在微量時(shí)對(duì)一些特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物；后將化學(xué)方法合成的仿制品，具抗腫瘤、抗寄生蟲(chóng)、免疫抑制等生物效應(yīng)的微生物產(chǎn)物，以及抗生素半合成衍生物統(tǒng)稱為抗生素?？咕幬?antibacterialagents):

指具有殺滅或抑制細(xì)菌活性主要供全身應(yīng)用的各種抗生素及化學(xué)藥物（如磺胺類、喹喏酮類、硝基咪唑類、異煙肼等）3

DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000

U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD20005西方發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院抗菌藥物的使用率為30%，美國(guó)是20%、英國(guó)是22%。我國(guó)醫(yī)院抗菌藥物的使用率，1997年中國(guó)藥學(xué)會(huì)的統(tǒng)計(jì)是，

三級(jí)醫(yī)院50%，二級(jí)醫(yī)院60%，一級(jí)醫(yī)院超過(guò)60%。某市抗菌藥應(yīng)用比例最高的醫(yī)院是一家中醫(yī)院。6臨床各類抗菌藥物應(yīng)用比例抗菌藥物比例(%)-內(nèi)酰胺類50.9頭孢菌素類31.9青霉素類19.0喹諾酮類19.6氨基糖甙類8.4大環(huán)內(nèi)脂類4.0其他17.1

7-內(nèi)酰胺類抗生素8SCOOHR1-CONHONR-內(nèi)酰胺酶作用點(diǎn)-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖(2)頭孢菌素主核7-氨基頭孢烷酸的基本結(jié)構(gòu)（：-內(nèi)酰胺環(huán)）10-內(nèi)酰胺酶的分類

Bush分型遺傳類型分子分型水解底物譜酶抑制劑代表酶CAEDTA1質(zhì)粒/染色體C頭霉素、頭孢類--AmpC,MIR-1,2a質(zhì)粒A青霉素+-普通青霉素酶2b質(zhì)粒/染色體A青霉素、頭孢類+-TEM-1,TEM-2,SHV-12be質(zhì)粒A青霉素、頭孢類、單環(huán)類+-TEM-3~26,SHV-2~62br質(zhì)粒A青霉素±-TEM-30~36,TRC-12c質(zhì)粒A青霉素+-PSE-1,3,42d質(zhì)粒D青霉素±-OXA-1~11,PSE-22e質(zhì)粒A頭孢類+-從普通變形菌誘導(dǎo)的頭孢菌素酶2f染色體A青霉素、頭孢類、青霉烯+-NMC-1,SME-1,IMI-13質(zhì)粒B青霉素、頭孢類、青霉烯-+IMP-1,L1,CcrA金屬酶4//青霉素--洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)生的青霉素酶12超廣譜-內(nèi)酰胺酶質(zhì)粒介導(dǎo)，主要產(chǎn)酶細(xì)菌：大腸桿菌，肺炎克雷伯……與第三代頭孢菌素應(yīng)用有關(guān)；可水解所有青霉素類，一、二代頭孢，大部分三、四代頭孢；酶抑制劑合劑，頭霉素類，碳青霉烯類有效。14目前臨床應(yīng)用的各種

-內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑一覽阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦頭孢曲松／舒巴坦派拉西林/他唑巴坦…………15-內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則1.配伍用后毒性不增加但有良好的協(xié)同殺菌作用;2.兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征應(yīng)非常相似，比如達(dá)峰時(shí)間、排泄途徑以及在臟器中的濃度與分布等應(yīng)盡量接近。否則就失去了二藥伍用制成合劑的價(jià)值。16為何產(chǎn)ESBLs細(xì)菌會(huì)對(duì)

酶抑制劑合劑耐藥？酶抑制劑劑量不足；產(chǎn)生分解酶抑制劑的酶其他機(jī)制17AmpC-內(nèi)酰胺酶染色體介導(dǎo)；主要細(xì)菌：陰溝腸桿菌，沙雷氏菌等；目前臨床酶抑制劑無(wú)效；第四代頭孢、碳青霉烯類有效。1816種抗生素對(duì)單純高產(chǎn)AmpC酶陰溝

腸桿菌（n=17）的體外抗菌活性（1）2016種抗生素對(duì)單純高產(chǎn)AmpC酶陰溝

腸桿菌（n=17）的體外抗菌活性（2）2116種抗生素對(duì)同時(shí)高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的

陰溝腸桿菌（n=14）的體外抗菌活性（2）23產(chǎn)ESBLs或AmpC酶細(xì)菌的判定陰溝腸桿菌（2）頭孢哌酮R頭孢他啶R頭孢美唑R頭孢哌酮/舒巴坦I替卡西林/克拉維酸R頭孢吡肟S美洛培南S25產(chǎn)ESBLs或AmpC酶細(xì)菌的判定陰溝腸桿菌（3）頭孢他啶R頭孢曲松R頭孢西丁R頭孢哌酮/舒巴坦R頭孢吡肟R伊米配能S26碳青霉烯類藥物亞胺培南/西司他丁

帕尼培南/倍他米隆美羅培南比阿培南厄他培南多利培南27新頭孢菌素頭孢吡普ceftobiprole28喹諾酮類藥物的優(yōu)點(diǎn)

如口服吸收好，臨床應(yīng)用方便，較少有過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生，抗菌譜較廣，組織穿透力強(qiáng)，在肺組織濃度高，對(duì)軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)臨床應(yīng)用的主要有：諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氧沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氟沙星、莫西沙星、加替沙星，其中絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)已能生產(chǎn)。30應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問(wèn)題（1）神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。（2）因有潛在催畸作用及影響幼年動(dòng)物的骨關(guān)節(jié)發(fā)育，孕婦及兒童不宜應(yīng)用。（3）雖然MIC比較理想，但一般血藥濃度不很高，決定殺菌活性的Cmax/MIC或AUC/MIC并不十分理想。31應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問(wèn)題

（4）一些早期開(kāi)發(fā)的藥物有較嚴(yán)重的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。（5）在我國(guó)某些細(xì)菌對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展很快。(6）是否會(huì)對(duì)環(huán)境生態(tài)產(chǎn)生不良影響？32喹諾酮的新分類方法第一代第二代第三代第四代藥物萘定酸吡派酸氧氟沙星環(huán)丙沙星等左氧氟沙星帕珠沙星司帕沙星等曲伐沙星莫西沙星等抗菌譜Gˉ桿菌Gˉ桿菌為主Gˉ桿菌G+球菌Gˉ桿菌G+球菌厭氧菌應(yīng)用范圍尿路感染或腸道感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染各系統(tǒng)感染33副作用明顯的幾種藥物替嗎沙星格帕沙星曲代沙星司帕沙星洛美沙星氟羅沙星依諾沙星加替沙星莫西沙星？34什么是呼吸喹諾酮？吉米沙星、莫西沙星、左氧氟沙星(500～750mg/日)等35如何理解衛(wèi)生部有關(guān)喹諾酮臨床應(yīng)用的有關(guān)規(guī)定？36喹諾酮類抗菌藥物的

耐藥問(wèn)題37解放軍總醫(yī)院大腸桿菌

耐環(huán)丙沙星的增長(zhǎng)(％)耐藥率38氟喹諾酮的交叉耐藥問(wèn)題1998年7月-1999年6月全國(guó)13家醫(yī)院分離出的大腸桿菌，耐環(huán)丙沙星者占58.7%，耐司帕殺星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。后兩種藥物，尚未在我國(guó)開(kāi)始使用。39

為什么細(xì)菌對(duì)喹諾酮耐藥在我國(guó)發(fā)展的如此迅速，其確切原因尚未清楚，除臨床原因外，是否在飼養(yǎng)供人食用動(dòng)物時(shí)濫用了喹諾酮類藥物？很值得追究。40門診及住院病人大腸桿菌對(duì)

環(huán)丙沙星耐藥性變化（R+1%）outpatientinpatient41二氟沙星、沙拉沙星美國(guó)恩諾沙星、達(dá)諾沙星、二氟沙星、沙拉沙星歐共體恩諾沙星、氧氟沙星、達(dá)諾沙星、二氟沙星日本恩諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、培氟沙星、洛美沙星中國(guó)喹諾酮種類國(guó)家各國(guó)批準(zhǔn)使用喹諾酮種類情況42空氣、水、食物的清潔安全

對(duì)人的健康至關(guān)重要由于化肥、農(nóng)藥、抗生素的濫用，我國(guó)的食品安全情況令人擔(dān)憂：孕婦尿檢，瘦肉精中毒，抗分支桿菌蛋黃…………43大環(huán)內(nèi)酯類

抗感染外的應(yīng)用44大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類（1）分類 代表性藥物外文名

紅霉素

rythromycin甲基紅霉素clarithromycin14員大環(huán)內(nèi)酯紅霉素類羅紅霉素roxithromycin氟紅霉素flurithromycyn地紅霉素dirithromycin15員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯氮紅霉素類阿奇霉素 azithromycin45大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類（2）

分類代表性藥物外文名吉他霉素kitaxamycin羅他霉素rokitamycin交沙霉素jlsamycin麥迪霉素midecamycin 16員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯醋酸麥迪霉素miocamycin螺旋霉素spiramycin乙酰螺旋霉素acetyspiramycin羅沙米星rosamycin46某些抗感染以外的作用，14員環(huán)或15員環(huán)具有，但16員環(huán)不具有。47幾種抗生素的吞噬細(xì)胞

內(nèi)外濃度比0.10.1~1.01~10>10青霉素慶大霉素紅霉素羅紅霉素苯唑青霉素乙基西梭霉素林可霉素甲紅霉素環(huán)丙沙星阿齊霉素利福平4814員大環(huán)內(nèi)酯的新用途1治療DPB2破壞細(xì)菌生物被膜3Crohn’s病4肺纖維化（實(shí)驗(yàn)室）5支氣管哮喘（實(shí)驗(yàn)室）6阻止癌的轉(zhuǎn)移（實(shí)驗(yàn)室）7男性生育功能不全？491.偶然發(fā)現(xiàn)2.機(jī)理不明3.16員環(huán)藥物無(wú)作用4.15員環(huán)首先在我國(guó)證明有效5.療程長(zhǎng)，劑量小DPB的大環(huán)內(nèi)酯方法5051525354本例患者克拉霉素治療效果評(píng)價(jià)

觀察指標(biāo)治療前治療1個(gè)月后治療4個(gè)月后痰量(ml/day)24014060痰液性質(zhì)粘稠粘稠稀薄痰培養(yǎng)綠膿桿菌綠膿桿菌綠膿桿菌呼吸困難(Hugh-Jones)5度4度3度肺部羅音多量中等量明顯減少PaO2(mmHg,空氣)43.55556.5FEV1(L)0.941.08VC(L)2.072.23血冷凝集試驗(yàn)1:2561:321:4胸部X線兩肺彌漫性小無(wú)明顯變化無(wú)變化結(jié)節(jié)影及肺過(guò)度充氣胸部CT兩肺小葉中心兩肺粒狀影性粒狀影及支減少氣管擴(kuò)張55

阿齊霉素對(duì)銅綠假單孢菌生物被膜的抑制及其對(duì)氟羅沙星增效作用565758596061PK/PD理論及其臨床意義Pharmacokinetics(PK)

serumconcentrationpenetrationtositeofinfectionPharmacodynamics(PD)susceptibility–MICconcentration-vs.time-dependentkillingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE)62圖11.加替沙星殺菌曲線

圖13.哌拉西林殺菌曲線

圖12.阿米卡星殺菌曲線

濃度與時(shí)間依賴殺菌63時(shí)間依賴抗菌藥物

其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時(shí)間，而不必增大每次劑量，大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶類屬時(shí)間依賴。64TimeAntibacterialconcentration

(μg/ml)2DrugADrugBADrugApresentatconcentrationof2μg/mlfor50%ofdosingintervalDrugBpresentatconcentrationof2μg/mlfor30%ofdosinginterval4680TimeaboveMICXBDosingintervalTimeaboveMIC

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

MIC

65濃度依賴的抗菌藥物

抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長(zhǎng)間隔時(shí)間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯，糖肽類，林可霉素及-內(nèi)酰胺類的碳青霉素類介于時(shí)間與濃度依賴之間66AntibioticconcentrationMIC

Time24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint

24-hrAUC/MICandPeak/MICRatios

CorrelationofserumpharmacokineticswithMIC(susceptibility)ofanorganism

AreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio67PredictorsofBacterialEradication:Pharmacokinetic/PharmacodynamicprofilesPenicillinsCephalosporinsCarbapenemsQuinolonesAminoglycosidesMacrolidesTelithromycinDoxycyclineTime>MICMIC40-50%AUC24/MICMIC25-12568如何確定抗感染藥物的投藥間隔？1.-內(nèi)酰胺抗生素2.氨基甙類抗生素3.喹諾酮類藥物4.其他藥物69腎功能損害程度參考值腎功能試驗(yàn)正常值腎功能損害程度輕度中度重度內(nèi)生肌酐清除率90～

12050～

8010～

50<10(ml/min)血肌酐(μmoI/L)53～

106133～137177～442>442血尿素氮(mmoI/L)2.5～

6.47.1～12.512.5～21.4>21.470按腎功能損害程度粗略估計(jì)藥物用量?jī)?nèi)生肌酐清除率40～6010～40<10(ml/min)血肌酐(μmoI/L)177177～884>884血尿素氮(mmoI/L)7.17.1～21.4>21.4藥物的用量占75～10050～7525～50正常量的比例(%)71腎功能減退感染患者抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物紅霉素氨芐西林頭孢哌酮氨芐西林/舒巴坦氯霉素

可應(yīng)用，按原阿奇霉素等阿莫西林頭孢曲松阿莫西林/克拉維酸兩性霉素B

治療量或略減

大環(huán)內(nèi)酯類哌拉西林頭孢噻肟替卡西林/克拉維酸異煙肼

量利福平美洛西林頭孢哌酮哌拉西林/三唑巴坦甲硝唑克林霉素苯唑西林/舒巴坦伊曲康唑多西環(huán)素口服液

青霉素頭孢氨芐頭孢唑肟氧氟沙星磺胺甲惡唑

可應(yīng)用、治羧芐西林頭孢拉定頭孢吡肟左氧氟沙星甲氧芐啶療量需減少阿洛西林頭孢呋辛氨曲南加替沙星氟康唑頭孢唑啉頭孢西丁亞胺培南/西司他丁環(huán)丙沙星吡嗪酰胺頭孢噻吩頭孢他啶美羅培南慶大霉素萬(wàn)古霉素

避免使用，確妥布霉素去甲萬(wàn)古霉素

有指征應(yīng)用者奈替米星替考拉寧

調(diào)整給藥方案阿米卡星氟胞嘧啶卡那霉素伊曲康唑靜脈注射劑鏈霉素四環(huán)素呋喃妥咽特比萘芬

不宜選用土霉素萘啶酸腎功能減退時(shí)的應(yīng)用72肝功能減退感染患者抗菌藥物的應(yīng)用肝功能減退時(shí)的應(yīng)用抗菌藥物按原治療量應(yīng)用青霉素慶大霉素萬(wàn)古霉素氧氟沙星頭孢唑啉妥布霉素去甲萬(wàn)古霉素左氧氟沙星頭孢他啶阿米卡星等氨多粘菌素環(huán)丙沙星基糖苷類諾氟沙星嚴(yán)重肝病時(shí)減量哌拉西林頭孢噻吩紅霉素甲硝唑慎用阿洛西林頭孢噻肟克林霉素氟羅沙星美洛西林頭孢曲松氟胞嘧啶羧芐西林頭孢哌酮伊曲康唑肝病時(shí)減量慎用林可霉素異煙肼培氟沙星肝病時(shí)避免應(yīng)用紅霉素酯化物兩性霉素B磺胺藥四環(huán)素類酮康唑氯霉素咪康唑利福平特比萘芬73妊娠期用藥參考妊娠全過(guò)程可予應(yīng)用的抗菌藥物青霉素類頭孢菌素類其它β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類（酯化物除外）磷霉素74抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類FDA分類

抗微生物藥B.有明確指征時(shí)慎用C.在確有應(yīng)用指征時(shí)，充分權(quán)衡利弊決定是否選用D.避免應(yīng)用但在確有應(yīng)用指征且患者受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)嚴(yán)密觀察下慎用X.禁用A.妊娠期患者可安全使用青霉素類紅霉素類兩性霉素B