糖尿病治療展望二

Incretin調(diào)節(jié)藥物GLP-1類似物DPP-IV抑制劑注射口服給藥途徑GLP-1升高HbA1c效果體重副作用β細(xì)胞量持續(xù)性降低約1％體重減輕惡心增加？餐時(shí)性降低0.5-0.8％不確定？增加？?jī)深愃幬锏呐R床比較BoyleandFreeman.JAmOsteopathAssoc.2007;107(suppl3):S10-S16目錄降糖藥物治療新靶點(diǎn)Incretin類GLP-1擬似物或類似物DDP-IV抑制劑

Amylin類Pramlintide其它可能降糖的化合物KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑PPARαγ雙激動(dòng)劑吸入式胰島素AmylinAmylin是由胰島β細(xì)胞分泌的一種含37個(gè)氨基酸的多肽作為胰島素作用的補(bǔ)充，可以調(diào)節(jié)餐后葡萄糖吸收入血的速度但溶解度低，且有聚合傾向主要作用機(jī)制：減慢胃腸道排空及對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收減少食物誘發(fā)的胰高血糖素釋放EdelmanSV,etal.IntJClinPract.2006,60:1647–1653.Amylin及胰島素在餐后血糖平衡中的調(diào)節(jié)機(jī)制Amylin胰腺胰島素抑制餐后胰升糖素肝臟血糖組織腦減少食物攝入減緩營(yíng)養(yǎng)吸收增加葡萄糖處理胃KleppingerELandVivianEM.AnnPharmacother2003;37:1082-9.Pramlintide（普林蘭肽）Amylin的25,28,29位脯氨酸取代類似物可溶且無聚合傾向推薦作為1型及2型糖尿病人餐時(shí)胰島素的補(bǔ)充與胰島素合用，可以改善總體血糖降低餐后血糖及血糖波動(dòng)減少過度進(jìn)食并有潛在減輕體重的作用KleppingerELandVivianEM.AnnPharmacother2003;37:1082-9.EdelmanS,etal.DiabetesCare2006,29:2189–2195.Pramlintide的作用（與基線值相比）MarreroDG,etal.DiabetesCare,2007,

30:210–216.終點(diǎn)安慰劑組Pramlintide組P值nA1c（％）體重（kg）平均每日胰島素劑量（％）餐時(shí)基礎(chǔ)總量平均餐后血糖(mg/dL)136-0.45±0.071.28±0.25-2.20±3.3318.88±6.804.44±3.39172.7±2.1130-0.37±0.07-1.50±0.33-19.05±5.1713.18±6.071.24±8.57151.3±2.2NS<0.0001<0.0005NS<0.005<0.01常見不良反應(yīng)不良事件發(fā)生率（％）事件發(fā)生頻率*惡心嘔吐腹瀉低血糖輕度中度嚴(yán)重

0－6個(gè)月

0－3個(gè)月

3－6個(gè)月12.000.600.670.04±0.020.05±0.040.03±0.03*事件數(shù)/患者年（均值±SE）KarlD,etal.DiabetesTechnolTher.2007,9:191-9.pramlintide臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)可作為優(yōu)化胰島素治療仍不能達(dá)標(biāo)的糖尿病人餐時(shí)胰島素的補(bǔ)充，可與二甲雙胍或促泌劑合用可能增加胰島素低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎重選擇合適病人：HbA1c<9％，應(yīng)加強(qiáng)自我血糖監(jiān)測(cè)對(duì)胰島素治療方案依從性良好，且對(duì)胰島素應(yīng)用非常熟練沒有無意識(shí)性低血糖史，6個(gè)月以內(nèi)無重度低血糖事件無胃病或合并應(yīng)用促胃腸蠕動(dòng)的藥物餐前皮下注射，注射部位應(yīng)離胰島素注射部位至少2英寸應(yīng)采取逐步調(diào)整的步驟起始Pramlintide治療，起始劑量在1型及2型糖尿病人不同。起始時(shí)餐時(shí)胰島素劑量應(yīng)減少50％，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖，調(diào)整胰島素劑量來優(yōu)化血糖。EdelmanSV,etal.IntJClinPract.2006,60:1647–1653.pramlintide臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)目前尚未明確證實(shí)其明顯的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。增加餐時(shí)胰島素劑量更為簡(jiǎn)便。為避免持續(xù)體重增加，pramlinitide可作為餐時(shí)胰島素的補(bǔ)充起一定作用。需要進(jìn)一步對(duì)患者生活質(zhì)量及接受度進(jìn)行評(píng)價(jià)。TaylorJRandCampbellKM.

JFamPract.2007;56(3):207-15.目錄降糖藥物治療新靶點(diǎn)Incretin類GLP-1擬似物或類似物DDP-IV抑制劑

Amylin類Pramlintide（普林蘭肽）其它可能降糖的化合物KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑PPARαγ雙激動(dòng)劑吸入式胰島素選擇性KATP通道開放劑（PCO）2型糖尿病人胰島素第一時(shí)相分泌不足使肝糖生成增加，繼而導(dǎo)致β細(xì)胞分泌胰島素過多與2型糖尿病人糖耐量減退、β細(xì)胞功能衰竭有關(guān)與高血壓、炎癥、高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)二氮嗪（Diazoxide）:目前用于高血壓危象的治療。通過抑制β細(xì)胞KATP通道，降低胞膜電壓及Ca2＋濃度，抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。改善胰島素瘤和胰島母細(xì)胞瘤患者的高胰島素血癥。改善肥胖及糖尿病前期動(dòng)物模型的高胰島素血癥，減輕體重、預(yù)防2型糖尿病。與胰島素聯(lián)合，可誘導(dǎo)β細(xì)胞休息，預(yù)防或延緩新發(fā)T1DM的進(jìn)展。但SUR1選擇性不高，可能因血管副作用導(dǎo)致嚴(yán)重水腫、頭痛。BondoHJ,etal.Curr.Med.Chem.2004,11,1595–1615.AizawaT,etal.PharmacolExpTher.1995,275,194.BjorkE,etal.Diabetes.1996,45,1427.內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)及其受體拮抗劑內(nèi)源性大麻素及其受體統(tǒng)稱為EC系統(tǒng),調(diào)節(jié)食物攝取存在于大腦、參與體重控制的外周部位及邊緣系統(tǒng)和下丘腦短時(shí)間未進(jìn)食后再攝食必須激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)EC系統(tǒng)主要是激活大麻素1（CB1）受體的結(jié)果給予肥胖動(dòng)物選擇性CB1受體拮抗劑可減輕體重在下丘腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食物攝入增加胃腸道的飽腹感抑制周圍脂肪組織前脂肪細(xì)胞的增殖,增加脂聯(lián)素生成,減少脂肪分解增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取JensenMD.AmJMed,2007,120(9A):S25–S32目前唯一進(jìn)入臨床的選擇性CB1受體拮抗劑——Rimonabant（利莫那班）一種烷基氨甲酰類似物已應(yīng)用傳統(tǒng)口服降糖藥的T2DM患者給予Rimonabant治療1年后：顯著降低HbA1c水平0.7%體重下降5.3kg,腰圍減少5.2cmHDL-C水平增加，TG水平降低符合代謝綜合征定義的患者減少副作用：惡心、頭暈、腹瀉、嘔吐、低血糖、疲勞,多輕微且短暫但因抑郁或焦慮而停止治療的幾率分別是對(duì)照組的2.5倍和3倍2006年獲歐盟批準(zhǔn)上市，但因?qū)π睦韱栴}的副作用推遲了在FDA的申請(qǐng)ScheenAJ,etalfortheRIO-DiabetesStudyGroup.Lancet,2006,368(9548):1660.FernandezJR,etal.CurrOpinInvestigDrugs,2004,5:430.ChristensenR,etal.Lancet.2007,370:1706-13過氧化物酶增殖物活化受體

（PPAR）家族配體受體效應(yīng)貝特類降脂藥噻唑烷二酮類脂肪酸PPARαPPARγPPARδ脂蛋白表達(dá)過氧化酶體增殖脂質(zhì)合成糖代謝saltiolAR,etal.Diabetes.1996;45:1661-69.PPARα/γ雙激動(dòng)劑PPARα/γ同時(shí)激動(dòng)可互為補(bǔ)充，預(yù)防動(dòng)脈硬化抑制炎癥因子的產(chǎn)生促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，減少泡沫細(xì)胞形成直接抑制粥樣斑塊處平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，降低斑塊的不穩(wěn)定性減輕脂質(zhì)紊亂，促進(jìn)FFA吸收和分解，降低甘油三酯及總膽固醇水平目前發(fā)現(xiàn)的雙激動(dòng)劑有Muraglitazar、Tesaglitazar、Naveglitazar等近20種，已證實(shí)它們的上述作用。但研究發(fā)現(xiàn)，PPARα/γ雙激動(dòng)劑可能導(dǎo)致心、肝、腎功能異常及動(dòng)物致癌性，很多藥物的研究已終止。ZahradkaP,etal.JPharmacolExpTher,2006,317:651～659.LiAC,etal.JClinInvest,2004,114:1564～1576.BalakumarP,etal.PharmacolRes,2007,56:91–98.目錄藥物治療新靶點(diǎn)Incretin腸促胰島素?cái)M似物（incretinmimetics）DDP-IV抑制劑普林蘭肽其它降糖藥KATP通道開放劑大麻素-1（CB1）受體拮抗劑——RimonabantPPARαγ雙激動(dòng)劑吸入式胰島素吸入胰島素發(fā)展史1924年，第一篇關(guān)注吸入胰島素的文章發(fā)表1971年，Wigley在兔子身上發(fā)現(xiàn)了吸入胰島素的降糖作用，繼而在健康人及糖尿病人身上得到證實(shí)多種短效吸入胰島素給藥系統(tǒng)已經(jīng)上市或處于臨床研發(fā)階段，長(zhǎng)效制劑也在研發(fā)中DeGalan,etal.2006,64:319-325種類胰島素類型劑量單位劑量線性關(guān)系A(chǔ)ERxiDMSExuberaAIRTechnosphere液體胰島素干粉胰島素干粉胰島素胰島素加藥物載體1U1mg及3mg2U及6U未知是否是未知吸入胰島素在肺部的吸收肺臟是良好的藥物吸收部位表面積大（成人約100m2）膜通透性高血流豐富最佳顆粒大小是較大的顆粒沉積于氣管支氣管較小的顆粒易被呼出大約6-10％的吸入胰島素經(jīng)過呼吸道粘膜進(jìn)入體循環(huán)，屏氣不影響其生物利用度。SetterSM,etal.ClinTherapeutics,2007,29:795-813.Exubera?胰島素吸入器重組DNA（rDNA）來源噴霧胰島素干粉大而輕的粉末顆粒60％為胰島素裝在小的水泡里室溫下是穩(wěn)定的霧狀胰島素平均直徑約3μm，易于在小泡沉積兩種小泡尺寸1mg≈2.7IU注射胰島素3mg≈8IU注射胰島素Guntur

VPandandDhandR.RespirCare2007,52:911–922.不同給藥途徑藥代動(dòng)力學(xué)：吸入及皮下、靜脈注射人胰島素HeinemannL,etal.DiabeticMedicine,1997;14:63–72皮下注射人胰島素（10U）吸入胰島素（99U）靜脈注射人胰島素（5U）血清胰島素濃度（pmol/L)時(shí)間（分鐘）吸入胰島素與皮下注射胰島素降低2型糖尿病患者HbA1c效果比較平均HbA1c（％）平均HbA1c（％）治療持續(xù)時(shí)間（周）1型糖尿病2型糖尿病QuattrinT,etal.DiabetesCare2004,27:2622–2627.HollanderPA,etal.DiabetesCare2004,27:2356–2362.24周時(shí)調(diào)整的治療組間差異：0.16%[95%CI：0.01-0.32])吸入胰島素與皮下注射胰島素使2型糖尿病患者達(dá)標(biāo)率比較患者達(dá)標(biāo)率（％）HbA1c（％）吸入胰島素（n=143）注射人胰島素（n=145）HollanderPA,etal.DiabetesCare2004,27:2356–2362.吸入胰島素低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：

1型及2型糖尿病吸入胰島素（事件/人*月）對(duì)照組（事件/人*月）1型糖尿病INHvsSC胰島素8.69.02型糖尿病INHvsSC胰島素1.41.6INHvs羅格列酮0.70.1INHvsOA1.30.1SetterSM,etal.ClinTher.2007;29:795-813.與皮下注射相比，吸入胰島素對(duì)

肺功能的影響DumasR,etal.Diabetes,2005;54:A87.QuattrinT,etal.DiabetesCare,2004;27:2622–7.SkylerJS,etal.Lancet2001;357:331–5.SkylerJS,etal.DiabetesCare;2005,28:1630–1635.CappelleriJC,etal.ClinTher,2002;24:552–64.HollanderPA,etal.DiabetesCare2004;27:2356–62.對(duì)胰島素治療的接受度：

吸入胰島素治療vs注射胰島素愿接受胰島素患者比率（％）缺陷：研究中接受吸入胰島素的患者為志愿參與者，可能本身即有主觀傾向性FreemantleN,etal.DiabetesCare;2005,28,427-428.MathieuCandGaleEA.Diabetologia.2008,51:1-5.Exubera?的臨床應(yīng)用缺陷吸入器笨重，不易拆卸劑量換算麻煩需要將mg換算為IU1mg≈2.7IU，3mg≈8IU，需將兩種劑量結(jié)合來計(jì)算總量可因劑量不精確而影響療效，尤其胰島素敏感的患者價(jià)格昂貴需進(jìn)行肺功能測(cè)試仍需注射基礎(chǔ)胰島素上市僅一年后，2007年10月18日輝瑞公司宣布召回Exubera?MathieuCandGaleEA.Diabetologia.2008,51:1-5.吸入胰島素AERx?

iDMS的特點(diǎn)特點(diǎn):

液體形式

呼吸導(dǎo)向系統(tǒng)

可調(diào)劑量系統(tǒng)

劑量記憶