sop-zl t0026v7.6注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)控操作

目的：建立注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保產(chǎn)品質(zhì)量。范圍：適用于注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程。責(zé)任：車(chē)間操作人、車(chē)間、現(xiàn)場(chǎng)QA、QA主管確定在有效期內(nèi)，狀態(tài)標(biāo)志齊全,生產(chǎn)區(qū)溫濕度、壓差符合1容器狀態(tài)標(biāo)識(shí)：容器應(yīng)有已清潔、或已滅菌標(biāo)識(shí)并在效期1111生產(chǎn)過(guò)程控制項(xiàng)目、控制標(biāo)準(zhǔn)及頻10.251121℃、11121℃1（數(shù)量、有效期111砝碼校準(zhǔn)誤差范圍±0.1Kg,定重誤差范圍10.25150℃1pH6.8-1準(zhǔn)1CIP前終端濾器和冗余濾器完泡點(diǎn)合格標(biāo)準(zhǔn)為：≥49psi1CIP后水的電導(dǎo)率、TOCCIP、11113前排風(fēng) 481預(yù)熱風(fēng) 高溫風(fēng)機(jī) 高溫風(fēng)機(jī) 冷卻風(fēng) 風(fēng)壓平 1網(wǎng)帶頻率1A11裝量5000a0.980-1.020g32500a0.502-0.534g3115000a12500a-40℃，120min；-18℃，480min11后331膠塞滅膠塞前檢查公用介質(zhì)及工藝參數(shù)設(shè)置應(yīng)符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，漂洗完成后從膠塞清明顯可見(jiàn)異物。膠塞水取樣應(yīng)排放后再開(kāi)始取樣，排放量約1L。（121℃30min操作按藥液配制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作。藥液配制完成后，轉(zhuǎn)入罐前從配液罐取樣口取樣約10ml監(jiān)測(cè)PH值3379mbar。洗水取樣檢測(cè)電導(dǎo)率、TOC配液系統(tǒng)CIP水包括配料罐水、儲(chǔ)料罐水、罐水西林瓶滅菌除熱洗瓶開(kāi)始前對(duì)過(guò)濾后的洗瓶用注射用水取樣進(jìn)行可見(jiàn)異物檢查：使用比色管取樣后，西林瓶后可見(jiàn)異物檢查:從預(yù)熱段取樣10支，每瓶各加入注射用水1ml，置于燈檢儀臺(tái)前，用鑷子西林瓶瓶頸輕輕震搖，使水中存在的可見(jiàn)異物懸浮，先在黑色背景下檢視一次，（監(jiān)測(cè)周期：次/批。浮游菌：在準(zhǔn)備階段和生產(chǎn)結(jié)束后A級(jí)區(qū)各測(cè)3（陶瓷泵安裝處、灌裝機(jī)加膠塞處1個(gè)、進(jìn)料口處1個(gè)；B級(jí)區(qū)準(zhǔn)備階段和生產(chǎn)結(jié)束各3個(gè)（膠塞卸料口、灌裝操作頻繁活動(dòng)區(qū)和進(jìn)出料控制區(qū)活動(dòng)處；在灌裝過(guò)程中出現(xiàn)異常，可能會(huì)對(duì)環(huán)境有影響時(shí)，對(duì)可能會(huì)產(chǎn)生表面微生物采樣（接觸碟、擦拭水：選取有污染風(fēng)險(xiǎn)的或設(shè)備、設(shè)施表面；正常情況人B。懸浮粒子監(jiān)測(cè)：操作及時(shí)開(kāi)啟懸浮粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，在灌裝過(guò)程中出現(xiàn)懸浮粒子異常，應(yīng)立即通知主機(jī)控制，找出點(diǎn)，對(duì)該點(diǎn)的區(qū)域進(jìn)行凈化，解除后恢10準(zhǔn)操作規(guī)程SOP-ZL-7041》操作，檢查結(jié)果無(wú)異常則將此樣品交QC處留樣，留樣（冷藏）至該批產(chǎn)操作按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行，記錄填寫(xiě)及時(shí)準(zhǔn)確。凍干機(jī)水取樣：后需進(jìn)行取樣檢測(cè)電導(dǎo)率、TOC和內(nèi)毒素（。表面微生物采樣（接觸碟、擦拭水：選取有污染風(fēng)險(xiǎn)的或設(shè)備、設(shè)施表面；正常情況人員每班采（包括五指手套衣袖前胸領(lǐng)口眼罩等設(shè)備設(shè)施在前采（包括AB。/周41，A5C48：，按設(shè)備清潔規(guī)程清潔、或滅111結(jié)束檢查后簽發(fā)合格1發(fā)現(xiàn)操作與要求不符時(shí)，現(xiàn)場(chǎng)QA應(yīng)及時(shí)異常情況的繼續(xù)發(fā)生，知會(huì)不符合項(xiàng)發(fā)生崗《注射用低分子量肝素鈣（5000a）（TEC-GY-T-《注射用低分子量肝素鈣（2500a）（TEC-GY-T-年月日年月日年月日V7.1“3.2.3.7如粉針線(xiàn)和時(shí)，應(yīng)對(duì)恢復(fù)生產(chǎn)前的配液系統(tǒng)CIP后水取樣檢測(cè)電導(dǎo)率、TOC液系統(tǒng)CIP水檢驗(yàn)記錄年月日年月日PH現(xiàn)場(chǎng)裝量檢V7.3“3.2.3.4藥液配制完成后，轉(zhuǎn)入罐前取樣監(jiān)測(cè)PH值”V7.3附件3《注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（配料液PHCV7.33《注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記（灌裝A/B級(jí)區(qū)》3:《注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程年月日V7.43.1干、3.2.6和附件3中增加:“凍干機(jī)水取樣：凍干機(jī)前箱大門(mén)若被打開(kāi)，后需進(jìn)行取樣檢測(cè)電導(dǎo)率、TOC增加附件《注射用低分子量肝素鈣凍年月日調(diào)整凍干曲加強(qiáng)過(guò)程控用低分子量肝素鈣批記錄》中“凍“3.2..8用前超過(guò)有效期，應(yīng)對(duì)重新的配液系統(tǒng)CIP后水取樣檢測(cè)電導(dǎo)率、TOC年月日調(diào)整凍干曲完善文件內(nèi)“3.1”項(xiàng)2500抗Ⅹa因子國(guó)際單位/45℃，160min改為：-40℃，120min；-18℃，480min50℃，160min膠 、滅膠 、滅在“3.1CIP、SIP7浮游菌監(jiān)測(cè)點(diǎn)布置圖附件8出箱和軋蓋過(guò)程動(dòng)態(tài)沉降菌監(jiān)測(cè)點(diǎn)布置“3.2.5.4項(xiàng)中灌裝過(guò)程中按照生產(chǎn)20附24附件5《注射用低分子量肝素鈣配液系統(tǒng)CIP水檢驗(yàn)記錄》附件6《注射用低分子量肝素鈣凍干機(jī)水檢驗(yàn)記錄》78計(jì)量/文件計(jì)量/文件/西林 質(zhì)西林 質(zhì)裝量裝量/各工 檢各工 檢注射用低分子量肝素鈣原輔料性狀統(tǒng)計(jì)濕性強(qiáng)；密封保存引濕性強(qiáng)；密封保存78注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（西林瓶滅菌除熱原D級(jí)區(qū)）注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（配料C級(jí)區(qū)）注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（配料液PH值監(jiān)測(cè)，C級(jí)區(qū)）注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（膠塞、滅菌D級(jí)區(qū)）注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（灌裝A/B級(jí)區(qū)）注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（凍干CNC區(qū)）注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（軋蓋A/C級(jí)區(qū)）注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（目檢CNC區(qū)） 產(chǎn)品規(guī)格：□5000□2500a 審核日期注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（西林瓶滅菌除熱原D級(jí)區(qū)批號(hào) 規(guī)格：□5000□2500抗Ⅹa因子國(guó)際單環(huán)有上批合格證，并在有效期人狀標(biāo)設(shè)物運(yùn)參℃抽西林瓶后可見(jiàn)異物檢查，每班3次101ml，置于燈檢儀臺(tái)前用鑷子西林瓶瓶頸輕輕震搖，（支滅清檢現(xiàn)場(chǎng) 日期注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（配料C級(jí)區(qū)批號(hào) 規(guī)格：□5000□2500抗Ⅹa因子國(guó)際單點(diǎn)環(huán)有上批合格證，并在有效期人狀標(biāo)應(yīng)有已清潔、或已滅菌標(biāo)識(shí)并在有效期設(shè)物配95%—砝碼校準(zhǔn)誤差范圍50℃----□ □開(kāi)始時(shí)間 pH取樣檢測(cè)內(nèi)毒素、效價(jià)、PH□ □49psi約統(tǒng)CIP后水取□已取樣□未取清檢配液系統(tǒng)、清現(xiàn)場(chǎng) 日期注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（配料液PH值監(jiān)測(cè)，C級(jí)區(qū)批號(hào) 規(guī)格：□5000□2500抗Ⅹa因子國(guó)際單pH25ml 是 否是 否 是 否是 否用pH7.00混合磷酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液對(duì)儀器進(jìn)行校正，校正時(shí)溫度 ℃，儀器示 是□否□是□否□斜率（是□否□檢測(cè)時(shí)溶液溫度檢驗(yàn)人 檢驗(yàn)日期復(fù)核人 復(fù)核日期注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（膠塞、滅菌D級(jí)區(qū)批號(hào) 規(guī)格：□5000□2500抗Ⅹa因子國(guó)際單點(diǎn)環(huán)有上批合格證，并在有效期人狀標(biāo)設(shè)物5min，1121℃,現(xiàn)場(chǎng) 日期注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（灌裝A/B級(jí)區(qū)批號(hào) 規(guī)格：□5000□2500抗Ⅹa因子國(guó)際單點(diǎn)環(huán)有上批合格證，并在有效期人狀標(biāo)設(shè)物標(biāo)準(zhǔn)：5000抗Ⅹa因子國(guó)際單位，0.980-1.020g/支；2500抗Ⅹa因子國(guó)際單位，0.502-0.534g/灌裝過(guò)程中分前、中、后及出現(xiàn)異常的階段裝量隨機(jī)，每次20灌裝過(guò)程裝量結(jié)果□合格（g/支支支支支支支10 結(jié)論：□合 □不合潔凈、無(wú)異物、無(wú)積塵、已現(xiàn)場(chǎng) 日期注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（凍干批號(hào) 規(guī)格：□5000□2500抗Ⅹa因子國(guó)際單點(diǎn)環(huán)境人員CNC內(nèi)設(shè)備5000抗Ⅹa因子國(guó)際單位：-40℃，2500抗Ⅹa因子國(guó)際單位：-40℃，1480min；50℃60min藝允許的范圍內(nèi)進(jìn)5000a2500a凍干機(jī)前箱大門(mén)若被打開(kāi)，后需對(duì)清洗排放水進(jìn)行記錄異常情現(xiàn)場(chǎng) 日期注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（軋蓋A/C級(jí)區(qū)批號(hào) 規(guī)格：□5000□2500抗Ⅹa因子國(guó)際單點(diǎn)環(huán)人狀標(biāo)設(shè)物軋檢□是緊密度（支清檢現(xiàn)場(chǎng) 日期注射用低分子量肝素鈣生產(chǎn)過(guò)程記錄（目檢CNC區(qū)批號(hào) 規(guī)格：□5000□2500抗Ⅹa因子國(guó)際單過(guò)控CNC□合 □不合上批應(yīng)合格，并有合格□合 □不合□符 □合 □不合（支支現(xiàn)場(chǎng) 日期膠塞水內(nèi)毒素檢驗(yàn)記 產(chǎn)品規(guī)格：□5000□2500a 審核日期名稱(chēng)：注射用低分子量肝素 批號(hào)膠塞水細(xì)菌內(nèi)毒素試廠(chǎng)規(guī)是 （靈敏度 0.1ml是 ml/是 棉球、試管架、膜、無(wú)熱原吸頭、砂輪、旋渦混合陽(yáng)性對(duì)照溶液的：

取

取 加水 加水 加水ml，取裝有0.1ml鱟試劑溶液的安瓿6其中2支加入0.1ml樣品作為樣品管，2入陽(yáng)性對(duì)照溶液0.1ml作為陽(yáng)性對(duì)照管，2支加細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水0.1ml作為對(duì)照管后垂37±160±2， ℃，保溫時(shí)間：12檢驗(yàn)人 檢驗(yàn)日期復(fù)核人 復(fù)核日期 是 否是 否是 否是 否領(lǐng)用人 操作：取無(wú)菌膠塞支，直接加入60ml塞支，直接加入60ml體培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基各60ml做對(duì)照。結(jié)果判定：培養(yǎng)期間應(yīng)逐日檢查是否有菌生長(zhǎng)，℃℃123456789 觀(guān)察人 日期 名稱(chēng)：注射用低分子量肝素 批號(hào)是 否是 否 目測(cè)是□否□符合要230℃~℃12123123稱(chēng)量瓶重樣品重失重平均失重百分率檢驗(yàn)人 檢驗(yàn)日期復(fù)核人 復(fù)核日期注射用低分子量肝素鈣配液系統(tǒng)CIP水檢驗(yàn)記配液系統(tǒng)CIP水內(nèi)毒素檢驗(yàn)記錄配液系統(tǒng)CIP水電導(dǎo)率檢驗(yàn)記錄配液系統(tǒng)CIP水TOC檢驗(yàn)記錄 產(chǎn)品規(guī)格：□5000□2500a 審核日期名稱(chēng)：注射用低分子量肝素 批號(hào)棉球、試管架、膜、無(wú)熱原吸頭、砂輪、旋渦混合是 ml/是 0.1ml是 陽(yáng)性對(duì)照溶液的取細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn) 加

取 加

取 加

名稱(chēng)：注射用低分子量肝素 批號(hào) 0.1ml陽(yáng)性對(duì)照品溶液，對(duì)照管加入0.1ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水，各平行兩管，后垂直37±160±2 ℃，保溫時(shí)間 12檢驗(yàn)人 檢驗(yàn)日期復(fù)核人 復(fù)核日期名稱(chēng)：注射用低分子量肝素 批號(hào)是 是 //是 磨口具塞試劑瓶、100ml量筒、200ml燒 否□符合要年月日操作：取本品適量，注滿(mǎn)試劑瓶，密塞，調(diào)節(jié)溫度至25℃，用水沖洗測(cè)定電亮鉑電極或鉑黑電極）數(shù)次，再用本品沖洗電極至少2次，測(cè)定本品電導(dǎo)率，平定兩份。表一：溫度和電導(dǎo)率的限度（注射用水溫度電導(dǎo)率溫度電導(dǎo)率溫度電導(dǎo)率05pH電導(dǎo)率pH電導(dǎo)率pH電導(dǎo)率名稱(chēng)：注射用低分子量肝素鈣取足夠量的水樣（100ml）25℃，劇烈攪拌，每2.1μS/cm，2.1μS/cm，繼續(xù)按（3）進(jìn)行下一步測(cè)應(yīng)在上一步測(cè)定后5分鐘內(nèi)進(jìn)定，調(diào)節(jié)溫度至25℃，在同一水樣中加入飽和氯化鉀溶液（100ml0.3mlpH0.1pHpH于該限度值，則判為符合規(guī)定；如（2）pH5.0～7.0樣品1 pH2.pH檢驗(yàn)人 檢驗(yàn)日期復(fù)核人 復(fù)核日期名稱(chēng)：注射用低分子量肝素 是 否是 否具塞磨口試劑瓶 否 符合要、、總有機(jī)碳含量123是 否是 否是 否是 否是 否檢驗(yàn)人 檢驗(yàn)日期復(fù)核人 復(fù)核日期注射用低分子量肝素鈣凍干機(jī)水檢驗(yàn)記凍干機(jī)水內(nèi)毒素檢驗(yàn)記錄凍干機(jī)水電導(dǎo)率檢驗(yàn)記錄凍干機(jī)水TOC檢驗(yàn)記錄 產(chǎn)品規(guī)格：□5000□2500a 審核日期名稱(chēng)：注射用低分子量肝素 批號(hào)凍干機(jī)水細(xì)菌內(nèi)毒素棉球、試管架、膜、無(wú)熱原吸頭、砂輪、旋渦混合是 ml/是 0.1ml是 陽(yáng)性對(duì)照溶液的取細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn) 加

取 加

取 加

名稱(chēng)：注射用低分子量肝素 批號(hào) 0.1ml陽(yáng)性對(duì)照品溶液，對(duì)照管加入0.1ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水，各平行兩管，后垂直37±160±2 ℃，保溫時(shí)間 12檢驗(yàn)人 檢驗(yàn)日期復(fù)核人 復(fù)核日期名稱(chēng)：注射用低分子量肝素 批號(hào)凍干機(jī)水電導(dǎo)率是 是 //是 磨口具塞試劑瓶、100ml量筒、200ml燒 否□符合要年月日操作：取本品適量，注滿(mǎn)試劑瓶，密塞，調(diào)節(jié)溫度至25℃，用水沖洗測(cè)定電亮鉑電極或鉑黑電極）數(shù)次，再用本品沖洗電極至少2次，測(cè)定本品電導(dǎo)率，平定兩份。表一：溫度和電導(dǎo)率的限度（注射用水溫度電導(dǎo)率溫度電導(dǎo)率溫度電導(dǎo)率05pH電導(dǎo)率pH電導(dǎo)率pH電導(dǎo)率名稱(chēng)：注射用低分子量肝