2022年醫(yī)學(xué)專題-抗原提呈細(xì)胞與抗原提呈

抗原(kàngyuán)提呈細(xì)胞與抗原(kàngyuán)提呈

AntigenPresentingCells&AntigenPresentation武漢大學(xué)基礎(chǔ)(jīchǔ)醫(yī)學(xué)院免疫系熊潔第一頁(yè)，共五十六頁(yè)。主要內(nèi)容：

1、掌握抗原提呈細(xì)胞的概念、種類。

2、熟悉抗原的處理(chǔlǐ)和提呈的過(guò)程及抗原提呈機(jī)制。

3、了解與抗原提呈作用相關(guān)的免疫分子及其在抗原遞呈中的作用。第二頁(yè)，共五十六頁(yè)。第一節(jié)

抗原(kàngyuán)提呈細(xì)胞

AntigenPresentingCells第三頁(yè)，共五十六頁(yè)。在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答過(guò)程中，能攝取、加工及處理抗原，并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類(yīlèi)細(xì)胞稱為抗原提呈細(xì)胞（Antigenpresentingcell，APC）。第四頁(yè)，共五十六頁(yè)。專職性抗原提呈細(xì)胞：能表達(dá)MHCII類分子，具有(jùyǒu)較強(qiáng)的抗原提呈作用的細(xì)胞。包括：B淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等

。非專職性或兼職性抗原提呈細(xì)胞:執(zhí)行抗原提呈時(shí)，非組成性表達(dá)MHCII類分子，具有一定抗原提呈能力的細(xì)胞。包括：內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。第五頁(yè)，共五十六頁(yè)。第六頁(yè)，共五十六頁(yè)。

機(jī)體有核細(xì)胞均表達(dá)MHCI類分子，能將內(nèi)源性蛋白加工處理成抗原肽，并以抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物的形式，將抗原信息提呈給CD8+T細(xì)胞，成為CTL殺傷的靶細(xì)胞，近年來(lái)亦將其稱為廣義(guǎngyì)的APC，即：所有表達(dá)MHC分子并能處理和提呈抗原的細(xì)胞

。第七頁(yè)，共五十六頁(yè)。第八頁(yè)，共五十六頁(yè)。第九頁(yè)，共五十六頁(yè)。1973年，美國(guó)學(xué)者Steinman目前所知(suǒzhī)抗原提呈功能最強(qiáng)的細(xì)胞，能夠刺激初始（na?ve)T細(xì)胞增殖，因此DC是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者，具有獨(dú)特的地位。一、樹(shù)突狀細(xì)胞(xìbāo)（DENTRITICCELLS,DC）第十頁(yè)，共五十六頁(yè)。表面標(biāo)志尚未發(fā)現(xiàn)特異的表面標(biāo)志。一般通過(guò)(tōngguò)形態(tài)學(xué)、組合性細(xì)胞表面標(biāo)志以及在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)MLR中能刺激初始T細(xì)胞增殖等三方面加以綜合判斷。成熟DC的主要標(biāo)志為CD1a、CD11c、CD83，高水平表達(dá)MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子，輔助刺激分子CD80及CD86，黏附分子CD40、CD54以及β整合素家族成員。

第十一頁(yè)，共五十六頁(yè)。來(lái)源、分化(fēnhuà)、發(fā)育及遷移來(lái)源第十二頁(yè)，共五十六頁(yè)。按來(lái)源不同分髓系DC（DC1）和淋巴系DC（DC2）兩類，主要不同點(diǎn)為：①產(chǎn)生的細(xì)胞因子（CK）不同，DC1受CD40L刺激后，24h之內(nèi)即可大量產(chǎn)生IL-12，而DC2不產(chǎn)生IL-12；②誘導(dǎo)分化(fēnhuà)的細(xì)胞不同，DC1誘導(dǎo)Th1分化，而DC2誘導(dǎo)Th2分化。第十三頁(yè)，共五十六頁(yè)。分化、發(fā)育、成熟及遷移髓系DC分化發(fā)育過(guò)程已逐漸清楚(qīngchu)，但對(duì)淋巴系的知之甚少。前體階段(jiēduàn)胎肝、臍血、骨髓(ɡǔsuǐ)、外周血成熟階段遷移階段未成熟階段輸入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴組織實(shí)體器官、非淋巴組織次級(jí)淋巴組織很強(qiáng)的內(nèi)吞、加工、處理抗原的能力，但處理初始T細(xì)胞和MLR的能力較弱主要標(biāo)志為CD1a、CD11c、CD83，高表達(dá)MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子，協(xié)同刺激分子第十四頁(yè)，共五十六頁(yè)。未成熟DC與成熟(chéngshú)DC區(qū)別特性未成熟DC成熟DCMHC分子表達(dá)水平低高B7表達(dá)水平缺乏高刺激T細(xì)胞活化的能力無(wú)有吞噬抗原異物能力有無(wú)第十五頁(yè)，共五十六頁(yè)。分布與命名并指狀DC：外周淋巴組織(zǔzhī)和胸腺髓質(zhì)中的T細(xì)胞區(qū)，高表達(dá)MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子間質(zhì)DC：多種非淋巴器官如心、肺、腎、肝和胃腸道等組織，屬于未成熟的DC郎格漢斯細(xì)胞：表皮和胃腸上皮細(xì)胞部位的未成熟DC隱蔽DC：輸入淋巴管和淋巴液中遷移形式的DC濾泡樣DC：淋巴組織中的非胸腺依賴區(qū)胸腺DC外周血DC第十六頁(yè)，共五十六頁(yè)。生物學(xué)功能(gōngnéng)（1）抗原提呈

吞噬作用（phagocytosis）受體介導(dǎo)的內(nèi)吞（receptor-mediatedendocytosis）吞飲作用（pinocytosis）（2）參與淋巴細(xì)胞發(fā)育、分化和激活（3）參與免疫耐受的形成第十七頁(yè)，共五十六頁(yè)。二、單核-巨噬細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞指的是血液中的單核細(xì)胞（monocyte,MC）和組織(zǔzhī)中的巨噬細(xì)胞（macrophage,Mφ），具有很強(qiáng)的吞噬能力。Mφ是體內(nèi)功能最為活躍的細(xì)胞之一。網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)(xìtǒng)reticuloendothelialsystem,RES單核吞噬細(xì)胞(tūnshìxìbāo)系統(tǒng)mononuclearphagocytesystem,MPS第十八頁(yè)，共五十六頁(yè)。單核巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）胞漿顆粒明顯(míngxiǎn)（中透射電鏡）腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右，掃描電鏡）第十九頁(yè)，共五十六頁(yè)。來(lái)源及組織分布骨髓造血干細(xì)胞多能干細(xì)胞定向干細(xì)胞

單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞單核細(xì)胞骨髓中的單核細(xì)胞成熟后進(jìn)入(jìnrù)外周血，而后穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入(jìnrù)組織，進(jìn)一步發(fā)育分化為巨噬細(xì)胞。第二十頁(yè)，共五十六頁(yè)。第二十一頁(yè)，共五十六頁(yè)。生物學(xué)特征單核-巨噬細(xì)胞具有遷移性，通過(guò)吞噬，吞飲和受體介導(dǎo)的方式將顆?；蛞后w攝入胞內(nèi)，發(fā)揮殺傷作用或?qū)乖M(jìn)行加工處理，形成抗原肽-MHC分子表達(dá)在細(xì)胞表面，提呈給T細(xì)胞識(shí)別，誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答。單核-巨噬細(xì)胞具有較強(qiáng)的黏附玻璃(bōlí)或塑料的特性，可以進(jìn)行分離和純化。第二十二頁(yè)，共五十六頁(yè)。（1）表面標(biāo)志補(bǔ)體受體：CR1、CR2、CR3IgGFc受體：FcR細(xì)胞因子受體：IL-1R，IL-2R，IFN-αβR模式識(shí)別(móshìshíbié)受體PRR：甘露糖受體，Toll樣受體HLA抗原：MHCI/MHCⅡ類分子黏附分子：LFA-1，ICAM-1協(xié)同刺激分子：B7，CD40第二十三頁(yè)，共五十六頁(yè)。（2）產(chǎn)生(chǎnshēng)多種酶及活性物質(zhì)細(xì)胞因子：IL-6，12，TNF-α，IFN-γ補(bǔ)體成分：C1-5，B因子凝血因子：凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和凝血酶原反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物：一氧化氮前列腺素白三烯血小板活化因子溶酶體酶溶菌酶第二十四頁(yè)，共五十六頁(yè)。主要生物學(xué)作用：①吞噬和殺傷作用：具免疫(miǎnyì)防御，監(jiān)視和自穩(wěn)作用，通過(guò)ADCC、調(diào)理及直接等方式吞噬殺傷病原體、體內(nèi)突變、衰老細(xì)胞。②提呈Ag，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。③分泌細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)。④其它：參與炎癥，止血，組織修復(fù)等。第二十五頁(yè)，共五十六頁(yè)。三．B淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞可通過(guò)BCR攝取抗原，由于抗原與受體特異性結(jié)合，所以其攝取Ag的效率很高，在體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。B淋巴細(xì)胞不僅能在體外將蛋白Ag有效的提呈給輔助性T細(xì)胞(xìbāo)，在體內(nèi)也能發(fā)揮抗原提呈作用，尤其在低濃度Ag時(shí)，能濃集Ag并使之內(nèi)化。B淋巴細(xì)胞通過(guò)抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合體有效的將抗原提呈給CD4+TH細(xì)胞，受到刺激后才表達(dá)B7分子，協(xié)同抗原的提呈。第二十六頁(yè)，共五十六頁(yè)。四、兼職抗原(kàngyuán)提呈細(xì)胞通常情況下不表達(dá)MHC-II分子，但在炎癥或某些活性分子刺激后，則可表達(dá)MHC-II類分子，并能處理和提呈抗原的細(xì)胞被稱為兼職APC。主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、各種上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞、皮膚的成纖維細(xì)胞等。兼職APC可能參與炎癥反應(yīng)(fǎnyìng)或某些自身免疫病。第二十七頁(yè)，共五十六頁(yè)。第二節(jié)

抗原(kàngyuán)的處理和提呈

AntigenProcessing&Presentation第二十八頁(yè)，共五十六頁(yè)?？乖岢手缚乖岢始?xì)胞將Ag加工(jiāgōng)處理、降解為多肽片段，并與MHC分子結(jié)合為多肽-MHC分子復(fù)合物，而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，并與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合，從而將Ag信息提呈給T淋巴細(xì)胞的全過(guò)程?？乖岢始?xì)胞（a）內(nèi)化抗原抗原（b）處理抗原（c）經(jīng)處理的抗原肽與MHC分子結(jié)合后表達(dá)于APC表面TT細(xì)胞識(shí)別復(fù)合物第二十九頁(yè)，共五十六頁(yè)。一、抗原(kàngyuán)的攝取抗原(kàngyuán)分類：外源性抗原（exogenousantigen）:來(lái)源于APC外的抗原，如被吞噬細(xì)胞吞噬的細(xì)菌、細(xì)胞或某些自身成分等。內(nèi)源性抗原（endogenousantigen）：APC內(nèi)合成的抗原，如病毒感染細(xì)胞所合成的病毒蛋白及腫瘤細(xì)胞所合成的蛋白等。第三十頁(yè)，共五十六頁(yè)。攝取途徑：（1）吞噬作用大顆?；蛭⑸?，如細(xì)菌、細(xì)胞碎片等。

胞吞作用，也稱為內(nèi)化（2）胞飲作用液態(tài)物質(zhì)(wùzhì)或極微小顆粒（3）受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用高效性，選擇性，飽和性

借助細(xì)胞表面受體，有效捕捉濃度較低的相應(yīng)抗原B淋巴細(xì)胞主要通過(guò)非特異性的胞飲作用及BCR介導(dǎo)第三十一頁(yè)，共五十六頁(yè)。胞吐胞吞第三十二頁(yè)，共五十六頁(yè)。二、抗原(kàngyuán)的加工處理

第三十三頁(yè)，共五十六頁(yè)。

外源性抗原內(nèi)源性抗原

降解為肽段

與MHCII結(jié)合(jiéhé)與MHCI結(jié)合

CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞第三十四頁(yè)，共五十六頁(yè)。LMP（蛋白酶體）:是MHC內(nèi)蛋白酶體相關(guān)基因（LMP2,LMP7）編碼(biānmǎ)的產(chǎn)物，具有廣泛的蛋白水解活性，主要負(fù)責(zé)將溶酶體外的蛋白降解為多肽。TAP（抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）：位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的一種跨膜蛋白，由TAP1和TAP2兩個(gè)亞單位組成的異二聚體。TAP依賴ATP對(duì)多肽進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，將內(nèi)源性抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)腔內(nèi)。內(nèi)源性抗原加工處理(chǔlǐ)提呈途徑第三十五頁(yè)，共五十六頁(yè)。內(nèi)源性抗原加工處理提呈途徑胞漿內(nèi)合成的蛋白抗原

被LMP（蛋白酶體）降解成8～12個(gè)aa的肽段

TAP（抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）將其轉(zhuǎn)運(yùn)到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

結(jié)合MHCⅠ類分子形成(xíngchéng)復(fù)合體

經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面

提呈給CD8+Tc細(xì)胞第三十六頁(yè)，共五十六頁(yè)。TAP（抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)蛋白）

TAP分子轉(zhuǎn)運(yùn)抗原肽效率高，2000個(gè)/分，選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)長(zhǎng)度(chángdù)為8-13aa、C端為堿性或疏水氨基酸殘基的肽段。也能轉(zhuǎn)運(yùn)較長(zhǎng)和較短的多肽，親和力低。第三十七頁(yè)，共五十六頁(yè)。第三十八頁(yè)，共五十六頁(yè)。第三十九頁(yè)，共五十六頁(yè)。第四十頁(yè)，共五十六頁(yè)。對(duì)內(nèi)源性抗原(kàngyuán)進(jìn)行加工和提呈過(guò)程的總結(jié)病毒等微生物侵入靶細(xì)胞后，將其本身的遺傳物質(zhì)注入(zhùrù)宿主細(xì)胞核內(nèi)，借助宿主的轉(zhuǎn)錄和翻譯元件，合成的具有異物性的蛋白質(zhì)抗原內(nèi)源性抗原(kàngyuán)被LMP降解成抗原肽通過(guò)TAP將胞漿內(nèi)生成的抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，經(jīng)加工修飾成為能與MHC-I類分子結(jié)合的抗原肽抗原肽與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的MHC-I類分子結(jié)合形成復(fù)合物上述復(fù)合物通過(guò)高爾基體后，以分泌小泡的形式被運(yùn)送到細(xì)胞表面，供CD8+的T細(xì)胞識(shí)別第四十一頁(yè)，共五十六頁(yè)。第四十二頁(yè)，共五十六頁(yè)。MHCII類分子的合成(héchéng)和組裝組成MHCII類分子的α鏈和β鏈均在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，在分子伴侶的協(xié)助下，形成αβ異二聚體MHCII類分子。恒定鏈Ii：①促進(jìn)MHCII類分子二聚體的形成。②引導(dǎo)MHCII類分子二聚體在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)③阻止MHCII類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)與某些內(nèi)源性肽結(jié)合。外源性抗原加工處理(chǔlǐ)提呈途徑第四十三頁(yè)，共五十六頁(yè)。MIIC（MHCII類區(qū)室）：富含MHCII類分子以及與處理抗原有關(guān)的酶類的胞漿囊泡。CLIP（II類分子相關(guān)的恒定鏈多肽）：在MIIC內(nèi)Ii被降解，但MHCII類分子的抗原肽結(jié)合溝槽(ɡōucáo)內(nèi)留有一小片段。HLA-DM分子輔助下，CLIP與抗原肽結(jié)合溝槽解離，MHCII類分子才能與抗原多肽結(jié)合，形成穩(wěn)定的抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜。第四十四頁(yè)，共五十六頁(yè)。外源性抗原加工處理提呈途徑外源性蛋白抗原被質(zhì)膜包裹、內(nèi)陷，形成內(nèi)體

內(nèi)體/溶酶體中，抗原被降解成10～30個(gè)aa的肽段

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成MHCα/β

Ii九聚體

MIIC中Ii降解，HLA-DM輔助

與MHCII分子形成復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞(xìbāo)表面

遞呈給CD4+T細(xì)胞第四十五頁(yè)，共五十六頁(yè)。第四十六頁(yè)，共五十六頁(yè)。第四十七頁(yè)，共五十六頁(yè)。第四十八頁(yè)，共五十六頁(yè)。內(nèi)源性和外源性抗原加工途徑(tújìng)特點(diǎn)比較提呈抗原肽的MHC分子I類分子II類分子應(yīng)答的T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞抗原來(lái)源內(nèi)源性外源性抗原肽產(chǎn)生部位胞質(zhì)蛋白酶體內(nèi)體、溶酶體MHC荷肽部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔MIIC伴隨蛋白(dànbái)鈣聯(lián)蛋白(dànbái)、TAP

Ii鏈提呈細(xì)胞所有有核細(xì)胞專職APC內(nèi)源性抗原加工途徑(tújìng)外源性抗原加工途徑(tújìng)第四十九頁(yè)，共五十六頁(yè)。生理情況下：許多自身蛋白成分(chéngfèn)可通過(guò)內(nèi)源性抗原-MHCⅠ類分子途徑或外源性抗原—MHCⅡ類分子途徑，形成自身多肽-MHCⅠ類或Ⅱ類分子復(fù)合體表達(dá)于APC表面，提呈給T細(xì)胞。雖然其占了復(fù)合體中的絕大部分，而T細(xì)胞并不對(duì)其產(chǎn)生應(yīng)答，表現(xiàn)為自身耐受。第五十頁(yè)，共五十六頁(yè)。三、非經(jīng)典抗原提呈途徑——交叉提呈現(xiàn)象在少數(shù)情況下非經(jīng)典Ⅰ類途徑：外源性抗原由MHC-Ⅰ類分子提呈給CD8+T細(xì)胞