腫瘤病理生物學(xué)-環(huán)境致癌因素

第三章腫瘤多因素多步驟發(fā)病機(jī)制學(xué)習(xí)目的與要求1、掌握常見環(huán)境致癌因素，尤其是化學(xué)致癌劑和致瘤病毒的致癌作用方式和特點(diǎn)2、掌握癌變多階段學(xué)說的內(nèi)容與特征3、熟悉腫瘤發(fā)生過程中的環(huán)境因素與遺傳因素間的相互作用4、了解腫瘤病因的研究進(jìn)展第一節(jié)環(huán)境致癌因素第二節(jié)腫瘤發(fā)生的內(nèi)在因素第三節(jié)腫瘤發(fā)病學(xué)說第四節(jié)腫瘤發(fā)病的多階段理論授課內(nèi)容

腫瘤的發(fā)生是一個(gè)十分復(fù)雜的過程

多因素、多階段、多步驟過程

關(guān)鍵是基因的變化基因自身結(jié)構(gòu)的破壞和改變；基因表達(dá)過程的異常，更為多見和重要；

惡性表型的顯現(xiàn)是多種因素綜合作用的結(jié)果前沿惡性腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制獲得性DNA損傷因素（環(huán)境因素）：化學(xué)、物理、病毒正常細(xì)胞DNA修復(fù)成功DNA損傷遺傳性DNA突變：DNA修復(fù)有關(guān)基因細(xì)胞生長或凋亡基因DNA修復(fù)失敗體細(xì)胞基因突變活化促進(jìn)生長的癌基因活化調(diào)節(jié)凋亡的基因滅活抑癌基因表達(dá)異常的癌蛋白失去抑制生長產(chǎn)物，凋亡失去控制多克隆性增生附加突變（轉(zhuǎn)化）附加突變（演進(jìn)）單克隆性增生異質(zhì)化惡性腫瘤形成第一節(jié)環(huán)境致癌因素

化學(xué)因素（誘變劑）

物理因素

致瘤病毒（DNA病毒和RNA病毒）

真菌毒素

其中以化學(xué)誘變劑和致瘤病毒最為重要一、化學(xué)致癌因素

◆1775年，PercivallPott發(fā)現(xiàn)童年

時(shí)當(dāng)過煙囪清掃工的男性患陰囊癌的比例增高

◆100年之后，Volkman和Bell觀察到與石蠟油和煤

焦油接觸的工人易患皮膚癌

◆德國科學(xué)家Rehn報(bào)道接觸苯胺的工人能發(fā)生泌尿

道膀胱腫瘤

◆提示職業(yè)性接觸某些化學(xué)物質(zhì)與某種特定腫瘤發(fā)

病的關(guān)聯(lián)?！?915年，Yamagiwa和Ichikawa反復(fù)用煤焦油涂擦兔

耳成功地誘發(fā)了皮膚癌并建立了穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫

瘤模型，大大推進(jìn)了多種化學(xué)致癌物的分離、純化

和誘變實(shí)驗(yàn)研究工作，并進(jìn)一步加深了對化學(xué)致癌

病因重要性的認(rèn)識。

◆隨著現(xiàn)代工業(yè)的迅速發(fā)展，新的化學(xué)致癌物

（chemicalcarcinogen）與日俱增;

◆近幾年來，通過流行病學(xué)與病因?qū)W研究證實(shí)，對動(dòng)物

有致癌作用的化學(xué)物質(zhì)已達(dá)2000余種，其中有些可能

與人類腫瘤的形成有關(guān)（美國07版致癌物名單中列入

對人類致癌物達(dá)246種，其中58種為肯定致癌物，188

種為可能致癌物）。（一）化學(xué)致癌物的分類

按作用方式

◆直接致癌物（directcarcinogen）

◆間接致癌物（indirectcarcinogen）

◆促癌物（tumorpromotingagent）1、直接致癌物（directcarcinogen）

是指這類化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后能與體內(nèi)細(xì)胞直接作用，不需代謝就能誘導(dǎo)正常細(xì)胞癌變的化學(xué)致癌物。

特點(diǎn)：

（1）致癌力較強(qiáng)

（2）致癌作用快速

如：各種致癌性烷化劑、亞硝酰胺類致癌物等。

是指這類化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體后需經(jīng)體內(nèi)微粒體混合功能氧化酶活化，變成化學(xué)性質(zhì)活潑的形式方具有致癌作用的化學(xué)致癌物。

廣泛存在于外界環(huán)境，常見的有多環(huán)芳烴、芳香胺類、亞硝胺及真菌毒素等。2、間接致癌物（indirectcarcinogen）3、促癌物：

或稱腫瘤促進(jìn)劑（tumorpromotingagent）

單獨(dú)作用于機(jī)體內(nèi)無致癌作用，但能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成。

常見的促癌物有巴豆油(佛波醇二酯)、糖精及苯巴比妥(PB)等。根據(jù)化學(xué)致癌物與人類腫瘤的關(guān)系

◆肯定致癌物（Certaincarcinogen

）

◆可疑致癌物（Suspectcarcinogen）

◆潛在致癌物（Potentialcarcinogen）1、肯定致癌物（Certaincarcinogen）

是指經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查確定并且臨床醫(yī)師和科學(xué)工作者都承認(rèn)對人和動(dòng)物有致癌作用，其致癌作用具有劑量反應(yīng)關(guān)系的化學(xué)致癌物。

2、可疑致癌物（Suspectcarcinogen）

具有體外轉(zhuǎn)化能力，而且接觸時(shí)間與發(fā)癌率相關(guān)，動(dòng)物致癌實(shí)驗(yàn)陽性，但結(jié)果不恒定，此外，這類致癌物缺乏流行病學(xué)方面的證據(jù)。

3、潛在致癌物（Potentialcarcinogen）

一般在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可獲得某些陽性結(jié)果，但在人群中尚無資料證明對人具有致癌性。表3-1與人類腫瘤有關(guān)的部分致癌物肯定致癌物可疑致癌物潛在致癌物砷及砷化物丙烯晴氯仿聯(lián)苯胺堿性品紅DDT苯黃曲霉毒素亞硝基脲石棉二甲基硫酸鹽鎘及鎘化物鉻及鉻的化合物鎳及鎳化物四氯化碳2-萘胺氮芥二甲基肼氯乙烯鈹及鈹化物鈷、硒、鉛、汞4-氨基聯(lián)苯菲那西丁肼（二）化學(xué)致癌物的代謝活化

一般將未經(jīng)代謝活化、不活潑的間接致癌物稱為前致癌物（precarcinogen）

經(jīng)過體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑，壽命極短的致癌物稱為近致癌物（proximatecarcinogen）。

近致癌物進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姾傻挠H電子物質(zhì)，稱為終致癌物（ultimatecarcinogen）。

前致癌物近致癌物終致癌物

Precarcinogensproximatecarcinogensultimatecarcinogens◆終致癌物與DNA、RNA、蛋白質(zhì)等生物大分子共價(jià)

結(jié)合而導(dǎo)致它們的損傷，從而引起細(xì)胞癌變（三）DNA加合物的形成

◆終致癌物與DNA結(jié)合導(dǎo)致DNA的化學(xué)修飾（chemical

modification），構(gòu)成致癌物-DNA加合物

◆DNA是終致癌物攻擊的主要目標(biāo)

◆致癌物與DNA的結(jié)合有非共價(jià)鍵及共價(jià)鍵兩種方式◆DNA加合物形成后可以造成多種形式的DNA損傷，如

堿基替代、缺失、插入、顛換等

如：甲基硝基亞硝基胍（MNNG）可導(dǎo)致堿基烷化

雙功能烷化劑可導(dǎo)致DNA交聯(lián)

亞硝胺類致癌物可引起DNA單鏈、雙鏈斷裂

◆這些損傷則進(jìn)一步造成移碼突變、點(diǎn)突變，使DNA

復(fù)制時(shí)發(fā)生堿基配對錯(cuò)誤

◆DNA單鏈或雙鏈的斷裂及交聯(lián)損傷則影響DNA復(fù)制與

轉(zhuǎn)錄，從而形成體細(xì)胞惡變的分子基礎(chǔ)（四）遺傳因素對致癌物的敏感性的影響

◆遺傳因素對酶體系活性的影響將影響到致癌物的代

謝活化。

◆多環(huán)芳烴類化合物（PAH）其體內(nèi)代謝活化主要由細(xì)

胞色素P4501A1（CYP1A1）基因編碼的芳香烴羥化

酶（AHH）完成。

◆AHH在組織細(xì)胞內(nèi)的濃度越高，該組織對化學(xué)致癌物

3，4-苯并芘的敏感性越強(qiáng)；(五）化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤與特定的基因改變有關(guān)

◆表現(xiàn)為特定的基因位點(diǎn)改變與化學(xué)致癌物類型有關(guān)，或與腫瘤類型有關(guān)。

如：在人結(jié)腸癌中p53主要的突變類型為G→A

而在原發(fā)性肝癌中卻主要是密碼子249中的G→T轉(zhuǎn)換,

這種特定位點(diǎn)的改變主要見于我國或南非肝癌病人，被認(rèn)為與黃曲霉毒素的暴露有關(guān)。◆過量飲酒已確定為上呼吸道、消化道、乳腺和大腸等癌的危險(xiǎn)因素。乙醛是乙醇代謝的終致癌物。

◆乙醛在體內(nèi)積累的乙醇脫氫酶與乙醛脫氫酶的等位基因型ADH2（1）、ADH3（1）和ALDH（2）可增加個(gè)體對此類乙醇相關(guān)癌的易感性?！暨z傳因素的差異造成的對致癌物代謝活化的差異將影響宿主對致癌物的敏感性

◆致癌物的多樣性及代謝體系的差異最終又決定了機(jī)體對某一類致癌物高度易感，而對另一類的致癌物表現(xiàn)出相對的抗性（六）化學(xué)致癌物的累積和協(xié)同效應(yīng)

累積作用（summationeffect）：指兩種或多種致癌物同時(shí)或相繼作用于機(jī)體，其復(fù)合效應(yīng)等于單獨(dú)作用之和（1+1=2）。

協(xié)同效應(yīng)（synergisticeffect）：兩種化學(xué)物同時(shí)進(jìn)入機(jī)體后，其所產(chǎn)生生物學(xué)作用的強(qiáng)度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過各單獨(dú)作用強(qiáng)度的總和（1+1＞2）。（七）常見的化學(xué)致癌物

1、多環(huán)芳烴類化合物

◆存在于石油、煤焦油、煤煙、瀝青以及汽油、天然

氣、煤等燃燒過程中，是污染大氣的主要成分之一

◆這類含苯環(huán)的化學(xué)致癌物，致癌作用強(qiáng)，小劑量應(yīng)

用就能引起局部組織細(xì)胞的惡變

◆致癌性特別強(qiáng)的有3，4-苯并芘;1,2,5,6-雙苯并

芘，3-甲基膽蒽及9,10-二甲基苯蒽等。3，4-苯并芘

◆是煤焦油的主要致癌成分，還可由于有機(jī)物的燃燒

而產(chǎn)生，它存在于工廠排出的煤煙，煙草點(diǎn)燃后的

煙霧中。

◆近幾年肺癌發(fā)病率日益增加，公認(rèn)與吸煙與城市大

氣污染有密切關(guān)系。

◆煙熏和燒烤的魚、肉等食品也含有較高的3，4-苯

并芘，據(jù)調(diào)查與胃癌發(fā)病率較高有一定關(guān)系。

◆在肝經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶P450系統(tǒng)氧化成環(huán)氧化物,

后者以其親電子基團(tuán)（不飽和的C-C鍵）與核酸分

子共價(jià)鍵結(jié)合而引起突變。2、芳香胺類

◆是一類含有苯環(huán)與氮原子的化學(xué)致癌物

◆主要存在于各種著色劑、除草劑、防氧化劑、人工合成染料中。

◆致癌物有β-萘胺、聯(lián)苯胺、4-氨基聯(lián)苯等

◆與印染工人和橡膠工人的膀胱癌發(fā)生率高有關(guān)。

◆許多染發(fā)劑即為此類物質(zhì)，有致突變性，引起美發(fā)師和消費(fèi)者增加患癌（如白血?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)。3、氨基偶氮染料

◆有奶油黃和猩紅，前者是食品工業(yè)中常用其將人

工奶油染成黃色

◆兩類化學(xué)致癌物主要在肝臟代謝，長期飼喂大白

鼠可引起肝癌。

◆其他如金胺、品紅等均可經(jīng)口或皮膚吸收，進(jìn)人

人體，經(jīng)代謝后由腎臟排出而致膀胱癌4、亞硝基化合物

◆能溶于水和脂肪中，具有使DNA烷化的作用，有較

強(qiáng)烈致癌作用

◆可分為亞硝酰胺、亞硝基氨基酸和亞硝胺等

◆普遍存在于空氣、水、香煙煙霧和食物中，在變

質(zhì)的蔬菜和食物中含量更高

◆實(shí)驗(yàn)證明，亞硝酸鹽和二級胺可在胃內(nèi)的酸性環(huán)

境中合成亞硝胺亞硝胺類化合物致癌作用有以下特點(diǎn)：

①致癌譜廣，許多亞硝胺類化合物既溶于水又溶于

脂肪，說明這些化合物在體內(nèi)分布范圍廣，可引

起不同器官的惡性腫瘤，如肝癌、胃癌、食管

癌、肺癌、鼻咽癌等

②致癌性強(qiáng)，致癌劑量遠(yuǎn)小于芳香胺及偶氮染料，

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明多次小劑量或一次大劑量的沖擊均

可致癌

③致癌作用可通過胎盤影響子代

④不同結(jié)構(gòu)的亞硝胺有特異的器官親和性，如二甲

基亞硝胺引起肝癌，不對稱的亞硝胺常誘發(fā)食管

癌等◆流行病學(xué)調(diào)查證明，我國河南林縣的食管癌高發(fā)

與食物或水中亞硝胺高含量有關(guān)。

◆亞硝胺在體內(nèi)經(jīng)過羥化作用而活化，形成有很強(qiáng)

反應(yīng)性的烷化碳離子而致癌。

◆某些藥物底物如哌嗪、嗎福林在胃內(nèi)也容易亞硝

基化產(chǎn)生亞硝胺。5、真菌毒素

◆目前已知有數(shù)十種真菌毒素具有致癌性，研究最多

的是黃曲霉毒素B1（aflatoxinBl）

◆黃曲霉毒素B1廣泛存在于高溫潮濕地區(qū)霉變食品

中，尤以霉變的花生、玉米及谷類含量最多◆致癌性很強(qiáng)，比奶油黃大900倍，比二甲基亞硝胺

大75倍，而且化學(xué)性質(zhì)很穩(wěn)定，不易被加熱分解，

煮熟后食入仍有活性

◆化學(xué)結(jié)構(gòu)為異環(huán)芳烴，通過肝細(xì)胞內(nèi)的混合功能氧

化酶氧化成環(huán)氧化物而致突變。

◆主要誘發(fā)肝細(xì)胞癌?！粑覈湍戏歉伟└甙l(fā)地區(qū)的調(diào)查都顯示黃曲霉毒

素B1在谷物中的污染水平與肝癌的發(fā)生有密切關(guān)

系。值得提出的是這些地區(qū)同時(shí)是乙型肝炎病毒

（HBV）感染的高發(fā)區(qū)

◆黃曲霉素B1的致癌作用是使腫瘤抑制基因P53發(fā)生

點(diǎn)突變而失去活性，而HBV感染所致的肝細(xì)胞慢性

損傷和由此引起的肝細(xì)胞持續(xù)增生為黃曲霉素B1

的致癌作用提供了有利條件。

◆HBV感染與黃曲霉毒素B1污染之間的協(xié)同作用和肝

癌發(fā)生的關(guān)系，尚待進(jìn)行深入探討二、物理致癌因素

人類對物理致癌物的研究歷史已有100多年

◆1902年發(fā)現(xiàn)X-射線管生產(chǎn)工人好發(fā)手部皮膚癌

◆居里夫人母女均因?yàn)殚L期接觸發(fā)射性鐳而死于白

血病?！粑锢硇灾掳┮蛩氐姆秶軓V，主要是電離輻射和

紫外線

◆熱輻射、慢性炎癥刺激、創(chuàng)傷和異物則可能與促

癌有關(guān)?！綦婋x輻射包括短波和高頻為特征的電磁波的輻射以

及電子、質(zhì)子、中子、粒子的輻射。

◆能量大的射線穿透力強(qiáng)，多引發(fā)中胚層組織腫瘤

（肉瘤、白血病）；能量小的射線（如β-射線）穿

透力弱，主要誘發(fā)皮膚癌。

◆長期接觸X射線及鐳、鈾、鈷、氡、鍶等放射性同

位素可引起惡性腫瘤。

◆X射線照射動(dòng)物可誘發(fā)皮膚、骨及造血組織的惡性

腫瘤。（一）電離輻射◆用深部X射線照射治療強(qiáng)直性脊柱炎等疾病，經(jīng)過

10-20年后有一小部分人可發(fā)生白血病或其他惡性

腫瘤。

◆用131I治療甲狀腺癌可引起患者發(fā)生白血病，所以

電離輻射也是引起醫(yī)源性腫瘤的重要因素。

◆日本長崎、廣島原子彈爆炸后幸存的居民，白血病

的發(fā)病率很高；◆開采放射性物質(zhì)(鈷、鈾、氡或其它放射性粉塵)的

礦工肺癌發(fā)生率明顯較高；

◆1979年，美國三哩島壓水堆核電站事故，以及1986

年前蘇聯(lián)切爾諾貝利沸水堆核電站事故都導(dǎo)致大量

放射物質(zhì)外泄，除了引起不少人因急性放射病死亡

外，目前受害人群中癌癥發(fā)病率比普通人群高7倍◆電離輻射對生物靶損傷的機(jī)理主要是產(chǎn)生電離，

形成自由基,破壞正常分子結(jié)構(gòu)而使生物靶受傷

◆DNA是電離輻射的重要生物靶，電離輻射對DNA的

損害主要是單鏈斷裂及堿基結(jié)構(gòu)改變，尤其是嘧

啶堿基對電離輻射的敏感性較高，腺嘌呤脫氨降

解為次黃嘌呤，胞嘧啶脫氨降解為尿嘧啶。◆電離輻射引起的DNA斷裂，在細(xì)胞水平以染色體

斷裂形式表現(xiàn)出來，表現(xiàn)為多種染色體畸變方

式，如重復(fù)、互換、倒位、易位等，直接影響結(jié)

構(gòu)基因在基因組內(nèi)的正常排列，或造成基因片段

的丟失或重排，甚至可能改變基因的調(diào)控機(jī)制。

◆對電離輻射所致的分子事件研究還進(jìn)一步證明，

它能誘導(dǎo)一系列基因的表達(dá)，如c-Jun、TNF-

、FGF、PDGF；還能活化PDGF、PKC以及原癌基

因c-Myc、K-Ras等。影響輻射致癌因素:

器官敏感性、性別、年齡、遺傳敏感性、吸煙、醫(yī)療照射方式。

與輻射有關(guān)的腫瘤：

白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。（二）紫外線

屬于太陽輻射出的天然性電磁波，也可人工產(chǎn)生。

一般將其分為UVA（320～400nm）、UVB（290～320nm）、UVC（240～290nm）。

人們的皮膚長期受到強(qiáng)烈的太陽光中紫外線照射后，起初皮膚干燥、脫屑、形成黑斑、皮膚萎縮，接著過度角化，進(jìn)而形成乳頭狀瘤，并可能發(fā)展為皮膚癌。白種人或照射后色素不增加的有色人種最易發(fā)生?！鬠VA主要通過其他分子產(chǎn)生活性氧等游離基間接損

傷DNA中的單個(gè)堿基，而UVB和UVC則直接被DNA分子

吸收，其作用機(jī)制與DNA中形成嘧啶二聚體有關(guān)。

◆細(xì)胞內(nèi)DNA吸收光子后，使其中相鄰的兩個(gè)嘧啶連接

形成嘧啶二聚體，二聚體又形成環(huán)丁烷，從而破壞

了DNA雙螺旋中二聚體所在處磷酸二酯骨架，妨礙了

DNA復(fù)制?！粽Ｈ税l(fā)生損害后，由于細(xì)胞內(nèi)有正常的DNA修復(fù)系統(tǒng)可得以修復(fù)，皮膚癌發(fā)生少見，但在著色性干皮病病人，由于其先天性缺乏切除嘧啶二聚體的DNA修復(fù)酶類，從而無法有效地清除這種二聚體，導(dǎo)致基因結(jié)構(gòu)改變，DNA復(fù)制錯(cuò)誤，皮膚癌發(fā)生率很高。附：著色性干皮病(xroderma

pigmentosa,

XP)XP與共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥一樣，屬DNA修復(fù)缺陷所致的遺傳性共濟(jì)失調(diào)綜合征◆為常染色體隱性遺傳病，具有遺傳異質(zhì)性◆本病的主要特征是皮膚光敏和早發(fā)性肉瘤，初期表現(xiàn)為皮膚病癥狀，如光敏、雀斑、角化、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚癌(黑素瘤、鱗癌或基底細(xì)胞癌)（三）熱輻射

◆克什米爾人冬季習(xí)慣用懷爐取暖，有時(shí)在腹部引

起“懷爐癌”

◆我國西北地區(qū)居民冬季燒火取暖，有時(shí)臀部皮膚

發(fā)生癌變形成所謂“炕癌”。

◆在燒傷瘢痕的基礎(chǔ)上易發(fā)生“瘢痕癌”

有人將燒傷后的皮膚組織進(jìn)行干蒸餾，找到了致

癌性的多環(huán)芳烴化合物，并認(rèn)為與燒傷后的致癌

作用有關(guān)。（四）慢性炎癥刺激

◆慢性皮膚潰瘍，慢性胃潰瘍，結(jié)石引起的慢性膽

囊炎，慢性子宮頸炎等病有時(shí)可發(fā)生癌變

◆其機(jī)制是慢性炎癥時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞生長因子刺激細(xì)

胞增生，在此基礎(chǔ)上DNA易發(fā)生突變引起腫瘤。

◆因損傷形成的尖銳牙齒，或不合適的假牙托的長

期摩擦，可能引起舌癌或頰粘膜癌。（五）創(chuàng)傷

◆臨床上有些腫瘤，如骨肉瘤、睪丸腫瘤、腦瘤等患者常述有外傷史，但兩者屬于偶合或有一定因果聯(lián)系尚需具體分析。

◆小鼠子宮頸的人工創(chuàng)傷有促進(jìn)化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)子宮頸癌的作用，而單獨(dú)局部創(chuàng)傷不能誘發(fā)子宮頸癌。

◆因此創(chuàng)傷至多只是一種促癌因素。（六）異物

石棉是一組自然形成的水份礦物硅酸鹽的商業(yè)名稱，能結(jié)晶成纖維狀。細(xì)長的石棉纖維更具致癌性，具有致癌作用的石棉纖維長度一般大于8μm，直徑小于1.5μm。長度:直徑>3:1?！襞c石棉暴露有關(guān)的惡性疾病中，肺癌最為常見，其次是間皮瘤，胃腸道、腎臟、胰腺、食管和結(jié)腸的腫瘤也有增加，間皮瘤是纖維特別是石棉纖維導(dǎo)致的特殊腫瘤。

◆1986年，我國政府將暴露于石棉而發(fā)生間皮瘤和肺癌定為職業(yè)性腫瘤?！羰迣?dǎo)致細(xì)胞惡性增殖的機(jī)制主要是石棉纖維中

的鐵離子產(chǎn)生的氧自由基導(dǎo)致DNA的損傷

◆石棉纖維對靶細(xì)胞的直接促分裂作用和石棉激活

炎癥細(xì)胞及其他肺部細(xì)胞并促進(jìn)釋放細(xì)胞因子進(jìn)

而導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞惡性增殖

◆重度暴露于石棉纖維的工人，其胸膜間皮瘤的發(fā)

生率可達(dá)2％～3％，潛伏期一般為20年◆動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，植入動(dòng)物體內(nèi)的異物，如塑料、

金屬片，玻璃纖維等，可以誘發(fā)各種肉瘤。

◆人類對于異物刺激有較大的耐受性，雖然尚無植

入塑料和金屬致癌的報(bào)道，但已有人工乳房（有

機(jī)硅橡膠制成）與乳腺癌有關(guān)的報(bào)告?；颊撸?，58歲。因發(fā)現(xiàn)“雙乳房無痛性腫塊１年”入院。診斷“左、右乳腫塊”浸潤性導(dǎo)管癌II-III級，左側(cè)1×1×0.5cm，右側(cè)2×1.5×1cm。隆乳（水溶性聚丙烯酰胺凝膠，奧美定）后繼發(fā)雙乳癌。三、生物致癌因素

（一）病毒

凡能引起人或動(dòng)物腫瘤發(fā)生或體外能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性的病毒統(tǒng)稱為致瘤病毒

其作用特點(diǎn)是：

①腫瘤病毒核酸，可進(jìn)行復(fù)制和遺傳，產(chǎn)生子代病毒，繼續(xù)發(fā)揮致癌作用；

②腫瘤病毒對動(dòng)物和人類具有感染性，有些腫瘤病毒對某些細(xì)胞有特異的親嗜性，產(chǎn)生不同的疾病并誘發(fā)腫瘤；

③腫瘤病毒的核酸可整合到宿主細(xì)胞DNA鏈上，通過不同的機(jī)制，使細(xì)胞發(fā)生惡變；

④有些病毒基因組中有特殊的核苷酸序列，即病毒癌基因或轉(zhuǎn)化基因，編碼轉(zhuǎn)化蛋白，使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化惡變已有許多實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明某些病毒確實(shí)與人類某些惡性腫瘤有關(guān)。

1908年，Ellermann及Bang用無細(xì)胞的濾液首次證實(shí)病

毒與惡性腫瘤有病因?qū)W上的關(guān)系；

1911年，Rous用濾液成功地誘發(fā)了雞的肉瘤。

1933年，Shope將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進(jìn)行皮下移

植實(shí)驗(yàn)，發(fā)生浸潤性鱗癌；

1934年，Lucke觀察到可以通過凍干的無細(xì)胞提取物傳

播蛙腎癌；

兩年后，Bittner首次證明含有致瘤病毒的乳汁可將鼠

乳腺癌傳給子代。

50年代，科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)鼠白血病是由病毒所引起，

60年代初，在電子顯微鏡下證實(shí)了這種病毒的形態(tài)。

1962年，Burkitt發(fā)現(xiàn)病毒可以引起淋巴瘤。

1964年，Epstein和Barr在Burkitt淋巴瘤細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)該病毒，命名為EB病毒，后證實(shí)該病毒與鼻咽癌密切相關(guān)，這是最早發(fā)現(xiàn)的與人腫瘤存在明顯病因?qū)W關(guān)系的病毒?！綦S著20世紀(jì)分子生物學(xué)的蓬勃發(fā)展，病毒癌基因相繼被克隆，功能被闡明。

◆特別是RNA病毒（逆轉(zhuǎn)錄病毒）的研究導(dǎo)致了癌基因的發(fā)現(xiàn)，并提出了確定人類致瘤病毒的6條標(biāo)準(zhǔn)。①先有病毒感染，后發(fā)生癌變；

②新分離腫瘤組織內(nèi)存在病毒的核酸和蛋白質(zhì)；

③在體外組織培養(yǎng)中能轉(zhuǎn)化細(xì)胞；

④分類學(xué)上同屬的病毒可引起動(dòng)物腫瘤；

⑤存在流行病學(xué)證據(jù)；

⑥用病毒或病毒的組成成分免疫高危人群，腫瘤

發(fā)病率下降。到目前為止發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤關(guān)系比較密切的病毒包括有：

（1）RNA致瘤病毒

1911年，PeytonRous發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)逆轉(zhuǎn)錄病毒—

—Rous肉瘤病毒。

1970年，Baltimor等人從RNA腫瘤病毒中發(fā)現(xiàn)了逆

轉(zhuǎn)錄酶。

1976年，Stehelin及其同事首次發(fā)現(xiàn)RNA腫瘤病毒

含有與宿主細(xì)胞原癌基因同源的轉(zhuǎn)化基

因，成為RNA病毒致癌分子機(jī)制研究上的一

個(gè)里程碑。◆20世紀(jì)80年代人類T細(xì)胞白血病病毒1型（HTLV-1）與成人T淋巴細(xì)胞白血病;HIV與艾滋病病因?qū)W關(guān)系的建立，使其致病機(jī)制的研究倍受關(guān)注，并取得了長足的進(jìn)步。

◆這類病毒通過轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）或通過插入突變（insertionalmutagenesis）機(jī)制將其遺傳物質(zhì)整合到宿主細(xì)胞DNA中，并使宿主細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。（2）DNA致瘤病毒

這類病毒感染細(xì)胞后可出現(xiàn)兩種結(jié)果：

一是在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制，引起細(xì)胞死亡

二是整合到宿主細(xì)胞DNA中并且作為細(xì)胞基因加以表達(dá)，通過病毒基因的編碼產(chǎn)物，刺激細(xì)胞DNA合成，并持續(xù)增生，而后形成腫瘤表3-2DNA腫瘤病毒的分類

與人類腫瘤發(fā)生有密切關(guān)系的DNA病毒有3種：

①人類乳頭狀瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)

◆HPV有60多個(gè)亞型，其中有些亞型與人類尋常疣、尖銳濕疣、傳染性軟疣等三種瘤樣病變形成有關(guān)

◆HPVl6和HPVl8兩個(gè)亞型則與宮頸癌和肛門生殖器區(qū)域鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生有密切關(guān)系，也與頭頸部癌有關(guān)◆在大約90％的宮頸癌組織中可檢測到這兩型核酸

的同源序列，而且可以檢測到E6和E7的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物；

◆現(xiàn)認(rèn)為E6和E7是HPV的致癌基因；

◆新近的研究證明E6和E7蛋白產(chǎn)物可以與抑癌基因

p53產(chǎn)物結(jié)合，與Rb結(jié)合，從而導(dǎo)致這兩種抑癌基

因蛋白產(chǎn)物失活或降解，引發(fā)腫瘤。

◆另有實(shí)驗(yàn)表明，HPV的致癌作用是作為始動(dòng)因子，

需要有體細(xì)胞的突變才能引起癌變。②Epstein-Barr病毒（EBV）

EB病毒為皰疹病毒家系的一個(gè)成員，主要與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌、HIV感染導(dǎo)致免疫抑制個(gè)體的B細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤等四種不同類型人癌瘤發(fā)病有關(guān)，其中關(guān)系最明確的是Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌。

EB病毒一般在幼年感染，90％以上的人群都有EB病毒感染史?！羲拗餮逯锌蓹z查出多種特異性

EBV相關(guān)抗體

包括病毒殼抗原（VCA）、膜抗原（MA）、早期抗原（EA）、核抗原（EBNA）等的抗體。

◆EB病毒基因組為172kb，在潛伏感

染狀態(tài)時(shí)編碼11種蛋白產(chǎn)物，其中

潛伏膜蛋白（LMP1）被認(rèn)為是病毒

的致瘤蛋白。③乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）

慢性HBV感染與人類原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)生關(guān)系密切，對HBV的流行病學(xué)調(diào)查證明HBV的感染與人原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生率呈平行關(guān)系。◆多數(shù)肝癌組織內(nèi)有HBVDNA及HBV病毒的X蛋白

（HBxAg）

◆由于其本身不含有可以編碼任何轉(zhuǎn)化蛋白（癌

蛋白）的基因，其在肝細(xì)胞DNA中的整合也沒有

固定模式其致癌可能機(jī)制是：

Ⅰ.由于慢性肝細(xì)胞損傷及肝細(xì)胞再生，細(xì)胞處于發(fā)生基因突變的危險(xiǎn)之中。有絲分裂活躍的肝細(xì)胞，基因突變可以是自發(fā)性的，也可以是受環(huán)境因素(如黃曲霉毒素)影響的結(jié)果；

Ⅱ.HBV編碼了一種叫做HBx蛋白的成分，HBx蛋白通過幾種促生長基因轉(zhuǎn)錄的激活，使感染的肝細(xì)胞生長旺盛；

Ⅲ.HBx與p53連接，干涉p53的生長抑制活性,近年研究證明，原發(fā)性肝癌中p53突變率較高。（二）幽門螺桿菌（Helicobacterpylori,HP）

大量證據(jù)表明，HP感染與胃淋巴瘤及胃癌的發(fā)生有關(guān)，與胃B細(xì)胞淋巴瘤的關(guān)系更為密切。◆大多數(shù)胃淋巴瘤伴有HP的感染

◆用HP抗體治療可以使多數(shù)淋巴瘤消退

◆腫瘤發(fā)生在與粘膜有關(guān)的淋巴樣組織（M