精選抗磷脂抗體綜合征講義

（優(yōu)選）抗磷脂抗體綜合征第一頁，共四十六頁。已完成的研究抗磷脂綜合征(APS):反復(fù)動脈、靜脈血栓習慣性流產(chǎn)血小板減少抗磷脂抗體(aPL)a.抗心磷脂抗體(aCL)b.狼瘡抗凝物(LAC)第二頁，共四十六頁。第三頁，共四十六頁。第四頁，共四十六頁。第五頁，共四十六頁。歷史回顧Hughes等（1983）報道BFP-STS、LA與APS臨床表現(xiàn)相關(guān)，建立了ELISA方法檢測aPL1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA)1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學試驗假陽性（BFP-STS）1987年正式命名APS1906年發(fā)現(xiàn)心磷脂1990年發(fā)現(xiàn)2-GPⅠ目前發(fā)現(xiàn)多種與磷脂結(jié)合的血漿蛋白帶負電、兩性、中性等多種磷脂1986年一度被稱為抗心磷脂抗體綜合征第六頁，共四十六頁?？沽字贵w概念的演變1952年發(fā)現(xiàn)梅毒血清學試驗假陽性1955年發(fā)現(xiàn)狼瘡抗凝物（LA)心磷脂(1983Harris)1990年B2糖蛋白-1凝血酶原/凝血酶蛋白C,蛋白S和Thrombomodulin其他血漿凝血因子第七頁，共四十六頁?？赡艿陌l(fā)病機制aPL對EC的影響aPL促進凝血第八頁，共四十六頁。第九頁，共四十六頁。臨床表現(xiàn)第十頁，共四十六頁。APS的血栓臨床表現(xiàn)

累及血管臨床表現(xiàn)

靜脈

肢體深靜脈血栓;血栓性靜脈炎腦中樞靜脈竇血栓肝臟大靜脈Budd-Chaiari's綜合證小靜脈肝腫大;酶升高腎臟腎靜脈血栓腎上腺中央靜脈血栓;出血;梗死

Addison's病;腎上腺機能減退肺肺血管栓塞;毛細血管炎;肺出血;肺高壓大靜脈上/下腔靜脈綜合征皮膚網(wǎng)狀青紫;皮下結(jié)節(jié)眼視網(wǎng)膜靜脈血栓第十一頁，共四十六頁。

動脈

肢體缺血;壞疽腦大血管中風;短暫性腦缺血發(fā)作;Sneddon's綜合征小血管急性缺血性腦病;多發(fā)性腦梗塞性癡呆心臟大血管心肌梗塞;靜脈搭橋術(shù)后再梗塞小血管急性循環(huán)衰竭;心臟停搏慢性心肌肥厚;心律失常;心動過緩腎臟大血管腎動脈血栓;腎梗塞小血管腎血栓性微血管病肝臟肝梗塞主動脈主動脈弓主動脈弓綜合征腹主動脈跛行皮膚指端壞疽;慢性下肢潰瘍;類血管炎樣斑眼視網(wǎng)膜動脈和小動脈血栓第十二頁，共四十六頁。第十三頁，共四十六頁。1414研究內(nèi)容C4d的腎臟沉積與狼瘡性腎炎腎小球微血栓研究結(jié)果

免疫組化結(jié)果判定：在光鏡下觀察陽性部位顯示棕褐色。圖2補體片段C4d腎小球沉積的光鏡下表現(xiàn)×400A：腎小球無C4d沉積；B：輕度到中度腎小球C4d沉積；C：重度腎小球C4d沉積第十四頁，共四十六頁。15研究內(nèi)容抗β2GPI抗體陽性N=20(%)抗β2GPI抗體陰性N=135(%)P值腎小球C4d沉積

無C4d沉積2(10)26(19.3)0.488

輕到中度C4d

沉積10(50)83(61.5)0.328

重度C4d沉積8(40)26(19.2)0.036腎小球微血栓0.001

有9(45)19(14.1)

無11(55)116(85.9)LN患者腎小球C4d沉積與血清IgG型抗β2GPI抗體15ShenY,YangCD,etal.Lupus,2010第十五頁，共四十六頁。實驗室診斷aCLLAAnti-b2GP1AbtoThrombin/PT,Plasmin,t-PA,ProteinC.第十六頁，共四十六頁。APS的分類原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（PAPS)繼發(fā)性抗磷脂抗體綜合征（SAPS)惡性抗磷脂綜合征（ＣＡＰＳ）第十七頁，共四十六頁。原發(fā)性APS的分類標準

（Asherson,1988年）臨床靜脈血栓動脈血栓習慣性流產(chǎn)

血小板減少實驗室

IgG-aCL（中、高水平）

IgM-aCL(中、高水平）狼瘡抗凝物(LA)陽性確診條件

1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標

2、aPL2次陽性，時間間隔>3月

3、隨訪5年以上，排除繼發(fā)于SLE或其他自身免疫病第十八頁，共四十六頁。APS的分類標準

（1999年Sapporo-internationalWalsonetal）臨床標準血管栓塞

1)任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓≥1次

2）由影像/多普勒/組織病理證實的血栓形成（淺表V血栓除外）

3）組織病理證實-血栓形成的血管無明顯的炎癥改變異常妊娠

1)≥1次無法解釋的形態(tài)學正常（B超/胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠≥10周以后死亡，

2）≤34周由于嚴重的先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生≥1次的早產(chǎn)（胎兒形態(tài)正常）

3）≥3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因?qū)嶒炇覚z查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平）

≥2次，時間間隔≥6周；Beta2-GP1依賴的aCL陽性

2）LA陽性狼瘡抗凝物(LA)陽性≥2次，時間間隔≥6周確診條件

1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標

第十九頁，共四十六頁。問題老年人群常有血栓和aCL陽性-診斷標準的特異性較差A(yù)PS的患者可能存在其他遺傳和獲得性的引起血栓的因素僅有anti-b2GP1抗體陽性而aCL陰性的患者如何診斷?Yangetal.RheumatologyInt1998.第二十頁，共四十六頁。APS的分類標準（Sapporo修正標準）

（2006年Sydney-11thinternationalAPS）臨床標準血管栓塞任何組織或器官的動、靜脈和小血管血栓≥1次；由影像/多普勒/組織病理證實的血栓形成（淺表V血栓除外）；組織病理證實-血栓形成的血管無明顯的炎癥改變異常妊娠

a)≥1次無法解釋的形態(tài)學正常（B超/胎兒直接檢驗）的胎兒在妊娠≥10周以后死亡，

b）≤34周由于嚴重的先兆子癇/胎盤功能不全而發(fā)生≥1次的早產(chǎn)（胎兒相態(tài)正常）

c）≥3次不能解釋的連續(xù)的自發(fā)流產(chǎn)，而非母親的解剖結(jié)構(gòu)或激素異常以及父母的染色體的原因?qū)嶒炇覚z查

1）IgG-aCL/IgM-aCL（中、高水平>40GP/MP）≥2次，時間間隔≥6周；2）LA陽性狼瘡抗凝物(LA)陽性≥2次，時間間隔≥6周;3)IgG/IgM類anti-Beta2-GP1(+)確診條件

1、病程中至少有一個臨床表現(xiàn)及一個實驗室陽性指標第二十一頁，共四十六頁。標準的附注診斷時要避免aPL陽性與臨床表現(xiàn)間的時間少于12周或大于5年有關(guān)血栓的定義：注明(a)存在(b)不存在其他遺傳或獲得性的致血栓的因素如有以下因素應(yīng)標明：男>55；女>65；高血壓；糖尿??；高LDL；低HDL；吸煙；BMI>30;微量白蛋白尿；GFR<60;口服避孕藥；腎病綜合征；腫瘤；手術(shù)建議APS進一步分類：I：>1實驗標準；IIa:LA;IIb:ACL；IIc：anti-beta2-GP1第二十二頁，共四十六頁。Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點建議不用SecondaryAPS.因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdiseaseProbableAPS:1）aPL（+）無診斷標準上的臨床表現(xiàn)2）有臨床表現(xiàn)但無標準上的aPL(+),其他種aPL(+)第二十三頁，共四十六頁。問題1-APS是獨立的疾??？APS絕大多數(shù)是繼發(fā)于SLE，許多原發(fā)性APS在以后出現(xiàn)SLE的表現(xiàn)我們115例APS的分析，83.5%--SLE13.5%為原發(fā)（其中今年又有3例符合SLE）APS為SLE的forerunner?

PrimaryantiphospholipidsyndromeastheforerunnerofsystemiclupuserythematosusLupus2007;16；324-328第二十四頁，共四十六頁。Sydney-11thinternationalAPS的有一些觀點原發(fā)和繼發(fā)APS在APS方面的表現(xiàn)上無明顯區(qū)別建議不用SecondaryAPS.因多數(shù)的IIOAPS為繼發(fā)于SLE/LLD。CoexistencewithSLE/otherdisease第二十五頁，共四十六頁。問題2-非APS分類標準的癥狀？盡管沒被列入分類標準，有以下情況應(yīng)考慮APS可能：①心臟瓣膜?、诰W(wǎng)狀青斑③血小板減少④腎臟病⑤神經(jīng)精神癥狀第二十六頁，共四十六頁。問題3-針對凝血相關(guān)因子的抗體的意義？aCL、B2GP1抗體均未較合理的解釋Ab-血栓的機制針對凝血過程中一些因子的抗體的體內(nèi)外研究已經(jīng)證實-Ab可以誘發(fā)血栓YangCD,etal.JImmunol2004.165;243-258ChenXX,YangCDetat.JImmunol2007,178WenAo,Cheng-deYangetalRheumatolInt.2010,13;）第二十七頁，共四十六頁。CAPS的分類標準

Asherson，Lupus(2003)12,530–534.1)累及3個或以上的器官/組織（有相應(yīng)的影像學依據(jù)；腎臟累及定義為肌酐上升>50%或BP>180/100mmHg或尿Pro>0.5g/24h）2)同時或一周內(nèi)相繼出現(xiàn)3)至少有1個器官/組織的小血管阻塞的組織病理依據(jù)4)aPL陽性的實驗室依據(jù)（標準同APS的標準）確診的CAPS:符合4條可能的CAPS:1)4條，除了累及器官為2個2)4條，除了實驗室檢查的aPL（＋）２次間隔<６Ｗ（病人短期內(nèi)死亡）3)1,2and44)1,3and4.2中的時間>1W但在1月內(nèi)第二十八頁，共四十六頁。CAPS發(fā)生前--血栓累及的部位第二十九頁，共四十六頁。CAPS血栓累及的部位Peripheralthrombosis

34%Cerebral60%Cardiac52%Pulmonary66%Abdominal86%Skin47%Othermanifestations25%第三十頁，共四十六頁?？赡艿恼T發(fā)因素第三十一頁，共四十六頁。治療思路第三十二頁，共四十六頁。分析1996－2009年在上海仁濟醫(yī)院收集的174例APS患者的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查特點。歐洲13個國家20個研究中心入組的1000例APS患者進行比較（ARTHRITIS&RHEUMATISM，2002，1019–1027；Lupus，2009，889–893

）本組SAPS男/女比為1/10.9，PAPS中男/女比為1/1.8；以SAPS為主歐洲組SAPS男/女比為1/8.6，PAPS中男/女比為1/3.5；以PAPS為主。

一般情況地區(qū)例

性別

類型年齡APS病程數(shù)

男女男/女PAPSSAPS（歲）（月）

中國歐洲174100023151（1/6.6）180820（1/5）31(17.8)143(82.2)530(53.0)470(47.0)42±1342±1480±7492±75第三十三頁，共四十六頁。143例SAPS合并其他自身免疫病情況例數(shù)（％）單純系統(tǒng)性紅斑狼瘡126（72.4）系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并干燥綜合征10（5.7）系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并類風濕關(guān)節(jié)炎1（0.6）系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并強直性脊柱炎1（0.6）干燥綜合征2（1.1）類風濕關(guān)節(jié)炎2（1.1）銀屑病關(guān)節(jié)炎1（0.6）系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)APS138例，占全組APS的79.3%惡性抗磷脂綜合征7例，占全組APS的4.0%第三十四頁，共四十六頁。血管栓塞

141例APS患者的血栓發(fā)生部位血栓事件例數(shù)發(fā)生率（%）下肢深靜脈血栓4624.6下肢動脈血栓105.3上肢靜脈血栓21.1肢端壞死115.9腦梗死4825.7心肌梗死84.3肺栓塞115.9下腔靜脈綜合征10.5布－加綜合征10.5門靜脈血栓21.1腹主動脈血栓10.5腎動脈血栓21.1腎靜脈血栓10.5腎小球微血栓73.7缺血性骨壞死73.7脾動脈血栓21.1脾靜脈血栓10.5眼中央動脈栓塞42.1視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞42.1腸系膜上動脈栓塞22.1下肢皮膚潰瘍137.0下肢淺表靜脈血栓31.6

合計188100.0分布廣泛第三十五頁，共四十六頁。141例APS血栓患者44%≥2處部位血栓31.9%≥2次血栓45例復(fù)發(fā)血栓患者腦梗死16例,深靜脈血栓11例,肺栓塞5例同類血管29例(64.4%)PAPS血栓復(fù)發(fā)患者比例高于SAPS血栓復(fù)發(fā)PAPS41.9%SAPS23.8%均P<0.05同類血管發(fā)復(fù)血栓PAPS29.0%SAPS14.0%易多處受累，常復(fù)發(fā)第三十六頁，共四十六頁。中國組%27.619.827.638.96.314.15.72.7

歐洲組年齡≥50歲的APS患者腦梗死發(fā)生率較<50歲患者高

11例肺栓塞，6例為首發(fā)癥狀7例病理證實腎小球微血栓最常見的APS累及腎臟表現(xiàn)

中國組和歐洲組APS主要血栓事件的比較第三十七頁，共四十六頁。治療第三十八頁，共四十六頁。常用藥物-華法令華法令是維生素k的拮抗劑，使肝僅能合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體蛋白，這些前體蛋白僅有其抗原活性而無凝血活性，所以對已形成的凝血因子無影響，需等體內(nèi)原有的凝血因子消耗后才能起抗凝作用。半衰期是33小時，一般要服12-24小時才能起作用，要從小劑量逐漸增加，初期給2.5-5mg/d，維持量因人而異。華法令用PT監(jiān)測，用國際標準化比率（internationalnormalizedratio，INR）評估。INR=患者PT/標準PT，如INR控制在2.0~3.0之間是最佳治療強度，INR>3.0出血風險增加。華法令可以通過胎盤，妊娠期使用會導(dǎo)致胎兒－華法令綜合征，使用時還需注意藥物的相互作用，華法令過量可用維生素k治療。第三十九頁，共四十六頁。阿斯匹林血小板被激活是APS病人高凝狀態(tài)的發(fā)生機制之一。75-325mg/d的小劑量阿斯匹林(ASA)可以有效抑制血小板聚集。在低風險的孕婦中用小劑量的阿斯匹林，妊娠成功率可提高，但阿斯匹林不能預(yù)防母親妊娠期血栓的發(fā)生。其它還可以選用潘生丁、噻氯匹定和血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等。第四十頁，共四十六頁。肝素或低分子量肝素肝素在體內(nèi)外均抗凝作用，對凝血的每一步幾乎都有抑制作用，注射后，其抗凝作用立即發(fā)生，血液凝固時間、凝血酶時間和凝血酶原時間都被延長。低分子量肝素是一種有較好應(yīng)用前景的藥物,其療效至少與一般肝素相同,且每日一次,極少引起出血,不需用實驗室指標監(jiān)測,因其不能通過胎盤屏障,對胎兒影響極小。第四十一頁，共四十六頁。羥基氯喹可能可以減少aPL的生成，有抗血小板聚集作用，用法為。該藥物在治療繼發(fā)性APS時，特別是在繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡樣疾病(lupuslikedisease)時，可以有助于控制疾病的活動。第四十二頁，共四十六頁。aPL陽性的無癥狀患者的治療目前認為aPL陽性的無癥狀患者臨床上可以不治療或選擇用小劑量阿斯匹林進行預(yù)防性治療。至今仍未有充分的資料表明小劑量阿斯匹林可以預(yù)防血栓的發(fā)生。但有些研究表明，給予高滴度的aPL陽性的無癥狀患者口服小劑量阿斯匹林可以降低血栓的發(fā)生率。戒煙和不用口服避孕藥對于降低血栓的發(fā)生有重要意義。一些前瞻性的研究認為羥基氯