肝切除術后伴高危因素聯(lián)合索拉非尼治療肝癌(中文圖)課件

肝切除術后伴高危復發(fā)因素

聯(lián)合索拉非尼治療肝細胞癌

內(nèi)容肝癌切除術伴高危復發(fā)因素聯(lián)合索拉非尼的必要性肝癌切除術伴高危復發(fā)因素聯(lián)合索拉非尼進入PAP的條件

肉眼觀腫瘤切除干凈，無明確殘留腫瘤有高危復發(fā)因素，術后可能發(fā)生早期復發(fā)

肝癌切除術伴高危復發(fā)因素切除術的定義姑息性手術≠減瘤手術BCLC分期消融術0期

PST0,Child–PughA級極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個HCC或3個結(jié)節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術切除對癥治療根治療法姑息療法相關疾病有無3個結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級手術切除在肝癌治療中的實際應用手術治療？多吉美?超指南手術在肝癌臨床治療中普遍應用中晚期患者選擇接受手術的比例A期B期D期我國中晚期肝癌患者多見C期比例（%）BCLC分期62.32%33.61%20.83%中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調(diào)查

判別證據(jù)的主體不同醫(yī)生的技術水平不同患者的需求不同

原因分析我國國情不能照搬使用BCLC分期臺灣長庚醫(yī)院B、C患者手術切除結(jié)果

n=478，平均隨訪25.9個月1，3，5年OS:74.6%，51.8%，40.7%

1，3，5年DFS:46.3%，32.2%，26.0%

ChangWT,etal.Hepaticresectioncanprovidelong-termsurvivalofpatientswithnon–early-stagehepatocellularcarcinoma:ExtendingtheIndicationforresection?Surgery.2012;152:809-20

StudynMediansurvival（month）Resection（n=68)NonResection（n=255)Supportive（n=88)WangJH(2012)41133.48.13.9BCLC分期C期患者不同治療手段結(jié)果術后5年復發(fā)率≥80%早期復發(fā)：術后2年內(nèi)占2/3；腫瘤細胞殘存晚期復發(fā)：術后2年以上肝炎病毒活動，腫瘤再發(fā)術后復發(fā)仍是影響肝癌治療效果的最大問題

早期復發(fā)晚期復發(fā)分子病理學研究

早期復發(fā)癌多為單克隆起源,腫瘤轉(zhuǎn)移;晚期復發(fā)癌為常為多克隆起源,新生腫瘤可能。哪些原因是造成復發(fā)率高？非根治性切除術存在的問題復發(fā)率病理切緣陽性病灶11年內(nèi)82%術后DSA造影有殘存陽性病灶21年內(nèi)87.2%合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓34個月78.3%病理證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42年100%肝腫瘤破裂，臨近器官侵犯51年61%腫瘤數(shù)目≥3個66個月60%術后2個月AFP未降至正常范圍74個月80%肝癌非根治性手術存在隱憂——術后復發(fā)率高5.BuczkowskiAK,etal.JGastrointestSurg.2006;10(3):379-386.6.Bong-WanKim,etal.WorldJGastroenterol.2006;12(1):99-1047.NOBUOKAetal.ONCOLOGYREPORTS.2010;24(2):521-528.1.RonnieTung-PingPoon,etal.ANNALSOFSURGERY.2000;231(4):544-551.2.XinL,etal.ChineseMedicalSciencesJournal.2008;30(4):415-420.3.KangKookChoi,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2011;26(11):1646–1651.4.Chao-WeiLee,etal.ASIANJOURNALOFSURGERY.2011;34(2):53-62.

AFP異常腫瘤數(shù)目≥3合并脈管癌栓和/或膽管癌栓肝腫瘤破裂切緣（+）DSA造影殘存病灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存期短上述一系列問題導致姑息術后患者復發(fā)率高，生存期短復發(fā)率高

切除術后伴高危復發(fā)因素抗復發(fā)治療至關重要多學科聯(lián)合有助于提高治療效果

肝癌的分子靶向治療索拉非尼既往隨機對照研究表明索拉非尼在一定程度上延長晚期肝癌病人的生存時間，但對肝癌術后抗復發(fā)方面的作用尚待進一步證實索拉非尼

中位OS:10.7月(周)安慰劑

中位OS:7.9月1.0000.750.500.2508081624324048566472700SHARP研究風險比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600Oriental研究索拉非尼中位OS:6.5月安慰劑中位OS:4.2月風險比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究13,14Llovetetal.NEJM2008;359:378-390Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率索拉非尼顯著延長HCC患者總生存時間晚期HCC的標準治療——索拉非尼多個國際性權威指南推薦索拉非尼為晚期HCC標準治療索拉非尼可作為晚期HCC患者的標準用藥

推薦索拉非尼為不能手術和晚期HCC患者的標準治療首選

推薦索拉非尼為BCLCC期HCC患者的標準治療索拉非尼是第一個被證實可改善晚期HCC患者生存的藥物亞太地區(qū)肝臟學會手術切除、TACE、分子靶向藥物等多手段聯(lián)合已成為中晚期肝癌的重要治療策略3211.服藥前2.服藥2個月后3.服藥5個月后術后復發(fā)行TACE+Sorafenib治療病例一治療前CT表現(xiàn)病例2治療10個月后CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼治療15個月后的CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼病例3XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.

一月后抗復發(fā)治療仍是目前肝癌治療中的研究熱點

PAP計劃探索姑息手術后早期應用索拉非尼

能否延緩腫瘤復發(fā)、提高生存率理論依據(jù)：

HCC術后復發(fā)機制腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移就像是種子播種于土壤種子即殘余腫瘤細胞，而腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的器官/組織為土壤IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer.2003;3:453-8.姑息術僅能處理部分局部問題，卻無法針對殘余的“種子”和“土壤”發(fā)揮作用土壤種子殘余腫瘤細胞微小病灶循環(huán)腫瘤細胞血管生成＋VEGFPDGF索拉非尼可彌補姑息性切除術的不足索拉非尼LiLiu,etal.CancerRes.2006;66:11851-58.抑制血管生成

VEGFPDGF抑制腫瘤細胞增殖（抑制種子生長）處理殘余腫瘤細胞微小病灶循環(huán)腫瘤細胞抑制腫瘤血管生成（使土壤貧瘠）索拉非尼的雙重抗腫瘤作用HCC術后復發(fā)機制

–腫瘤細胞增殖研究發(fā)現(xiàn)肝癌部分切除后，再生肝臟中肝細胞生長因子

HGF、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-α等表達顯著升高1HGF、TGF-α可激活殘存肝癌細胞內(nèi)Raf-MEK-ERK信號通路導致細胞增殖這是腫瘤細胞增殖的關鍵通路1.FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.HCC術后復發(fā)機制

–腫瘤血管生成血管內(nèi)皮生長因子VEGF、PDGF等可促進腫瘤血管生成高VEGF水平與HCC疾病進展及不良預后相關高基線血清VEGF水平與較短的復發(fā)時間DFS,及OS呈相關性1這是腫瘤血管生成的關鍵通路1.WorldJGastroenterol.2005;11(11):1705-8.HGF血管內(nèi)皮細胞腫瘤細胞WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

索拉非尼：同時靶向抑制腫瘤細胞增殖及血管生成索拉非尼抑制小鼠肝癌切除術后復發(fā)及轉(zhuǎn)移索拉非尼減少術后復發(fā)率：索拉非尼組復發(fā)率低于對照組，復發(fā)時間長于對照組FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼顯著抑制術后轉(zhuǎn)移：對照組術后轉(zhuǎn)移率大于治療組腹部轉(zhuǎn)移率復發(fā)率隨訪2年n=30一項雙臂開放對照Ⅱ期研究：索拉非尼對肝癌切除術后早期復發(fā)的作用試驗設計入組標準：分化不良單個腫瘤微血管侵潤衛(wèi)星灶對照組

（n=16）對照組：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，25%患者組織學分級3級，44%患者存在微血管侵潤，75%患者存在衛(wèi)星灶索拉非尼組：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者組織學分級3級，79%患者存在微血管侵潤，79%患者存在衛(wèi)星灶終點指標：無復發(fā)生存期；入組患者每2月評估一次療效TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼組（n=14）手術后30天內(nèi)索拉非尼

400mgQD終點指標：無復發(fā)生存期索拉非尼降低肝癌患者術后復發(fā)率TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery復發(fā)時間（月）P<0.008索拉非尼組對照組兩組無復發(fā)生存時間對數(shù)秩檢驗顯示：索拉非尼組無復發(fā)累積生存率顯著高于對照組累積生存率索拉非尼提高肝癌患者術后生存期TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼組患者復發(fā)率大幅降低索拉非尼組患者生存率大幅上升復發(fā)率%累積無復發(fā)生存率%索拉非尼有效抑制復發(fā)與轉(zhuǎn)移肝癌肝再生

ERK信號過度激活索拉非尼抑制復發(fā)、轉(zhuǎn)移FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼雙重作用：彌補姑息性切除術的不足XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.

小結(jié)非根治性（姑息）手術有一定療效腫瘤細胞殘存導致術后早期復發(fā)率高索拉非尼可抑制肝癌細胞增殖及新生血管生成臨床上治療肝細胞癌已顯示出良好效果動物實驗及臨床初步研究顯示出良好效果姑息手術后

早期應用索拉非尼有可能延緩腫瘤復發(fā)外科手術