育齡期女性癲癇患者的個(gè)體化治療課件

育齡期女性癲癇患者的

個(gè)體化治療癲癇與育齡期女性育齡期女性，是指有生育能力、處于生育期的婦女。一般在15～50周歲之間1一方面，癲癇作為是神經(jīng)科常見而嚴(yán)重的慢性疾病之一，一半為女性患者，其中約有40%的患者為育齡期女性1另一方面，在育齡期女性中，癲癇也是常見的神經(jīng)疾患，患病率為0.5%～0.7%，13%的癲癇女性在妊娠期首次發(fā)作11.陶麗紅張新江.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版).2016年12月第10卷第23期.女性癲癇患者面臨的臨床問題也大多與育齡期相關(guān)女性癲癇患者常與妊娠與哺乳、更年期與骨骼健康、精神健康、月經(jīng)性癲癇、激素和避孕以及生殖與性功能障礙等多種臨床問題相關(guān)11.BangarSetal.FunctNeurol.

2016;31(3):127-34.妊娠是女性癲癇患者最為關(guān)注的問題一項(xiàng)由440名癲癇女性患者參與的在線調(diào)研結(jié)果顯示：妊娠問題是所有女性最為熟知的臨床問題。其中在35歲以下的女性癲癇患者中，有69%的人關(guān)注妊娠問題11.B.Vazquezetal.Epilepsy&Behavior.10(2007)163–169.n=435研究設(shè)計(jì)：調(diào)研問卷為一項(xiàng)包含了19項(xiàng)問題的網(wǎng)絡(luò)調(diào)研問卷。問卷于2005年5月5日至2005年6月6日通過E-mail的形式發(fā)放。所有參與調(diào)研的受訪者必須為女性、18周歲以上且目前正在服用1種或多種AEDs以治療癲癇受訪者對于不同臨床問題認(rèn)為“非常了解”的比例薈萃分析結(jié)果顯示：孕產(chǎn)期癲癇患者

發(fā)生母體和胎兒不良事件的比例較高1.JAlloteyetal.EuropeanJournalofObstetrics&GynecologyandReproductiveBiology.215(2017)12–19.一項(xiàng)納入60項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示：在患有癲癇的妊娠女性中，患者本人及胎兒發(fā)生不良事件的比例較高1研究設(shè)計(jì)：通過對于Medline,Embase以及Cochrane等醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫的檢索（檢索時(shí)間為1990年1月1日至2016年11月29日），共有60項(xiàng)研究的116,105名孕婦納入本項(xiàng)研究癲癇增加了女性妊娠、分娩和圍產(chǎn)期

不良事件的風(fēng)險(xiǎn)1.NRazazetal.JAMANeurol.PublishedonlineJuly3,2017.一項(xiàng)在瑞典進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示：癲癇與多種妊娠和圍產(chǎn)期不良事件的發(fā)生具有顯著關(guān)聯(lián)1研究設(shè)計(jì)：在瑞典全國進(jìn)行的基于一般人群的回顧性隊(duì)列研究。共納入了1,424,279名1997年到2011年年間、孕齡超過22周的女性孕前、孕中及孕后的個(gè)體化治療是育齡期癲癇患者管理的關(guān)鍵1.LMBorgeltetal.InternationalJournalofWomen’sHealth2016:8505–517由神經(jīng)學(xué)家、產(chǎn)科醫(yī)生、初級保健醫(yī)生、護(hù)士和臨床藥師組成的專業(yè)團(tuán)隊(duì)開展針對患者的個(gè)體化治療，能夠改善癲癇孕婦的治療結(jié)局有效的管理策略應(yīng)該包含孕前期、妊娠期和產(chǎn)后三個(gè)階段I：孕前期II：妊娠期III：產(chǎn)后I

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孕前期：

保持長期無癲癇發(fā)作是關(guān)鍵中外各大指南一致推薦：在妊娠前，應(yīng)保證一段時(shí)間的無癲癇發(fā)作1,21.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組.中華兒科雜志.

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699-7032.LMBorgeltetal.InternationalJournalofWomen’sHealth2016:8505–517妊娠前，應(yīng)保證至少半年無癲癇發(fā)作妊娠前，應(yīng)保證至少9個(gè)月無癲癇發(fā)作妊娠前，應(yīng)保證至少9個(gè)月無癲癇發(fā)作妊娠前，應(yīng)保證至少9個(gè)月無癲癇發(fā)作2016成人和青少年癲癇治療專家意見：

奧卡西平是專家認(rèn)可的育齡期女性一線選擇1.JJShihetal.Epilepsy&Behavior.69(2017)186–222.治療選擇，極其合適通常是合適的，一線選擇二線選擇通常不合適，三線選擇未得出結(jié)論研究設(shè)計(jì)：這項(xiàng)調(diào)查搜集了美國42名在癲癇領(lǐng)域?qū)＜业囊庖?，這項(xiàng)調(diào)查包括43個(gè)由多個(gè)部分組成的病例情境問題，并用Redcap軟件進(jìn)行在線管理。專家們就1126種治療方案提供他們的意見。專家們將AEDs的適用性進(jìn)行了排序2016成人和青少年癲癇治療專家意見：

奧卡西平是有懷孕意向女性的一線選擇1.JJShihetal.Epilepsy&Behavior.69(2017)186–222.治療選擇，極其合適通常是合適的，一線選擇二線選擇通常不合適，三線選擇未得出結(jié)論注：此研究為上一研究中專家對于癲癇藥物對有懷孕意向的患者適用性的排序II

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妊娠期：

在療效方面，應(yīng)警惕拉莫三嗪和

左乙拉西坦等AEDs血藥濃度下降1.SIGN143.Diagnosisandmanagementofepilepsyinadults《蘇格蘭成年癲癇患者診斷和治療指南》妊娠引起的藥動(dòng)變化包括：藥物分布量增加，通過肝微粒體酶誘導(dǎo)的藥物代謝增加，血清白蛋白濃度減少和腎臟清除率增加?？拱d癇藥物血藥濃度有下降的趨勢，尤其是拉莫三嗪和左乙拉西坦與大多數(shù)AEDs相比，

奧卡西平孕期的血藥濃度變化較小1.TomsonTetal.Epilepsia.2013Mar;54(3):405-14.孕期的藥動(dòng)變化的狀態(tài)比任何時(shí)候都更明顯，更迅速。與左乙拉西坦等其他AEDs相比，奧卡西平孕期的血藥濃度變化較低1穩(wěn)定的血藥濃度為奧卡西平帶來相較

與拉莫三嗪和左乙拉西坦更低的癲癇發(fā)作率1.ReisingerTLetal.Epilepsy&Behavior,2013,29(1):13-18..研究設(shè)計(jì)：對135名在妊娠期間接受治療的癲癇患者進(jìn)行了回顧性研究，患者資料來自于埃默里癲癇中心(1999年2月至2012年2月)較懷孕前12個(gè)月，患者在妊娠期發(fā)病頻次增加的百分率n=15n=69n=9*p值未報(bào)告0%注：包括奧卡西平在內(nèi)的其它藥物包括：托吡酯(3)；奧卡西平(2)；苯妥英鈉(1)；丙戊酸(1)；唑尼沙胺(1)；乙琥胺(1)。在安全性方面：指南警示丙戊酸、苯妥英和苯巴比妥的致畸風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重1.CLHardenetal.Neurology?2009;73:133–141如果可能，為了降低嚴(yán)重先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮在妊娠的前三個(gè)月避免使用丙戊酸（VPA）和抗癲癇藥物（AED）多藥治療（B級）1如果可能，為了防止認(rèn)知功能的降低，應(yīng)在整個(gè)孕期避免使用丙戊酸和抗癲癇藥物多藥治療（B級）1如果可能，為了防止認(rèn)知功能的降低，應(yīng)在孕期避免使用苯妥英和苯巴比妥（C級）1妊娠風(fēng)險(xiǎn)分層應(yīng)反映服用抗癲癇藥物的癲癇女性患者的后代可能在孕齡期面臨較小的增加風(fēng)險(xiǎn)（B級），并且可能增加1分鐘阿氏評分的風(fēng)險(xiǎn)（C級）1薈萃分析結(jié)果顯示：

奧卡西平在整體AEDs妊娠安全中表現(xiàn)出色1.Veronikietal.BMCMedicine.(2017)15:95.一項(xiàng)納入58,461例患者的薈萃分析結(jié)果顯示：奧卡西平在整體AEDs妊娠安全中表現(xiàn)出色1a：奧卡西平b：空白對照

c：拉莫三嗪f：苯妥英鈉h：卡馬西平i：氯硝西泮

k：丙戊酸m：苯巴比妥n：左乙拉西坦p：撲米酮

q：加巴噴丁t：托吡酯研究設(shè)計(jì)：本研究為一項(xiàng)納入58,461例患者的薈萃分析研究。AED的安全性評估基于累計(jì)排名概率曲線下面積（SUCRA）。SUCRA值越高表示其安全等級越高。在右圖中，顏色越綠代表安全性越高，顏色越接近紅色安全性越低這個(gè)圖有點(diǎn)難懂。。。。怎么解讀總致畸綜合胎兒死亡胎兒生長遲緩早產(chǎn)簡言之，顏色越趨向于綠色表示安全性越高，如奧卡西平在總致畸、綜合胎兒死亡、胎兒生長遲緩和早產(chǎn)等方面均位于綠色區(qū)間。提示奧卡西平在這些方面的安全性較高NAAPR數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)：

奧卡西平致畸風(fēng)險(xiǎn)低于左乙拉西坦等大多數(shù)AEDs1.KJMeadorandDWLoring.Neurology.2016;86:297–306.北美抗癲癇藥（NAAED）妊娠登記處的數(shù)據(jù)結(jié)果證實(shí)：丙戊酸的致畸風(fēng)險(xiǎn)（9.3）最高，而奧卡西平（2.2）低于左乙拉西坦等大多數(shù)AEDs（2.4）1研究設(shè)計(jì)：本研究為一項(xiàng)納入3708例母親和69,277例新生兒患者的研究，研究時(shí)間為1997-2004年，研究機(jī)構(gòu)為位于美國波士頓的麻省總醫(yī)院，研究目標(biāo)為給予母親一種或更多抗癲癇藥治療時(shí)，嬰兒發(fā)生致畸率的情況奧卡西平孕早期使用

并不增加嚴(yán)重出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1.M?lgaard-NielsenDetal.JAMA.2011;305(19):1996-2002一項(xiàng)納入837,795例新生兒患者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示：在孕早期使用奧卡西平，并不會(huì)增加嚴(yán)重出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)1暴露于妊娠期的前三個(gè)月比值比（95%置信區(qū)間）女性人數(shù)出生缺陷人數(shù)（%）原始值調(diào)整值使用新一代抗癲癇藥物153249（3.2）1.35（1.02-1.80）0.99（0.72-1.36）未使用新一代抗癲癇藥83626319911（2.4）1（參考值）1（參考值）拉莫三嗪，mg/d101938（3.7）1.59（1.15-2.2）1.18（0.83-1.68）≤25076631（4.0）1.73（1.21-2.48）1.29（0.88-1.90）＞2502537（2.8）1.17（0.55-2.47）0.84（0.39-1.82）奧卡西平39311（2.8）1.18（0.65-2.15）0.86（0.46-1.59）托吡酯1085（4.6）1.99（0.81-4.88）1.44（0.58-3.58）加巴噴丁591（1.7）0.71（0.10-5.10）0.53（0.07-3.85）左乙拉西坦580研究設(shè)計(jì)：本研究為一項(xiàng)納入837,795例新生兒患者的基于一般人群的隊(duì)列研究，研究時(shí)間為1996-2008年，結(jié)果評價(jià)的主要指標(biāo)為因暴露于抗癲癇藥物，第一年被診斷為任何嚴(yán)重新生兒缺陷的比值比妊娠期新一代抗癲癇藥的使用與嚴(yán)重先天畸形的關(guān)系與安慰劑相比，

奧卡西平單藥治療并不增加致畸風(fēng)險(xiǎn)1.WestonJetal.CochraneDatabaseSystRev.

2016;11:CD010224.CochraneLibrary研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，奧卡西平單藥治療并不增加致畸風(fēng)險(xiǎn)1指南推薦妊娠期應(yīng)采用單一用藥原則1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組.中華兒科雜志.

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699-703.2.CLHardenetal.Neurology.

2009;73:133–1413.PamelaCrawford.Epilepsia,46(Suppl.9):117–124,2005指南名稱推薦內(nèi)容妊娠期女性抗癲癇藥物應(yīng)用中國專家共識1多藥聯(lián)合治療致畸率可高達(dá)17％，故妊娠期間應(yīng)盡可能避免多藥聯(lián)合治療美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)（AAN）指南2如果可能，為了降低嚴(yán)重先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮在妊娠的前三個(gè)月避免使用丙戊酸（VPA）和抗癲癇藥物（AED）多藥治療（B級）如果可能，為了防止認(rèn)知功能的降低，應(yīng)在整個(gè)孕期避免使用丙戊酸和抗癲癇藥物多藥治療（B級）癲癇女性管理之最佳實(shí)踐指南3如果需要使用抗癲癇藥物，應(yīng)優(yōu)先選擇單一藥物（B級）如果一名患者至少2-3年未癲癇發(fā)作，且未患有青少年肌陣攣癲癇，可以考慮停止使用抗癲癇藥物以減少潛在的畸形風(fēng)險(xiǎn)。否則，應(yīng)該選擇最合適的抗癲癇藥物的最低有效劑量單一治療，且避免在單一治療或者聯(lián)合用藥時(shí)使用丙戊酸鈉中、外各大指南推薦妊娠期癲癇患者應(yīng)以單一用藥為原則：然而在臨床中，

復(fù)合用藥的情況并不鮮見多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：雖然指南推薦單一用藥的原則，但在臨床實(shí)踐中，孕期抗癲癇藥物復(fù)合用藥的情況仍占用較大比例1,2,31.BarrosoFVetal.JMaternFetalNeonatalMed.

2015Aug;28(12):1445-50.2.VeibyGetal.JNeurol.

2014Mar;261(3):579-88.3.ReisingerTLetal.Epilepsy

Behav.

2013Oct;29(1):13-8.BarrosoFV研究：本研究為一項(xiàng)納入12790例患者的病例對照研究VeibyG研究：本研究為一項(xiàng)2600例患者的研究ReisingerTL研究：本研究為一項(xiàng)納入135例患者的回顧性研究從嚴(yán)重先天畸形的總發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)來看：

基于奧卡西平的聯(lián)合用藥方案在所有

聯(lián)合用藥方案中安全性最高一項(xiàng)納入58,461例患者的薈萃分析結(jié)果顯示：在所有聯(lián)合用藥方案中，基于奧卡西平的聯(lián)合用藥方案的安全性最高11.Veronikietal.BMCMedicine(2017)15:95與安慰劑相比，聯(lián)合用藥發(fā)生嚴(yán)重先天性畸形的情況一項(xiàng)納入58,461例患者的薈萃分析結(jié)果顯示：在所有聯(lián)合用藥方案中，基于奧卡西平的聯(lián)合用藥方案的安全性最高1與安慰劑相比，聯(lián)合用藥發(fā)生胎兒綜合死亡的情況1.Veronikietal.BMCMedicine(2017)15:95從胎兒綜合死亡風(fēng)險(xiǎn)來看：

基于奧卡西平的聯(lián)合用藥方案在

所有聯(lián)合用藥方案中安全性最高III-產(chǎn)后：

母乳喂養(yǎng)有助于嬰兒的生長發(fā)育1.VeibyG,etal.JAMANeurol2013;70:1367–74.母乳喂養(yǎng)能夠促進(jìn)母子關(guān)系的融洽和提升嬰兒對于母親的依戀1母乳及其生物活性成分適合喂養(yǎng)嬰兒的需要，是嬰兒的最終營養(yǎng)來源1一般而言，與僅接受配方牛奶的嬰兒相比，母乳喂養(yǎng)的嬰兒的認(rèn)知功能測試的得分更高1我國癲癇母親

產(chǎn)后哺乳率、純母乳喂養(yǎng)率較低1.NHaoetal.EpilepsyResearch.135(2017)168–175.一項(xiàng)納入281例患者的半封閉問卷調(diào)查研究結(jié)果顯示：我國癲癇母親產(chǎn)后哺乳率、純母乳喂養(yǎng)率較低。堅(jiān)持使用純母乳喂養(yǎng)6個(gè)月的比例僅為12.8%1不良反應(yīng)憂慮和頻繁的癲癇發(fā)作

是造成產(chǎn)后哺乳率低最重要的兩個(gè)原因1.NHaoetal.EpilepsyResearch.135(2017)168–175.一項(xiàng)納入281例患者的半封閉問卷調(diào)查研究結(jié)果顯示：癲癇母親產(chǎn)后哺乳率低的最重要兩個(gè)原因是擔(dān)心AEDs對于嬰兒的不良反應(yīng)和頻繁的癲癇發(fā)作1研究設(shè)計(jì)：本研究為一項(xiàng)納入281例癲癇母親患者的半封閉問卷調(diào)查研究，研究時(shí)間為2014-2015年，研究地區(qū)為中國西南部，結(jié)果評價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)為母乳喂養(yǎng)、純母乳喂養(yǎng)和持續(xù)時(shí)間的關(guān)系癲癇母親擔(dān)心其嬰兒的原因n%擔(dān)心AEDs對于嬰兒的不良反應(yīng)7942.0頻繁的癲癇發(fā)作2814.9母乳不足2714.4未獲得社會(huì)支持2613.8母親和孩子的健康問題所致2111.2母乳喂養(yǎng)困難105.3回歸工作52.7擔(dān)心通過母乳傳播癲癇52.7其他136.9從不良反應(yīng)來看：

需避免選擇透過乳汁比例較高的AEDs1.ChenLetal.PsychiatryClinNeurosci.2010Oct;64(5):460-468.相關(guān)研究結(jié)果顯示：從不良反應(yīng)來看，AEDs對于嬰兒的不良反應(yīng)源于嬰兒間接暴露于AEDs，因此需避免選擇透過乳汁比例較高的AEDs1所有AEDs可以從母體血漿中進(jìn)入母乳，嬰兒通過母乳喂養(yǎng)間接暴露于AEDs。雖然通過母乳轉(zhuǎn)移到嬰兒的AEDs總量通常比在懷孕期間通過胎盤轉(zhuǎn)移到嬰兒的AEDs總量小得多，但通過母乳喂養(yǎng)反復(fù)接觸藥物可能會(huì)導(dǎo)致消除藥物能力尚未完全發(fā)育的嬰兒的AEDs濃度增加1應(yīng)警惕左乙拉西坦完全乳汁暴露的風(fēng)險(xiǎn)1.TTomsonetal.Epilepsia.48(6):1111–1116,2007一項(xiàng)基于14例女性患者的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示：在大多數(shù)情況下，左乙拉西坦在乳汁中的含量與血液中不相上下，有時(shí)甚至更高1患者序號左乙拉西坦劑量（mg/day）血漿中左乙拉西坦?jié)舛龋ū戎担?30001.55210001.023b10001.12425000.78510001.26825000.92925000.801020001.041120001.021225000.881330001.12研究設(shè)計(jì)：本研究為一項(xiàng)納入14例接受左乙拉西坦治療的母親患者的研究，患者年齡為21-37歲，結(jié)果評價(jià)的主要指標(biāo)為母親和嬰兒哺乳及血漿中左乙拉西坦的濃度乳汁/血漿左乙拉西坦?jié)舛缺?數(shù)值越高表示左乙拉西坦在乳汁中的含量越高奧卡西平的乳汁/母親血漿濃度比

低于左乙拉西坦等大多數(shù)AEDs1.ChenLetal.PsychiatryClinNeurosci.2010Oct;64(5):460-468.相關(guān)研究結(jié)果顯示：與左乙拉西坦等大多數(shù)AEDs相比，奧卡西平的乳汁/母親血漿濃度比值處于較低水平1更低的乳汁/母親血液比率保證了

奧卡西平對新生兒具有更高的安全性藥物名稱對嬰兒可能發(fā)生的副作用苯妥英鈉嗜睡、