表觀分布容積-藥理學(xué)課件

第三章藥代動力學(xué)

掌握藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律和影響因素，首過消除、血漿蛋白結(jié)合、一級動力學(xué)的特點(diǎn)和基本參數(shù)的概念，連續(xù)給藥時的血藥穩(wěn)態(tài)濃度熟悉零級消除動力學(xué)的特點(diǎn)了解肝藥酶及腎臟排泄的意義和影響因素第三章藥代動力學(xué)掌握藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律和影響因素，1藥物代謝動力學(xué)研究內(nèi)容

（Pharmacokinetics）藥物體內(nèi)過程機(jī)體對藥物的處置（disposition）

吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)

體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動力學(xué)規(guī)律藥物代謝動力學(xué)研究內(nèi)容

（Pharmacokinetics）2藥物的體內(nèi)過程與相應(yīng)參數(shù)藥物消除動力學(xué)連續(xù)恒速給藥房室模型藥物的體內(nèi)過程與相應(yīng)參數(shù)3藥物的體內(nèi)過程跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收分布代謝排泄藥物的體內(nèi)過程跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)4轉(zhuǎn)運(yùn)(transport):藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的過程。

生物膜：細(xì)胞外表的質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器膜，如：核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜的總稱。轉(zhuǎn)運(yùn)(transport):藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的過程。5轉(zhuǎn)運(yùn)的類型被動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)的類型被動轉(zhuǎn)運(yùn)6被動轉(zhuǎn)運(yùn)從高濃度到低濃度，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比擴(kuò)散率主要取決于分子量的大小、在脂質(zhì)膜中的相對可溶性和膜的通透性包括簡單擴(kuò)散、濾過和易化擴(kuò)散被動轉(zhuǎn)運(yùn)從高濃度到低濃度，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比7不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量不需要載體簡單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量8R=D’A(C1-C2)/XR——擴(kuò)散速率D’——擴(kuò)散常數(shù)A——膜面積C1-C2——濃度梯度X——膜厚度R=D’A(C1-C2)/XR——擴(kuò)散速率9

離子障（iontrapping）

離子型藥物被限制在膜的一側(cè)，不可自由穿透，稱為離子障

[非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]離子障（iontrapping）10離子障離子障11解離度對簡單擴(kuò)散的影響多數(shù)藥物為弱有機(jī)酸或弱生物堿弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定可影響藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而影響藥物吸收分布排泄pKa:藥物在溶液中50％離子化時的pH解離度對簡單擴(kuò)散的影響多數(shù)藥物為弱有機(jī)酸或弱生物堿12表觀分布容積-藥理學(xué)課件13體液pH對藥物簡單擴(kuò)散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥 酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴(kuò)散易 擴(kuò)散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴(kuò)散難 擴(kuò)散易體液pH對藥物簡單擴(kuò)散的影響體液pH 弱酸性藥14轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律的應(yīng)用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收弱堿性藥在胃內(nèi)離子型多，主要在小腸吸收酸性或堿性強(qiáng)藥物、季銨鹽在胃腸難吸收

轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律的應(yīng)用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被15需要載體飽和性競爭性易化擴(kuò)散（載體轉(zhuǎn)運(yùn)）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量需要載體易化擴(kuò)散（載體轉(zhuǎn)運(yùn)）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量16濾過（水溶擴(kuò)散）直徑小于膜孔的水溶性藥物借助膜兩側(cè)流體靜壓和滲透壓被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程有外力促進(jìn)的擴(kuò)散腎小球?yàn)V過Ｍ＜100，不帶電荷，極性分子濾過（水溶擴(kuò)散）直徑小于膜孔的水溶性藥物借助膜兩側(cè)流體靜壓和17需要載體飽和性競爭性主動轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體主動轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)18膜動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲（吞飲、入胞）胞吐（胞裂外排、出胞）膜動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲（吞飲、入胞）19促進(jìn)藥物被動轉(zhuǎn)運(yùn)的因素是

Ａ、跨膜濃度差小

Ｂ、藥物油水分布系數(shù)小

Ｃ、分子量大

Ｄ、藥物離解度小

Ｅ、藥物脂溶性小

促進(jìn)藥物被動轉(zhuǎn)運(yùn)的因素是Ａ、跨膜濃度20一般說來弱酸性藥在堿性環(huán)境中

Ａ、解離少，不易通過生物膜

Ｂ、解離多，易通過生物膜

Ｃ、解離少，易通過生物膜

Ｄ、解離多，不易通過生物膜

Ｅ、藥物在膜兩側(cè)的分布與pH無關(guān)

一般說來弱酸性藥在堿性環(huán)境中Ａ、解離少，不易21吸收定義：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程與給藥途徑、藥物理化性質(zhì)、吸收環(huán)境相關(guān)意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)吸收定義：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程22吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑

消化道吸收

(1)口腔粘膜：脂溶性藥物如硝酸甘油(舌下給藥)以簡單擴(kuò)散方式被吸收

(2)胃：被動轉(zhuǎn)運(yùn)分子量小脂溶性大非解離弱酸

(3)小腸、大腸：簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動轉(zhuǎn)運(yùn)大多數(shù)藥物在小腸被吸收

吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑23(4)影響藥物在胃和腸中吸收的因素：

①溶解度：多數(shù)藥物以脂溶擴(kuò)散的方式被吸收

②pH:pH主要通過改變解離與非解離分子的比值而影響吸收

弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；但在堿性環(huán)境中，解離型多，脂溶性小，吸收小

弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；但在酸性環(huán)境中，解離型多，脂溶性小，吸收少(4)影響藥物在胃和腸中吸收的因素：

①溶解度：多數(shù)藥物以脂24不同給藥途徑的吸收速度排序：

靜脈、吸入、肌注、皮下、口服、直腸、皮膚口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道，有“首關(guān)消除”Firstpasselimination：藥物在腸道吸收后，通過門靜脈進(jìn)入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進(jìn)入體循環(huán)的量減少不同給藥途徑的吸收速度排序：靜脈、吸入、肌注、皮下、口服25分布定義：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響因素：血漿蛋白結(jié)合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、特殊細(xì)胞屏障（血腦、胎盤）、藥物理化性質(zhì)分布定義：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程26血漿蛋白結(jié)合DD+PDP臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平衡（結(jié)合率）飽和性在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合，反應(yīng)平衡向右移，有利于進(jìn)一步吸收.在消除過程中，游離型藥物被除去，反應(yīng)平衡左移，有利于消除.

血漿蛋白結(jié)合DD+PDP27兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加28局部器官血流量與再分布以肝、腎、腦，心血流量多硫賁妥鈉：（重分布）先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時間短）局部器官血流量與再分布以肝、腎、腦，心血流量多29組織的親和力碘、鈣、重金屬分布多的組織不一定是靶器官組織的親和力碘、鈣、重金屬30體液pH與藥物pKa胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4

弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多巴必妥類藥物中毒時，口服NaHCO3堿化血液，從腦→血，再腎排出體液pH與藥物pKa31體內(nèi)屏障血腦屏障：主動轉(zhuǎn)運(yùn)、脂溶擴(kuò)散為主；分子量大、極性較高者不能通過胎盤屏障：脂溶性低、解離型、大分子不易通過體內(nèi)屏障血腦屏障：主動轉(zhuǎn)運(yùn)、脂溶擴(kuò)散為主；分子量大、極性較高32四、藥物的代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化代謝的主要器官：肝臟藥物生物轉(zhuǎn)化的意義：使藥理活性改變滅活活化藥物生物轉(zhuǎn)化的最終目的：排出體外四、藥物的代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化33（一）藥物代謝反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解母藥加入極性基因如-OH，產(chǎn)物的多數(shù)是滅活的代謝物，但也有少數(shù)藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)

母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合的產(chǎn)物一般是極性高，水溶性大、藥物活性減弱或消失（一）藥物代謝反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解母藥加入極性基34（二）肝藥酶

（微粒體細(xì)胞色素P-450酶系）是生物轉(zhuǎn)化的主要酶選擇性低、活性有限、個體差異大易受藥物誘導(dǎo)或抑制（誘導(dǎo)劑、抑制劑）（二）肝藥酶

（微粒體細(xì)胞色素P-450酶系）是生物轉(zhuǎn)化的主35(1)誘導(dǎo)劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導(dǎo)酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)減弱，如苯巴比妥長期應(yīng)用后產(chǎn)生耐受性。(2)抑制劑：如異煙肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)敏化。(1)誘導(dǎo)劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導(dǎo)酶的活性，加速自36五、排泄

腎臟排泄：膽汁排泄：肝臟膽汁腸腔肝腸循環(huán)乳腺排泄：被動轉(zhuǎn)運(yùn)，弱堿性藥物其它：腸液，唾液，淚，汗．．．

五、排泄腎臟排泄：37

腎臟是藥物的主要排泄器官也可通過膽汁,唾液,汗液，糞便和肺部排泄腎臟是藥物的主要排泄器官38藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸39

有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭40肝腸循環(huán)

許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，然后隨糞便排出。有些藥物在腸腔內(nèi)又被重吸收，形成肝腸循環(huán)，使藥物作用時間延長肝腸循環(huán)許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由41有關(guān)藥物與血漿蛋白結(jié)合的正確敘述是

Ａ、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物療效強(qiáng)，作用時間長

Ｂ、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物療效強(qiáng)，生效快，維持時間短

Ｃ、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物療效弱，作用快，作用持久

Ｄ、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物療效弱，作用快，維持時間短

Ｅ、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物療效弱，顯效快，作用持久

有關(guān)藥物與血漿蛋白結(jié)合的正確敘述是42有關(guān)藥物從腎臟排泄的正確敘述是

Ａ、與血漿蛋白結(jié)合的藥物易從腎小球?yàn)V過

Ｂ、解離的藥物易從腎小管重吸收

Ｃ、藥物的排泄與尿液pH無關(guān)

Ｄ、改變尿液pH可改變藥物的排泄速度

Ｅ、藥物的血漿濃度與尿液中的濃度相等

有關(guān)藥物從腎臟排泄的正確敘述是Ａ、與血漿蛋白43第二節(jié)藥代學(xué)的基本概念一、藥-時曲線二、生物利用度三、表觀分布容積四、半衰期五、速率過程和有關(guān)參數(shù)六、房室模型七、多次用藥第二節(jié)藥代學(xué)的基本概念一、藥-時曲線五、速率過程和有關(guān)參數(shù)44一、藥時曲線CmaxTpeakt1/2有效時間AUC起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時間與消除速率有關(guān)一、藥時曲線Cmax起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時間與消除速45藥時曲線目的：定量分析藥-時曲線、時-量曲線、時-效曲線潛伏期：吸收、分布，出現(xiàn)療效快慢持續(xù)期：吸收、分布、代謝、排泄，持續(xù)時間長短殘留期：消除，與藥物積蓄、給藥間隔有關(guān)藥時曲線目的：定量分析46AUC意義：1.表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥物的相對量2.求參數(shù)，如CL、生物利用度AUC意義：47二、生物利用度，F(xiàn)定義：藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度的一種量度。絕對F=

口服后AUC

靜注后AUC相對F=

受試藥AUC

標(biāo)準(zhǔn)藥AUC二、生物利用度，F(xiàn)定義：藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度的48F的影響因素制劑因素：大小、晶型、充填劑、賦形劑、生產(chǎn)工藝等人體生物因素：首關(guān)消除、肝腸循環(huán)等F的影響因素制劑因素：大小、晶型、充填劑、賦形劑、生產(chǎn)工藝等49三、表觀分布容積,Vd當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。理論上藥物平均分布應(yīng)占有的體液比值Vd不是藥物在體內(nèi)的實(shí)際分布容積三、表觀分布容積,Vd當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)50Vd=FD/C影響因素：血藥濃度：C高，Vd低與血漿蛋白結(jié)合率．．．高，Vd低Vd越大，說明藥物與組織蛋白的親和力越高Vd越小，說明藥物與血漿蛋白的親和力越高

Vd=FD/C影響因素：Vd越大，說明藥物與組織蛋白51四、半衰期,t1/2定義：血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間意義：反映消除快慢的程度；體內(nèi)消除藥物的能力肝、腎功能不良，t1/2改變四、半衰期,t1/2定義：血漿中藥物濃度下降一半所需要的時52五、藥物消除動力學(xué)dC/dt=-keCn

n=0:零級動力學(xué)

n=1:一級動力學(xué)五、藥物消除動力學(xué)dC/dt=-keCn535.1一級動力學(xué)半對數(shù)坐標(biāo)上的時量曲線為直線,斜率為Ke消除速度與C相關(guān)，恒比消除t1/2恒定

大多數(shù)藥物按此消除5.1一級動力學(xué)半對數(shù)坐標(biāo)上的時量曲線為直線,斜率為Ke54表觀分布容積-藥理學(xué)課件55半衰期,t1/2

t1/2=0.693/Ke

一次給

藥后，

經(jīng)5個

t1/2后

體內(nèi)藥

物基本

消除半衰期,t1/2t1/2=0.693/Ke565.2零級動力學(xué)普通坐標(biāo)上的時量曲線為直線，斜率為Ke消除速度與C無關(guān)，恒量消除

t1/2隨C下降而縮短發(fā)生于體內(nèi)藥量相對過高時5.2零級動力學(xué)普通坐標(biāo)上的時量曲線為直線，斜率為Ke575.3非線性動力學(xué)主動轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散過程（載體有飽和性）先一級，飽和后零級的混和過程-dC/dt=Vmax*C/(Km+C)當(dāng)Km>>C時，一級當(dāng)Km<<C時，零級5.3非線性動力學(xué)主動轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散過程（載體有飽和性）58表觀分布容積-藥理學(xué)課件595.4血漿清除率,CL表示單位時間內(nèi)多少容積的血漿中的藥物被消除干凈

CL=RE/Cp=Vd*Ke=FD/AUCRE:rateofelimination,單位時間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量Cp:當(dāng)時的血漿濃度C主要考查肝、腎功能5.4血漿清除率,CL表示單位時間內(nèi)多少容積的血漿中的藥60計算題給一個健康男性靜脈注射1050mg某藥物，測得給藥后10h血藥濃度值如下表。計算藥動學(xué)參數(shù)：藥物總消除速率常數(shù)、消除半衰期、表觀分布容積、總清除率。t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(μg/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61計算題給一個健康男性靜脈注射1050mg某藥物，測得給藥后161六、房室模型1.一室模型2.二室模型3.分布相與消除相六、房室模型1.一室模型626.1一室模型用藥后藥物進(jìn)入血循環(huán)并迅速分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達(dá)到動態(tài)平衡DCVdKaKeE6.1一室模型用藥后藥物進(jìn)入血循環(huán)并迅速分布到全身體液和各636.2二室模型藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同先進(jìn)入Vd較小的中央室，再進(jìn)入Vd較大的周邊室中央室與周邊室的轉(zhuǎn)運(yùn)可逆只能在中央室消除C1V1C2V2DKaKeEK12K216.2二室模型藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同C1V1C646.3分布相與消除相許多藥物iv后的二室模型特征分布相：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即進(jìn)入中央室然后分布到周邊室消除相：分布平衡后血藥濃度的下降6.3分布相與消除相許多藥物iv后的二室模型特征65七、多次用藥7.1

等量多次給藥等劑量、等時間，多次重復(fù)給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）多次給藥后給藥速率與消除速率達(dá)到平衡時的血藥濃度七、多次用藥7.1等量多次給藥66Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度約需5個t1/2達(dá)到Css，此時RE=RA改變D或τ，Css都會改變，但達(dá)到Css的時間不變Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度約需5個t1/2達(dá)到Css，此時RE67Css的高低與τ負(fù)相關(guān)Css的高低與Dm正相關(guān)Css的波幅與τ正相關(guān)Css的波幅與Dm正相關(guān)Css的高低與τ負(fù)相關(guān)Css的高低與Dm正相關(guān)Css的波幅與68表觀分布容積-藥理學(xué)課件69結(jié)論：1.Css與每日用藥總量成正比2.每間隔一個t1/2給藥，經(jīng)4-6個t1/2達(dá)Css3.改變ζ，不改每次劑量，達(dá)Css時間不變，波動幅度及Css改變，單位時間給藥總量不同結(jié)論：1.Css與每日用藥總量成正比704.改變每次劑量，不改ζ，Css改變，波動幅度及達(dá)Css時間不變，波動范圍改變，單位時間給藥總量不同5.單位時間給藥總量不變，每次劑量和ζ都改變，Css基本不變，達(dá)Css時間不變，波動幅度及波動范圍改變6.每間隔一個t1/2給藥，為迅速達(dá)Css，采用首劑加倍，一個t1/2達(dá)Css4.改變每次劑量，不改ζ，Css改變，波動幅度及達(dá)Css時717.2負(fù)荷量和維持量

負(fù)荷量,DL:首次劑量一次達(dá)Css所對應(yīng)的劑量

維持量,Dm:用于維持有效Css的藥量7.2負(fù)荷量和維持量負(fù)荷量,DL:首次劑量一次達(dá)Css所72最佳給藥方案:

每隔一個t1/2給予半個有效量，首劑加倍最佳給藥方案:每隔一個t1/2給予半個有效量，首劑加倍737.3

間歇用藥與沖擊療法

給藥間隔遠(yuǎn)大于t1/2，藥-時曲線呈間歇脈沖式，體內(nèi)藥量無蓄積過程，減少毒副作用7.4給藥方案個體化7.3間歇用藥與沖擊療法給藥間隔遠(yuǎn)大于t1/2，藥74一級動力學(xué)消除是指

Ａ、藥物消除速率快

Ｂ、藥物消除速率慢

Ｃ、藥物消除與體內(nèi)藥量無關(guān)

Ｄ、藥物消除與血藥濃度成反比

Ｅ、藥物消除速率與血中藥濃成正比一級動力學(xué)消除是指Ａ、藥物消除速率快

75某藥的t1/2為3小時，若給藥時間間隔為3小時，約經(jīng)多少小時達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃(Css)

Ａ、6小時

Ｂ、9小時

Ｃ、15小時

Ｄ、20小時

Ｅ、30小時某藥的t1/2為3小時，若給藥時間間隔為3小時，約經(jīng)多少小時76在定時定量反復(fù)多次給藥時，為了立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃應(yīng)

Ａ、增加每次給藥的劑量

Ｂ、給予負(fù)荷劑量

Ｃ、縮短給藥時間間隔

Ｄ、連續(xù)快速靜脈給藥

Ｅ、增加靜脈滴注的速度在定時定量反復(fù)多次給藥時，為了立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃應(yīng)

77某藥按一級動力學(xué)消除，快速靜脈滴注給藥時，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間取決于

Ａ、藥物的半衰期

Ｂ、生物利用度

Ｃ、藥物的Vd

Ｄ、藥物的血漿蛋白結(jié)合率

Ｅ、溶液的濃度

某藥按一級動力學(xué)消除，快速靜脈滴注給藥時，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的78表觀分布容積-藥理學(xué)課件79表觀分布容積-藥理學(xué)課件80第三章藥代動力學(xué)

掌握藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律和影響因素，首過消除、血漿蛋白結(jié)合、一級動力學(xué)的特點(diǎn)和基本參數(shù)的概念，連續(xù)給藥時的血藥穩(wěn)態(tài)濃度熟悉零級消除動力學(xué)的特點(diǎn)了解肝藥酶及腎臟排泄的意義和影響因素第三章藥代動力學(xué)掌握藥物在體內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的規(guī)律和影響因素，81藥物代謝動力學(xué)研究內(nèi)容

（Pharmacokinetics）藥物體內(nèi)過程機(jī)體對藥物的處置（disposition）

吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)排泄(excretion)

體內(nèi)藥物濃度（血藥濃度）動力學(xué)規(guī)律藥物代謝動力學(xué)研究內(nèi)容

（Pharmacokinetics）82藥物的體內(nèi)過程與相應(yīng)參數(shù)藥物消除動力學(xué)連續(xù)恒速給藥房室模型藥物的體內(nèi)過程與相應(yīng)參數(shù)83藥物的體內(nèi)過程跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收分布代謝排泄藥物的體內(nèi)過程跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)84轉(zhuǎn)運(yùn)(transport):藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的過程。

生物膜：細(xì)胞外表的質(zhì)膜和細(xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器膜，如：核膜、線粒體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和溶酶體膜的總稱。轉(zhuǎn)運(yùn)(transport):藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的過程。85轉(zhuǎn)運(yùn)的類型被動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)的類型被動轉(zhuǎn)運(yùn)86被動轉(zhuǎn)運(yùn)從高濃度到低濃度，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比擴(kuò)散率主要取決于分子量的大小、在脂質(zhì)膜中的相對可溶性和膜的通透性包括簡單擴(kuò)散、濾過和易化擴(kuò)散被動轉(zhuǎn)運(yùn)從高濃度到低濃度，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比87不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量不需要載體簡單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量88R=D’A(C1-C2)/XR——擴(kuò)散速率D’——擴(kuò)散常數(shù)A——膜面積C1-C2——濃度梯度X——膜厚度R=D’A(C1-C2)/XR——擴(kuò)散速率89

離子障（iontrapping）

離子型藥物被限制在膜的一側(cè)，不可自由穿透，稱為離子障

[非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]離子障（iontrapping）90離子障離子障91解離度對簡單擴(kuò)散的影響多數(shù)藥物為弱有機(jī)酸或弱生物堿弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定可影響藥物跨膜被動轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而影響藥物吸收分布排泄pKa:藥物在溶液中50％離子化時的pH解離度對簡單擴(kuò)散的影響多數(shù)藥物為弱有機(jī)酸或弱生物堿92表觀分布容積-藥理學(xué)課件93體液pH對藥物簡單擴(kuò)散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥 酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴(kuò)散易 擴(kuò)散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴(kuò)散難 擴(kuò)散易體液pH對藥物簡單擴(kuò)散的影響體液pH 弱酸性藥94轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律的應(yīng)用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收弱堿性藥在胃內(nèi)離子型多，主要在小腸吸收酸性或堿性強(qiáng)藥物、季銨鹽在胃腸難吸收

轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律的應(yīng)用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被95需要載體飽和性競爭性易化擴(kuò)散（載體轉(zhuǎn)運(yùn)）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量需要載體易化擴(kuò)散（載體轉(zhuǎn)運(yùn)）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量96濾過（水溶擴(kuò)散）直徑小于膜孔的水溶性藥物借助膜兩側(cè)流體靜壓和滲透壓被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程有外力促進(jìn)的擴(kuò)散腎小球?yàn)V過Ｍ＜100，不帶電荷，極性分子濾過（水溶擴(kuò)散）直徑小于膜孔的水溶性藥物借助膜兩側(cè)流體靜壓和97需要載體飽和性競爭性主動轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體主動轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)98膜動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲（吞飲、入胞）胞吐（胞裂外排、出胞）膜動轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲（吞飲、入胞）99促進(jìn)藥物被動轉(zhuǎn)運(yùn)的因素是

Ａ、跨膜濃度差小

Ｂ、藥物油水分布系數(shù)小

Ｃ、分子量大

Ｄ、藥物離解度小

Ｅ、藥物脂溶性小

促進(jìn)藥物被動轉(zhuǎn)運(yùn)的因素是Ａ、跨膜濃度100一般說來弱酸性藥在堿性環(huán)境中

Ａ、解離少，不易通過生物膜

Ｂ、解離多，易通過生物膜

Ｃ、解離少，易通過生物膜

Ｄ、解離多，不易通過生物膜

Ｅ、藥物在膜兩側(cè)的分布與pH無關(guān)

一般說來弱酸性藥在堿性環(huán)境中Ａ、解離少，不易101吸收定義：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程與給藥途徑、藥物理化性質(zhì)、吸收環(huán)境相關(guān)意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)吸收定義：藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程102吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑

消化道吸收

(1)口腔粘膜：脂溶性藥物如硝酸甘油(舌下給藥)以簡單擴(kuò)散方式被吸收

(2)胃：被動轉(zhuǎn)運(yùn)分子量小脂溶性大非解離弱酸

(3)小腸、大腸：簡單擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動轉(zhuǎn)運(yùn)大多數(shù)藥物在小腸被吸收

吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑103(4)影響藥物在胃和腸中吸收的因素：

①溶解度：多數(shù)藥物以脂溶擴(kuò)散的方式被吸收

②pH:pH主要通過改變解離與非解離分子的比值而影響吸收

弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；但在堿性環(huán)境中，解離型多，脂溶性小，吸收小

弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；但在酸性環(huán)境中，解離型多，脂溶性小，吸收少(4)影響藥物在胃和腸中吸收的因素：

①溶解度：多數(shù)藥物以脂104不同給藥途徑的吸收速度排序：

靜脈、吸入、肌注、皮下、口服、直腸、皮膚口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道，有“首關(guān)消除”Firstpasselimination：藥物在腸道吸收后，通過門靜脈進(jìn)入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進(jìn)入體循環(huán)的量減少不同給藥途徑的吸收速度排序：靜脈、吸入、肌注、皮下、口服105分布定義：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響因素：血漿蛋白結(jié)合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、特殊細(xì)胞屏障（血腦、胎盤）、藥物理化性質(zhì)分布定義：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程106血漿蛋白結(jié)合DD+PDP臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平衡（結(jié)合率）飽和性在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合，反應(yīng)平衡向右移，有利于進(jìn)一步吸收.在消除過程中，游離型藥物被除去，反應(yīng)平衡左移，有利于消除.

血漿蛋白結(jié)合DD+PDP107兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加108局部器官血流量與再分布以肝、腎、腦，心血流量多硫賁妥鈉：（重分布）先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時間短）局部器官血流量與再分布以肝、腎、腦，心血流量多109組織的親和力碘、鈣、重金屬分布多的組織不一定是靶器官組織的親和力碘、鈣、重金屬110體液pH與藥物pKa胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4

弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多巴必妥類藥物中毒時，口服NaHCO3堿化血液，從腦→血，再腎排出體液pH與藥物pKa111體內(nèi)屏障血腦屏障：主動轉(zhuǎn)運(yùn)、脂溶擴(kuò)散為主；分子量大、極性較高者不能通過胎盤屏障：脂溶性低、解離型、大分子不易通過體內(nèi)屏障血腦屏障：主動轉(zhuǎn)運(yùn)、脂溶擴(kuò)散為主；分子量大、極性較高112四、藥物的代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化代謝的主要器官：肝臟藥物生物轉(zhuǎn)化的意義：使藥理活性改變滅活活化藥物生物轉(zhuǎn)化的最終目的：排出體外四、藥物的代謝藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化113（一）藥物代謝反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解母藥加入極性基因如-OH，產(chǎn)物的多數(shù)是滅活的代謝物，但也有少數(shù)藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)

母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合的產(chǎn)物一般是極性高，水溶性大、藥物活性減弱或消失（一）藥物代謝反應(yīng)第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解母藥加入極性基114（二）肝藥酶

（微粒體細(xì)胞色素P-450酶系）是生物轉(zhuǎn)化的主要酶選擇性低、活性有限、個體差異大易受藥物誘導(dǎo)或抑制（誘導(dǎo)劑、抑制劑）（二）肝藥酶

（微粒體細(xì)胞色素P-450酶系）是生物轉(zhuǎn)化的主115(1)誘導(dǎo)劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導(dǎo)酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)減弱，如苯巴比妥長期應(yīng)用后產(chǎn)生耐受性。(2)抑制劑：如異煙肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)敏化。(1)誘導(dǎo)劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導(dǎo)酶的活性，加速自116五、排泄

腎臟排泄：膽汁排泄：肝臟膽汁腸腔肝腸循環(huán)乳腺排泄：被動轉(zhuǎn)運(yùn)，弱堿性藥物其它：腸液，唾液，淚，汗．．．

五、排泄腎臟排泄：117

腎臟是藥物的主要排泄器官也可通過膽汁,唾液,汗液，糞便和肺部排泄腎臟是藥物的主要排泄器官118藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸收藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過后部分在腎小管

重吸收，尿液的pH可影響重吸119

有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭120肝腸循環(huán)

許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，然后隨糞便排出。有些藥物在腸腔內(nèi)又被重吸收，形成肝腸循環(huán)，使藥物作用時間延長肝腸循環(huán)許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由121有關(guān)藥物與血漿蛋白結(jié)合的正確敘述是

Ａ、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物療效強(qiáng)，作用時間長

Ｂ、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物療效強(qiáng)，生效快，維持時間短

Ｃ、血漿蛋白結(jié)合率低的藥物療效弱，作用快，作用持久

Ｄ、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物療效弱，作用快，維持時間短

Ｅ、血漿蛋白結(jié)合率高的藥物療效弱，顯效快，作用持久

有關(guān)藥物與血漿蛋白結(jié)合的正確敘述是122有關(guān)藥物從腎臟排泄的正確敘述是

Ａ、與血漿蛋白結(jié)合的藥物易從腎小球?yàn)V過

Ｂ、解離的藥物易從腎小管重吸收

Ｃ、藥物的排泄與尿液pH無關(guān)

Ｄ、改變尿液pH可改變藥物的排泄速度

Ｅ、藥物的血漿濃度與尿液中的濃度相等

有關(guān)藥物從腎臟排泄的正確敘述是Ａ、與血漿蛋白123第二節(jié)藥代學(xué)的基本概念一、藥-時曲線二、生物利用度三、表觀分布容積四、半衰期五、速率過程和有關(guān)參數(shù)六、房室模型七、多次用藥第二節(jié)藥代學(xué)的基本概念一、藥-時曲線五、速率過程和有關(guān)參數(shù)124一、藥時曲線CmaxTpeakt1/2有效時間AUC起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時間與消除速率有關(guān)一、藥時曲線Cmax起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時間與消除速125藥時曲線目的：定量分析藥-時曲線、時-量曲線、時-效曲線潛伏期：吸收、分布，出現(xiàn)療效快慢持續(xù)期：吸收、分布、代謝、排泄，持續(xù)時間長短殘留期：消除，與藥物積蓄、給藥間隔有關(guān)藥時曲線目的：定量分析126AUC意義：1.表示吸收進(jìn)入血循環(huán)藥物的相對量2.求參數(shù)，如CL、生物利用度AUC意義：127二、生物利用度，F(xiàn)定義：藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度的一種量度。絕對F=

口服后AUC

靜注后AUC相對F=

受試藥AUC

標(biāo)準(zhǔn)藥AUC二、生物利用度，F(xiàn)定義：藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度的128F的影響因素制劑因素：大小、晶型、充填劑、賦形劑、生產(chǎn)工藝等人體生物因素：首關(guān)消除、肝腸循環(huán)等F的影響因素制劑因素：大小、晶型、充填劑、賦形劑、生產(chǎn)工藝等129三、表觀分布容積,Vd當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。理論上藥物平均分布應(yīng)占有的體液比值Vd不是藥物在體內(nèi)的實(shí)際分布容積三、表觀分布容積,Vd當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)130Vd=FD/C影響因素：血藥濃度：C高，Vd低與血漿蛋白結(jié)合率．．．高，Vd低Vd越大，說明藥物與組織蛋白的親和力越高Vd越小，說明藥物與血漿蛋白的親和力越高

Vd=FD/C影響因素：Vd越大，說明藥物與組織蛋白131四、半衰期,t1/2定義：血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間意義：反映消除快慢的程度；體內(nèi)消除藥物的能力肝、腎功能不良，t1/2改變四、半衰期,t1/2定義：血漿中藥物濃度下降一半所需要的時132五、藥物消除動力學(xué)dC/dt=-keCn

n=0:零級動力學(xué)

n=1:一級動力學(xué)五、藥物消除動力學(xué)dC/dt=-keCn1335.1一級動力學(xué)半對數(shù)坐標(biāo)上的時量曲線為直線,斜率為Ke消除速度與C相關(guān)，恒比消除t1/2恒定

大多數(shù)藥物按此消除5.1一級動力學(xué)半對數(shù)坐標(biāo)上的時量曲線為直線,斜率為Ke134表觀分布容積-藥理學(xué)課件135半衰期,t1/2

t1/2=0.693/Ke

一次給

藥后，

經(jīng)5個

t1/2后

體內(nèi)藥

物基本

消除半衰期,t1/2t1/2=0.693/Ke1365.2零級動力學(xué)普通坐標(biāo)上的時量曲線為直線，斜率為Ke消除速度與C無關(guān)，恒量消除

t1/2隨C下降而縮短發(fā)生于體內(nèi)藥量相對過高時5.2零級動力學(xué)普通坐標(biāo)上的時量曲線為直線，斜率為Ke1375.3非線性動力學(xué)主動轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散過程（載體有飽和性）先一級，飽和后零級的混和過程-dC/dt=Vmax*C/(Km+C)當(dāng)Km>>C時，一級當(dāng)Km<<C時，零級5.3非線性動力學(xué)主動轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散過程（載體有飽和性）138表觀分布容積-藥理學(xué)課件1395.4血漿清除率,CL表示單位時間內(nèi)多少容積的血漿中的藥物被消除干凈

CL=RE/Cp=Vd*Ke=FD/AUCRE:rateofelimination,單位時間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量Cp:當(dāng)時的血漿濃度C主要考查肝、腎功能5.4血漿清除率,CL表示單位時間內(nèi)多少容積的血漿中的藥140計算題給一個健康男性靜脈注射1050mg某藥物，測得給藥后10h血藥濃度值如下表。計算藥動學(xué)參數(shù)：藥物總消除速率常數(shù)、消除半衰期、表觀分布容積、總清除率。t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(μg/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61計算題給一個健康男性靜脈注射1050mg某藥物，測得給藥后1141六、房室模型1.一室模型2.二室模型3.分布相與消除相六、房室模型1.一室模型1426.1一室模型用藥后藥物進(jìn)入血循環(huán)并迅速分布到全身體液和各組織器官中，而迅速達(dá)到動態(tài)平衡DCVdKaKeE6.1一室模型用藥后藥物進(jìn)入血循環(huán)并迅速分布到全身體液