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文檔簡介
一、新藥研發(fā)立項概述二、研發(fā)與申報實例淺析三、小結(jié)主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)立項概述主要內(nèi)容1
一、新藥研發(fā)立項概述
-新藥定義-研發(fā)風險-研發(fā)風險規(guī)避
主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)立項概述主要內(nèi)容2
《藥品注冊管理辦法》2019年第十二條新藥申請,是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。
對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。
新藥定義新藥定義3
新藥研發(fā)挑戰(zhàn)
技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗儲備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高
4
石永進中國處方藥,2019,(02)石永進中國處方藥,2019,(02)5
療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR
占NME中止的50%~86%Ⅰ期臨床:30%Ⅱ期臨床:33%Ⅲ期臨床:30%IV期、上市后:?失敗原因分析失敗原因分析6
據(jù)統(tǒng)計僅<5%化合物通過初篩進入IND其中<2%上市
失敗原因動物毒性:11%有效性:30%人體ADR:10%藥代:39%(已明顯降低)
-生物利用度-關(guān)聯(lián)靶器官-代謝產(chǎn)物研發(fā)風險研發(fā)風險7
強化審批力度
2019年:受理注冊3413件與2019、2019年比:下降75%、18%仿制藥、簡單改劑型:下降85%、46%
批件:2019年:77612019年:758
張華吉《2019年國產(chǎn)藥品批準情況分析》
中國新藥雜志
2009,18(7)中國新藥雜志2009,18(7)8
創(chuàng)新化學藥品146個(2019.1-2019.12)
國產(chǎn):85個[54個會后發(fā)補(63.5%)]藥學:31個(57%)藥效:24個(44%)藥代:27個(50%)非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗方案:24個(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)創(chuàng)新化學藥品9
規(guī)避研發(fā)風險
提高研發(fā)效率
規(guī)避研發(fā)風險
提高研發(fā)效率10
熟悉法律法規(guī)
了解技術(shù)要求論證新藥立項規(guī)劃藥物研發(fā)
分析階段研究
檢驗研發(fā)目標
研發(fā)關(guān)注研發(fā)關(guān)注11
藥學
藥理毒理
臨床
立研環(huán)節(jié)研究基礎(chǔ)研究支持目標定位藥學藥理毒理臨床立研12新藥立項關(guān)注
臨床病例-選擇難易疾病周期-藥物特點評價指標-難易程度臨床研究-風險環(huán)節(jié)新藥立項關(guān)注13
關(guān)注立項背景調(diào)研
-與研究藥物相關(guān)背景如結(jié)構(gòu)/組分,物理化學特性同類藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機制同類藥物的相關(guān)試驗數(shù)據(jù)與文獻
-上市情況(安全、有效)-重要ADR:最新報道說明書修改
關(guān)注立項背景調(diào)研14
關(guān)注-研發(fā)立項背景調(diào)研SFDA撤銷甲磺酸培高利特(1988-2019年)美撤市:增加心臟瓣膜損害的風險SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明(1973-2009年)-引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴重不良反應(yīng)-用于減肥風險利弊關(guān)注-研發(fā)立項背景調(diào)研15
立項關(guān)注-背景調(diào)研SFDA2019年9月25日發(fā)布:關(guān)注羅格列酮及其復方制劑(2000-2019年)
-2019年9月23日EMEA建議暫停文迪雅(羅格列酮片)和其復方制劑)同日,F(xiàn)DA發(fā)布信息,嚴格限制文迪雅的使用。
與液體潴留和增加心衰風險有關(guān),目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風險這一結(jié)論SFDA2019年國食藥監(jiān)安[2019]55號-關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知(1957-2019年)
存在嚴重的心臟毒性,且過量服用可危及生命立項關(guān)注-背景調(diào)研16有效性評價
-適應(yīng)證/功能主治支持力度不足安全性評價
-難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴重的、不可接受的后果綜合評價
-與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢(安全性、有效性、順應(yīng)性)
常見研發(fā)問題有效性評價常見研發(fā)問題17
二、研發(fā)與申報實例淺析
-新化學結(jié)構(gòu)/有效成分-新有效部位(中藥)-新劑型-新復方制劑-新適應(yīng)證/功能主治
重點內(nèi)容二、研發(fā)與申報實例淺析重點內(nèi)容18
新的化學結(jié)構(gòu)/有效成分
-全新結(jié)構(gòu)/成分/組分-結(jié)構(gòu)改造/組分優(yōu)化
(中藥、化藥)
重點介紹-1重點介紹-119
1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品:(1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑;(2)天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑;(3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑;(4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;
(5)新的復方制劑;(6)已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥?;?化藥120
-長期毒性結(jié)合毒代動力學-光學異構(gòu)體:消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學(一般為急性毒性)在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性(與藥理作用無關(guān))明顯增加時,還應(yīng)當根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮,提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復給藥毒性(一般為3個月以內(nèi))或者其他毒理研究資料(如生殖毒性)。
化藥1-長期毒性結(jié)合毒代動力學化藥121
-由多組份制備為較少組份的藥物:如其組份中不含說明6所述物質(zhì)(新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的),可免報資料23~25。-新的復方制劑:報送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗,如該試驗示其毒性不增加,毒性靶器官也未改變,可不提供資料27。如其動物藥代動力學結(jié)果顯示無重大改變,可免報資料23~25。-新適應(yīng)癥:報送藥效,毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期
化藥1化藥122
藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+
17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+
18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+
19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+
20、長期毒性試驗資料及文獻資料。
+
23、致突變試驗資料及文獻資料。+
24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+
27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+
21、過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。+
22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。+25、致癌試驗資料及文獻資料。+
26、依賴性試驗資料及文獻資料。+化藥1化藥123
注冊分類1未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。
指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑,其單一成份的含量應(yīng)當占總提取物的90%以上。
藥理:
藥效、藥代
毒理:
急毒、一般藥理、長毒
遺傳、生殖、致癌等中藥1注冊分類1中藥124
當有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似,或預(yù)期連續(xù)用藥6個月以上,或治療慢性反復發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時,必須提供致癌性試驗資料。如有由同類成份組成的已在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑,則應(yīng)當與該有效部位進行藥效學及其他方面的比較,以證明其優(yōu)勢和特點。中藥1當有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似,或預(yù)期連續(xù)25
創(chuàng)新藥研發(fā)常見問題
-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-整體計劃欠缺,盲目開展研究-前期論證不充分,目標定位不清-試驗研究不全面,依據(jù)不充分-缺乏階段性中期評估,延誤時機-忽視各學科試驗的綜合利弊評價
26
試驗間的關(guān)聯(lián)性
-研究的先后關(guān)聯(lián)
-數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián)
-評價的依存關(guān)聯(lián)
27
含多個手性中心-光學異構(gòu)體研究?合成過程中如何控制光學異構(gòu)體?光學異構(gòu)體的確證和檢查?
評價:
現(xiàn)資料無法支持對本品光學異構(gòu)體和光學純度的評價
-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響28質(zhì)量研究例1:未對光學異構(gòu)體雜質(zhì)進行定量控制,穩(wěn)定性研究也未進行光學異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究例2:考察項目不全,缺乏澄明度、無菌保證、有關(guān)物質(zhì)等檢查
-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響質(zhì)量研究-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響29原料藥質(zhì)量標準具有遺傳毒性雜質(zhì)A、B對遺傳毒性雜質(zhì)的限度制定的限度:10ppm評價:高于歐盟制定的限度
補充:毒理學研究相關(guān)資料
-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響30
創(chuàng)新藥
新型分子結(jié)構(gòu):
以超分子化合物及其化學理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同
-結(jié)構(gòu)特征確認?-有效控制質(zhì)量指標?-安全、有效研究與評價?
-整體計劃欠缺,盲目開展研究創(chuàng)新藥-整體計劃欠缺,盲目開展研究31
創(chuàng)新藥-長毒試驗方案?
問題:適應(yīng)證?藥效劑量?用藥人群?-整體計劃欠缺,盲目開展研究創(chuàng)新藥-整體計劃欠缺,盲目開展研究32XXX抗腫瘤藥動物藥效臨床針對性:治療/輔助治療/改善癥狀?
模型選擇?指標選擇?作用機制:與已有的同類作用機制比較特點?
進行臨床研究的有效性支持?-前期論證不充分,目標定位不清XXX抗腫瘤藥-前期論證不充分,目33
-缺乏階段性中期評估,延誤時機
XXX適應(yīng)證:治療慢性疾病動物試驗:藥效與毒性劑量接近適應(yīng)證調(diào)整?-疑難、危重疾病-用藥周期短試驗劑量調(diào)整?-劑量設(shè)置是否適當?-藥效劑量重新調(diào)整?制劑調(diào)整?多次使用有明顯的局部刺激性-缺乏階段性中期評估,延誤時機34
沙立度胺(反應(yīng)停)上世紀50年代德國研制-用于早孕反應(yīng)致畸及周圍神經(jīng)疾病FDA2019年批準上市-用于麻風病近年:抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用多發(fā)性骨髓瘤惡性間皮瘤AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等沙立度胺(反應(yīng)停)35XXX注射液1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙2.急性顱腦損傷動物藥效:藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠期效果:缺乏藥效試驗立題依據(jù)?適應(yīng)癥特征:急癥及其治則作用機制:自由基清除劑治療顱腦損傷地位?
-試驗研究不全面,依據(jù)不充分XXX注射液-試驗研究不全面,依據(jù)不充分36
XXX抗結(jié)核藥用藥人群:生育期及圍產(chǎn)哺乳期者?-I-III段試驗臨床反復使用?-非嚙齒類動物9個月長毒40%的藥物去向不明-提供對代謝產(chǎn)物的初步研究
-試驗研究不全面,依據(jù)不充分XXX抗結(jié)核藥37
XXX注射液適應(yīng)證:治療肝癌藥效學:S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤無明顯抑制生命延長率過低腫癌評價指標少-抑瘤作用?裸鼠試驗?問題:藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分藥效與中毒劑量接近重要組織器官的毒性:CNS
-忽視各學科試驗的綜合利弊評價
XXX注射液-忽視各學科38
背景提示:過氧化物酶體增生物激活受體(
PPAR)類藥-肝臟、心臟毒性及潛在致癌性
-長毒:大鼠、猴有較明顯心、肝毒性-潛在風險:補充動物致癌性試驗
PPAR類藥物-臨床治療并非唯一不能替代-與現(xiàn)有藥物比不占絕對優(yōu)勢
-忽視各學科試驗的綜合利弊評價
-忽視各學科試驗的綜合利弊評價39
新的有效部位(中藥)重點介紹-2重點介紹-240
注冊分類5(中藥)未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。
指國家藥品標準中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑,其有效部位含量應(yīng)占提取物的50%以上。
藥理:
藥效
毒理:
急毒、一般藥理、長毒注冊分類5(中藥)41
注冊分類5(中藥)
除按要求提供申報資料外,尚需提供以下資料:③申請由同類成份組成的未在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑,如其中含有已上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份,則應(yīng)當與該有效成份進行藥效學及其他方面的比較,以證明其優(yōu)勢和特點。注冊分類5(中藥)42
常見問題
-前期論證不充分,類別定位不清-試驗研究的依據(jù)不充分-忽視利弊的權(quán)衡
常見問題43
XXX單一藥材:有效部位問題:申報/文獻資料:該藥材不經(jīng)提取,其有效部位含量>50%新的有效部位?
-前期論證不充分,類別定位不清
XXX-前期論44
XXX止咳合劑有效部位:皂苷、黃酮、多糖資料:多糖為抗真菌作用不支持申報的止咳適應(yīng)證資料分析:多糖為苷類結(jié)構(gòu)中的糖基?
有效部位含量低于50%評價:不符合注冊分類5-前期論證不充分,類別定位不清
XXX止咳合劑-前期論證不充分,45
XXX藥效學:試驗項目較少,試驗2個劑量組、動物數(shù)均不符合要求一般藥理:劑量偏低;動物數(shù)、組別(2個劑量組)均不符合要求。未提供機能協(xié)調(diào)試驗。長毒:2個劑量組;未提供病理檢查和照片,檢測指標偏少。結(jié)論:申報資料不支持臨床前安全性和有效性
-試驗研究的依據(jù)不充分XXX46
XXX注射液心臟疾病
一般藥理:抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒;注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁,藥后5min內(nèi)死亡長毒:大鼠安全范圍2倍犬為1.5倍(煩躁、肢體強直、驚厥)生殖毒:雄性體重增長緩慢,睪丸、附睪系數(shù)顯著增高;孕鼠吸收胎明顯增加。毒性與藥效劑量接近,毒性明顯結(jié)論:安全范圍窄,無法保證臨床試驗的安全性。
-忽視利弊的權(quán)衡XXX注射液-忽47
新劑型重點介紹-3重點介紹-348
注冊分類8改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。藥理:
藥效±
毒理:急毒、長毒
±
中藥注冊分類8改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑中49
對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑,應(yīng)當說明新制劑的優(yōu)勢和特點。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同,其中無法通過藥效或臨床試驗證實的,應(yīng)當提供相應(yīng)的資料。
中藥中藥50
中藥注冊管理補充規(guī)定
國食藥監(jiān)注[2019]3號,1/08
(二)若藥材基原、生產(chǎn)工藝(包括藥材前處理、提取、分離、純化等)及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變,藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大,或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的,應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…
51
中藥注冊管理補充規(guī)定
國食藥監(jiān)注[2019]3號,1/08
(三)緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù),臨床前研究應(yīng)當包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學、生物學的對比研究試驗資料…考慮中藥的特殊情況:純度高、有明確指標成分-PK成分復雜的:藥效比較毒性比較中藥注52
中藥注冊管理補充規(guī)定
國食藥監(jiān)注[2019]3號,1/08
第十四條需進行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請,應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進行藥效學試驗(對照可僅設(shè)一個高劑量組)。
53
關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標準的通知
國食藥監(jiān)注[2019]287號
為做好過渡期品種集中審評工作,按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則,依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導原則,國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》?,F(xiàn)予印發(fā),自印發(fā)之日起執(zhí)行。
二○○八年六月十二日一
54
附件3:中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求一、改劑型品種劑型選擇的一般原則改劑型后,與原劑型相比,應(yīng)不會增加用藥安全性方面的風險;不會降低藥品的有效性;不會對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求(一)含有生藥粉的制劑(除含極少量礦物藥、貴細藥粉末外),如不經(jīng)提取,一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外,藥材全部粉碎入藥的制劑(如丸劑)不宜改為中藥顆粒劑。附件3:中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求55
件3:中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求
(二)水溶性成分為主的制劑,一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。(三)由口服制劑改為含片的,可認為藥物的吸收部位發(fā)生改變,應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進行相應(yīng)的研究。(五)應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題,合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等,一般一次服用不宜超過6片(粒),且服用劑量不超過3.0g。
56
三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求
口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。
1.用量:每次服用量以1片為宜,一般不超過2片。
4.口腔刺激性:由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間,應(yīng)進行粘膜刺激性試驗。
三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求
口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不57
5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途徑的制劑。對于存在明顯安全性擔憂(如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加)的緩、控釋制劑,一般應(yīng)當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學研究資料。
化藥化藥58
16、藥理毒理研究資料綜述。+
21、過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。-根據(jù)情況
27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。
-根據(jù)情況(緩、控釋制劑)
化藥化藥59
問題
-未掌握法規(guī)政策的動態(tài)變化-忽視劑型與臨床的用藥特點-未建立劑型擇優(yōu)的研究思路-提供試驗研究的依據(jù)不充分-不重視劑型的綜合利弊評價
60
注射用鹽酸XXX特性:水中易溶解,且穩(wěn)定性好本劑型選擇的系統(tǒng)研究?制成凍干粉針的依據(jù)?無菌保證低于鹽酸XXX氯化鈉注射液
-未掌握法規(guī)政策的動態(tài)變化注射用鹽酸XXX-未掌握法規(guī)政策61
XXX貼劑適應(yīng)證:治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特點?藥物療效的強度和起效時間?臨床疾病與劑型的適應(yīng)性?-忽視劑型與臨床的用藥特點-忽視劑型與臨床的用藥特點62
XXX(外用)粉劑適應(yīng)證:宮頸炎-疾病發(fā)生部位?給藥途徑-如何給藥-臨床使用的順應(yīng)性-忽視劑型與臨床的用藥特點
63
XXXX緩釋片仿國外(FDA批準)問題:規(guī)格含量明顯高于國內(nèi)普通制劑-
亞洲人使用劑量依據(jù)?-藥代:與普通制劑各單藥的比較?-忽視劑型與臨床的用藥特點
64
片劑→滴丸劑
片劑:1片/次滴丸:12丸/次生物等效試驗
-體積增加-臨床服用順應(yīng)性?-服用劑量準確性?
-未建立劑型擇優(yōu)的研究思路-未建立劑型擇優(yōu)的研究思路65
片-腸溶片結(jié)腸炎pH值對穩(wěn)定性的影響?釋藥和吸收變化對藥效、PK影響?局部濃度?局部毒性?-提供試驗研究的依據(jù)不充分片-腸溶片-提供試驗研究的依據(jù)不充分66
注射用XXX納米粒目的:緩釋、靶向性
資料:藥效、急毒、過敏刺激、溶血問題:
PK特征-吸收、分布、排泄?長期毒性?
-提供試驗研究的依據(jù)不充分注射用XXX納米粒-提供試驗研究的依據(jù)不充分67
XXX片-顆粒
-工藝無質(zhì)的改變-減免試驗?
處方含朱砂兒科用藥關(guān)注:器官發(fā)育、代謝、排泄
考慮歷史問題:安全評價的科學性無詳細的試驗數(shù)據(jù)-不重視劑型的綜合利弊評價
68
XXX雙效片治療哮喘未進行詳細的藥動學、藥效學研究文獻:臨床應(yīng)用易造成蓄積血藥濃度不易控制-不支持臨床研究-推測臨床風險性大
-不重視劑型的綜合利弊評價-不重視劑型的綜合利弊評價69
劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點、順應(yīng)性-用藥人群-用藥周期-用藥部位例:急癥:丸劑、貼劑慢性?。鹤⑸鋭┣坏溃簢婌F劑成人:栓劑兒童:膠囊劑劑型選擇與臨床適應(yīng)證70
新復方制劑重點介紹-4重點介紹-471中藥復方制劑天然藥物復方制劑中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑化學藥品復方制劑中藥復方制劑72
1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品:(1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑;(2)天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑;(3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑;(4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;(5)新的復方制劑;(6)已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。
化藥化藥73
說明11.屬注冊分類1中“新的復方制劑”,應(yīng)當報送資料項目22。12.屬注冊分類1中“新的復方制劑”,一般應(yīng)提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗資料,如重復給藥毒性試驗顯示其毒性不增加,毒性靶器官也未改變,可不提供資料項目27。13.屬注冊分類1中“新的復方制劑”,如其動物藥代動力學研究結(jié)果顯示無重大改變的,可免報資料項目23~25。
化藥說明化藥74
注冊分類6未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑
6.1中藥復方制劑;6.2天然藥物復方制劑;6.3中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。中藥復方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導下組方。主要包括:來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑、主治為證候的中藥復方制劑、主治為病證結(jié)合的中藥復方制劑等。天然藥物復方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導下組方,其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學術(shù)語表述。中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑包括中藥和化學藥品,天然藥物和化學藥品,以及中藥、天然藥物和化學藥品三者組成的復方制劑。
中藥注冊分類6中藥75
注冊分類6未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑
藥理:藥效毒理:一般藥理、急毒、長毒…
中藥注冊分類6中藥76附件1:
(9)資料項目26生殖毒性試驗資料及文獻資料:用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥(如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥以及遺傳毒性試驗陽性或有細胞毒作用等的新藥),應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料。
附件1:77
6(1)類藥理毒理試驗要求古代經(jīng)典名方主治為證候主治為病證結(jié)合主要藥效
免(目錄待定)
充分的臨床資料支持工藝、用法用量與既往臨床基本一致證的模型與功能主治相關(guān)的藥效證的模型/疾病模型與功能(藥理作用)相關(guān)的藥效毒性試驗急毒、長毒當1種動物毒性明顯;含毒性藥材;含無法定標準藥材;有十八反、十九畏等配伍禁忌,需進行第2種動物(非嚙齒)
*制劑安全性(視具體劑型要求)
6(1)類藥理毒理試驗要求古代經(jīng)典名方主治為證78
6(2)類試驗要求藥效一般藥理急毒長毒多組份藥效、毒理相互影響的試驗–拆方研究(理論依據(jù)、作用機制、藥代等)無法定標準的藥用物質(zhì),參照相應(yīng)注冊分類要求提供相關(guān)申報資料急毒、長毒:2種動物*制劑安全性(視具體劑型要求)
6(2)類藥理毒理試驗要求6藥效一般急毒長毒多組份藥效、毒理相互79
6(3)類試驗要求藥效一般藥理急毒長毒藥用物質(zhì)必須具有法定標準化藥必須被國家藥品標準收載藥效、毒理相互影響(增效、減毒或互補)比較-拆方試驗中藥、天然藥物對化藥生物利用度影響-藥代研究2種動物:急毒、長毒相互作用研究*制劑安全性(視具體劑型要求)
6(3)類藥理毒理試驗要求藥效一般藥理急毒長毒藥用物質(zhì)必須具有法80
問題-適應(yīng)證/功能主治定位不明確-組方依據(jù)不充分-試驗研究依據(jù)不充分-忽視利弊的權(quán)衡
81XXX膠囊
功能主治女性精血虧虛,內(nèi)分泌失調(diào)引起的機能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷;精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多…結(jié)論
-臨床定位寬泛,不明確-因定位過寬,藥效缺乏針對性無法支持有效性適應(yīng)證/功能主治定位不明確XXX膠囊適應(yīng)證/功能主治定82中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑??寡祖?zhèn)痛+激素+利尿+中藥
針對腫瘤晚期的癥狀
-臨床定位-適用人群組方依據(jù)不充分中藥、天然藥物和化學藥品組成的復方制劑。組方依據(jù)不充分83XXX片
腦卒中處方:銀杏葉+兩味藥材藥效:組方與單用銀杏葉比較無明顯優(yōu)勢拆方試驗:研究不充分結(jié)論:不支持組方合理性組方依據(jù)不充分XXX片組方依據(jù)不充分84適應(yīng)證:治療過敏性鼻炎試驗-鎮(zhèn)痛-抗菌-抗病毒試驗-抗過敏試驗?-抗炎試驗?
試驗研究依據(jù)不充分適應(yīng)證:治療過敏性鼻炎試驗研究依據(jù)不充分85
XXX片鎮(zhèn)痛大鼠長毒僅進行了45天周期不支持用藥>15天臨床可能反復使用補充更長周期的長毒試驗研究依據(jù)不充分XXX片試驗研究依據(jù)不86XXXX散含蟾酥、山慈菇僅進行了大鼠長毒-補充犬最長周期毒性試驗研究依據(jù)不充分XXXX散試驗研究依據(jù)不充分87適應(yīng)證:類風濕性關(guān)節(jié)炎
藥效劑量:5、10、20mg/kg(P<0.01)毒性高劑量:-80mg/kg
:ALT、AST升高(P<0.01)肝組織病理異常-40mg/kg
:ALT、AST升高(P<0.05)
-10mg/kg:安全劑量忽視利弊的權(quán)衡適應(yīng)證:類風濕性關(guān)節(jié)炎忽視利弊的權(quán)衡88
XXX膠囊
局部使用抗滴蟲處方:含白降(汞)
長毒:-粘膜局部損傷,陰道水腫-肝臟毒性
忽視利弊的權(quán)衡
89
新適應(yīng)證/功能主治重點介紹-5重點介紹-590
1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品:(1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑;(2)天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑;(3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑;(4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;(5)新的復方制劑;(6)已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。
化藥化藥91附件4:藥品補充申請注冊事項及申報資料要求一、注冊事項(一)國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項:3.增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學藥品、生物制品國內(nèi)已有批準的適應(yīng)癥。
中藥附件4:藥品補充申請注冊事項及申報資料要求中藥92
關(guān)注
-藥物與臨床用藥人群-新適應(yīng)證的劑量、周期-充分的試驗研究依據(jù)-綜合利弊評價
93
氧氟沙星
增加使用人群:兒科用藥動物研究:對軟骨發(fā)育影響?說明書:禁用于幼兒藥物與臨床用藥人群氧氟沙星藥物與臨床用藥94
XXXX顆粒劑改劑型+增加兒童使用不批準理由:兒童:已引起多起嚴重ADR國外:正進行危險/效益評估;歐盟規(guī)定<12歲禁用;國內(nèi):批準的口服制劑限成人使用藥物與臨床用藥人群XXXX顆粒劑藥物與95
XXX片治療:慢性病毒性肝炎原用于帶狀皰疹等常見病毒性疾病原長毒:1月問題:抗肝炎病毒模型藥效支持?動物長期毒性試驗支持?
充分的試驗研究依據(jù)充分的試驗研究依據(jù)96
XXX軟膠囊劑新適應(yīng)證:治療病毒性皰疹、生殖器皰疹藥效學:僅單純皰疹病毒試驗-實驗設(shè)計不合理-病毒譜不全,病毒株少-未進行陰道感染試驗充分的試驗研究依據(jù)
97
XXXX注射液藥效:內(nèi)毒素性休克模型治療?療效強度對危重病治療要求?安全考慮:膿毒癥休克存在多臟器功能障礙,一般有不同程度的肝、腎損害,而該藥潛在肝、腎毒性,可能使損害加重
綜合利弊評價XXXX注射液綜98
XXX片生殖毒性一般生殖毒+致畸敏感期+
圍產(chǎn)期+擬定的適應(yīng)證?
綜合利弊評價XXX片綜合利弊評價99
一、新藥研發(fā)概述二、申報與研發(fā)實例淺析
三、小結(jié)主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)概述主要內(nèi)容100
如何降低新藥研發(fā)問題?
將才、人才、知識、經(jīng)驗…如何降低將才、人才、知識、經(jīng)驗…101安全≠立題成立有效≠立題成立可控≠立題成立
建立系統(tǒng)研究、評價概念建立系統(tǒng)研究、評價概念102
立題依據(jù)科學性順應(yīng)性合理性審評重點立科學性順應(yīng)性合理性審評重點103相互依存互為參考藥學臨床藥理毒理系統(tǒng)工程科學研發(fā)規(guī)避失敗相互依存藥學臨床藥理毒理系統(tǒng)工程科學研發(fā)規(guī)避失敗104患者使用-適用性臨床成藥-可能性研發(fā)立項風險
有效性-支持力度安全性-可接受性患者使用-適用性研發(fā)立項風險有效105
立項選題著眼于
人無我有-唯一性人有我新-新穎性人新我優(yōu)-優(yōu)越性
106
生產(chǎn)批件新藥證書臨床批件生產(chǎn)批件新藥證書臨床批件107謝謝!
laura407sina謝謝!108謝謝!謝謝!109新藥研發(fā)立項和注冊申報問題淺析---程魯榕219程魯榕課件110
一、新藥研發(fā)立項概述二、研發(fā)與申報實例淺析三、小結(jié)主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)立項概述主要內(nèi)容111
一、新藥研發(fā)立項概述
-新藥定義-研發(fā)風險-研發(fā)風險規(guī)避
主要內(nèi)容一、新藥研發(fā)立項概述主要內(nèi)容112
《藥品注冊管理辦法》2019年第十二條新藥申請,是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。
對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。
新藥定義新藥定義113
新藥研發(fā)挑戰(zhàn)
技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗儲備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高
114
石永進中國處方藥,2019,(02)石永進中國處方藥,2019,(02)115
療效不佳、毒性反應(yīng)、臨床ADR
占NME中止的50%~86%Ⅰ期臨床:30%Ⅱ期臨床:33%Ⅲ期臨床:30%IV期、上市后:?失敗原因分析失敗原因分析116
據(jù)統(tǒng)計僅<5%化合物通過初篩進入IND其中<2%上市
失敗原因動物毒性:11%有效性:30%人體ADR:10%藥代:39%(已明顯降低)
-生物利用度-關(guān)聯(lián)靶器官-代謝產(chǎn)物研發(fā)風險研發(fā)風險117
強化審批力度
2019年:受理注冊3413件與2019、2019年比:下降75%、18%仿制藥、簡單改劑型:下降85%、46%
批件:2019年:77612019年:758
張華吉《2019年國產(chǎn)藥品批準情況分析》
中國新藥雜志
2009,18(7)中國新藥雜志2009,18(7)118
創(chuàng)新化學藥品146個(2019.1-2019.12)
國產(chǎn):85個[54個會后發(fā)補(63.5%)]藥學:31個(57%)藥效:24個(44%)藥代:27個(50%)非臨床或臨床安全性:38個(70%)臨床試驗方案:24個(44%)楊志敏等-FoodandDrug2009,11(5)-ChineseJournalofNewDrugs2009,18(13)創(chuàng)新化學藥品119
規(guī)避研發(fā)風險
提高研發(fā)效率
規(guī)避研發(fā)風險
提高研發(fā)效率120
熟悉法律法規(guī)
了解技術(shù)要求論證新藥立項規(guī)劃藥物研發(fā)
分析階段研究
檢驗研發(fā)目標
研發(fā)關(guān)注研發(fā)關(guān)注121
藥學
藥理毒理
臨床
立研環(huán)節(jié)研究基礎(chǔ)研究支持目標定位藥學藥理毒理臨床立研122新藥立項關(guān)注
臨床病例-選擇難易疾病周期-藥物特點評價指標-難易程度臨床研究-風險環(huán)節(jié)新藥立項關(guān)注123
關(guān)注立項背景調(diào)研
-與研究藥物相關(guān)背景如結(jié)構(gòu)/組分,物理化學特性同類藥物結(jié)構(gòu)/組分的可能作用機制同類藥物的相關(guān)試驗數(shù)據(jù)與文獻
-上市情況(安全、有效)-重要ADR:最新報道說明書修改
關(guān)注立項背景調(diào)研124
關(guān)注-研發(fā)立項背景調(diào)研SFDA撤銷甲磺酸培高利特(1988-2019年)美撤市:增加心臟瓣膜損害的風險SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明(1973-2009年)-引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴重不良反應(yīng)-用于減肥風險利弊關(guān)注-研發(fā)立項背景調(diào)研125
立項關(guān)注-背景調(diào)研SFDA2019年9月25日發(fā)布:關(guān)注羅格列酮及其復方制劑(2000-2019年)
-2019年9月23日EMEA建議暫停文迪雅(羅格列酮片)和其復方制劑)同日,F(xiàn)DA發(fā)布信息,嚴格限制文迪雅的使用。
與液體潴留和增加心衰風險有關(guān),目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風險這一結(jié)論SFDA2019年國食藥監(jiān)安[2019]55號-關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國市場的通知(1957-2019年)
存在嚴重的心臟毒性,且過量服用可危及生命立項關(guān)注-背景調(diào)研126有效性評價
-適應(yīng)證/功能主治支持力度不足安全性評價
-難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴重的、不可接受的后果綜合評價
-與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢(安全性、有效性、順應(yīng)性)
常見研發(fā)問題有效性評價常見研發(fā)問題127
二、研發(fā)與申報實例淺析
-新化學結(jié)構(gòu)/有效成分-新有效部位(中藥)-新劑型-新復方制劑-新適應(yīng)證/功能主治
重點內(nèi)容二、研發(fā)與申報實例淺析重點內(nèi)容128
新的化學結(jié)構(gòu)/有效成分
-全新結(jié)構(gòu)/成分/組分-結(jié)構(gòu)改造/組分優(yōu)化
(中藥、化藥)
重點介紹-1重點介紹-1129
1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品:(1)通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑;(2)天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑;(3)用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構(gòu)體及其制劑;(4)由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;
(5)新的復方制劑;(6)已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。化藥1化藥1130
-長期毒性結(jié)合毒代動力學-光學異構(gòu)體:消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學、藥代動力學和毒理學(一般為急性毒性)在其消旋體安全范圍較小、已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性(與藥理作用無關(guān))明顯增加時,還應(yīng)當根據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮,提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復給藥毒性(一般為3個月以內(nèi))或者其他毒理研究資料(如生殖毒性)。
化藥1-長期毒性結(jié)合毒代動力學化藥1131
-由多組份制備為較少組份的藥物:如其組份中不含說明6所述物質(zhì)(新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的),可免報資料23~25。-新的復方制劑:報送22資料。一般應(yīng)提供與單藥比較的重復給藥毒性試驗,如該試驗示其毒性不增加,毒性靶器官也未改變,可不提供資料27。如其動物藥代動力學結(jié)果顯示無重大改變,可免報資料23~25。-新適應(yīng)癥:報送藥效,毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期
化藥1化藥1132
藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。+
17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。+
18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。+
19、急性毒性試驗資料及文獻資料。+
20、長期毒性試驗資料及文獻資料。
+
23、致突變試驗資料及文獻資料。+
24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。+
27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。+
21、過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。+
22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。+25、致癌試驗資料及文獻資料。+
26、依賴性試驗資料及文獻資料。+化藥1化藥1133
注冊分類1未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。
指國家藥品標準中未收載的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑,其單一成份的含量應(yīng)當占總提取物的90%以上。
藥理:
藥效、藥代
毒理:
急毒、一般藥理、長毒
遺傳、生殖、致癌等中藥1注冊分類1中藥1134
當有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似,或預(yù)期連續(xù)用藥6個月以上,或治療慢性反復發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時,必須提供致癌性試驗資料。如有由同類成份組成的已在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑,則應(yīng)當與該有效部位進行藥效學及其他方面的比較,以證明其優(yōu)勢和特點。中藥1當有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似,或預(yù)期連續(xù)135
創(chuàng)新藥研發(fā)常見問題
-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-整體計劃欠缺,盲目開展研究-前期論證不充分,目標定位不清-試驗研究不全面,依據(jù)不充分-缺乏階段性中期評估,延誤時機-忽視各學科試驗的綜合利弊評價
136
試驗間的關(guān)聯(lián)性
-研究的先后關(guān)聯(lián)
-數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián)
-評價的依存關(guān)聯(lián)
137
含多個手性中心-光學異構(gòu)體研究?合成過程中如何控制光學異構(gòu)體?光學異構(gòu)體的確證和檢查?
評價:
現(xiàn)資料無法支持對本品光學異構(gòu)體和光學純度的評價
-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響138質(zhì)量研究例1:未對光學異構(gòu)體雜質(zhì)進行定量控制,穩(wěn)定性研究也未進行光學異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究例2:考察項目不全,缺乏澄明度、無菌保證、有關(guān)物質(zhì)等檢查
-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響質(zhì)量研究-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響139原料藥質(zhì)量標準具有遺傳毒性雜質(zhì)A、B對遺傳毒性雜質(zhì)的限度制定的限度:10ppm評價:高于歐盟制定的限度
補充:毒理學研究相關(guān)資料
-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響-各個專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響140
創(chuàng)新藥
新型分子結(jié)構(gòu):
以超分子化合物及其化學理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價鍵、離子鍵等結(jié)構(gòu)不同
-結(jié)構(gòu)特征確認?-有效控制質(zhì)量指標?-安全、有效研究與評價?
-整體計劃欠缺,盲目開展研究創(chuàng)新藥-整體計劃欠缺,盲目開展研究141
創(chuàng)新藥-長毒試驗方案?
問題:適應(yīng)證?藥效劑量?用藥人群?-整體計劃欠缺,盲目開展研究創(chuàng)新藥-整體計劃欠缺,盲目開展研究142XXX抗腫瘤藥動物藥效臨床針對性:治療/輔助治療/改善癥狀?
模型選擇?指標選擇?作用機制:與已有的同類作用機制比較特點?
進行臨床研究的有效性支持?-前期論證不充分,目標定位不清XXX抗腫瘤藥-前期論證不充分,目143
-缺乏階段性中期評估,延誤時機
XXX適應(yīng)證:治療慢性疾病動物試驗:藥效與毒性劑量接近適應(yīng)證調(diào)整?-疑難、危重疾病-用藥周期短試驗劑量調(diào)整?-劑量設(shè)置是否適當?-藥效劑量重新調(diào)整?制劑調(diào)整?多次使用有明顯的局部刺激性-缺乏階段性中期評估,延誤時機144
沙立度胺(反應(yīng)停)上世紀50年代德國研制-用于早孕反應(yīng)致畸及周圍神經(jīng)疾病FDA2019年批準上市-用于麻風病近年:抗炎、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用多發(fā)性骨髓瘤惡性間皮瘤AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等沙立度胺(反應(yīng)停)145XXX注射液1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙2.急性顱腦損傷動物藥效:藥效作用較弱給藥組死亡率>模型組遠期效果:缺乏藥效試驗立題依據(jù)?適應(yīng)癥特征:急癥及其治則作用機制:自由基清除劑治療顱腦損傷地位?
-試驗研究不全面,依據(jù)不充分XXX注射液-試驗研究不全面,依據(jù)不充分146
XXX抗結(jié)核藥用藥人群:生育期及圍產(chǎn)哺乳期者?-I-III段試驗臨床反復使用?-非嚙齒類動物9個月長毒40%的藥物去向不明-提供對代謝產(chǎn)物的初步研究
-試驗研究不全面,依據(jù)不充分XXX抗結(jié)核藥147
XXX注射液適應(yīng)證:治療肝癌藥效學:S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤無明顯抑制生命延長率過低腫癌評價指標少-抑瘤作用?裸鼠試驗?問題:藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分藥效與中毒劑量接近重要組織器官的毒性:CNS
-忽視各學科試驗的綜合利弊評價
XXX注射液-忽視各學科148
背景提示:過氧化物酶體增生物激活受體(
PPAR)類藥-肝臟、心臟毒性及潛在致癌性
-長毒:大鼠、猴有較明顯心、肝毒性-潛在風險:補充動物致癌性試驗
PPAR類藥物-臨床治療并非唯一不能替代-與現(xiàn)有藥物比不占絕對優(yōu)勢
-忽視各學科試驗的綜合利弊評價
-忽視各學科試驗的綜合利弊評價149
新的有效部位(中藥)重點介紹-2重點介紹-2150
注冊分類5(中藥)未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。
指國家藥品標準中未收載的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑,其有效部位含量應(yīng)占提取物的50%以上。
藥理:
藥效
毒理:
急毒、一般藥理、長毒注冊分類5(中藥)151
注冊分類5(中藥)
除按要求提供申報資料外,尚需提供以下資料:③申請由同類成份組成的未在國內(nèi)上市銷售的從單一植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑,如其中含有已上市銷售的從植物、動物、礦物等中提取的有效成份,則應(yīng)當與該有效成份進行藥效學及其他方面的比較,以證明其優(yōu)勢和特點。注冊分類5(中藥)152
常見問題
-前期論證不充分,類別定位不清-試驗研究的依據(jù)不充分-忽視利弊的權(quán)衡
常見問題153
XXX單一藥材:有效部位問題:申報/文獻資料:該藥材不經(jīng)提取,其有效部位含量>50%新的有效部位?
-前期論證不充分,類別定位不清
XXX-前期論154
XXX止咳合劑有效部位:皂苷、黃酮、多糖資料:多糖為抗真菌作用不支持申報的止咳適應(yīng)證資料分析:多糖為苷類結(jié)構(gòu)中的糖基?
有效部位含量低于50%評價:不符合注冊分類5-前期論證不充分,類別定位不清
XXX止咳合劑-前期論證不充分,155
XXX藥效學:試驗項目較少,試驗2個劑量組、動物數(shù)均不符合要求一般藥理:劑量偏低;動物數(shù)、組別(2個劑量組)均不符合要求。未提供機能協(xié)調(diào)試驗。長毒:2個劑量組;未提供病理檢查和照片,檢測指標偏少。結(jié)論:申報資料不支持臨床前安全性和有效性
-試驗研究的依據(jù)不充分XXX156
XXX注射液心臟疾病
一般藥理:抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒;注射過程抽搐、呼吸急促、大小便失禁,藥后5min內(nèi)死亡長毒:大鼠安全范圍2倍犬為1.5倍(煩躁、肢體強直、驚厥)生殖毒:雄性體重增長緩慢,睪丸、附睪系數(shù)顯著增高;孕鼠吸收胎明顯增加。毒性與藥效劑量接近,毒性明顯結(jié)論:安全范圍窄,無法保證臨床試驗的安全性。
-忽視利弊的權(quán)衡XXX注射液-忽157
新劑型重點介紹-3重點介紹-3158
注冊分類8改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。藥理:
藥效±
毒理:急毒、長毒
±
中藥注冊分類8改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑中159
對于“注冊分類8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑,應(yīng)當說明新制劑的優(yōu)勢和特點。新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同,其中無法通過藥效或臨床試驗證實的,應(yīng)當提供相應(yīng)的資料。
中藥中藥160
中藥注冊管理補充規(guī)定
國食藥監(jiān)注[2019]3號,1/08
(二)若藥材基原、生產(chǎn)工藝(包括藥材前處理、提取、分離、純化等)及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變,藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大,或劑型改變對藥物的吸收利用影響較大的,應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究…
161
中藥注冊管理補充規(guī)定
國食藥監(jiān)注[2019]3號,1/08
(三)緩釋、控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動力學參數(shù)及臨床實際需要作為其立題依據(jù),臨床前研究應(yīng)當包括緩釋、控釋制劑與其普通制劑在藥學、生物學的對比研究試驗資料…考慮中藥的特殊情況:純度高、有明確指標成分-PK成分復雜的:藥效比較毒性比較中藥注162
中藥注冊管理補充規(guī)定
國食藥監(jiān)注[2019]3號,1/08
第十四條需進行藥理研究的改變已上市藥品劑型、改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊申請,應(yīng)以原劑型、原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對照進行藥效學試驗(對照可僅設(shè)一個高劑量組)。
163
關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個藥品審評技術(shù)標準的通知
國食藥監(jiān)注[2019]287號
為做好過渡期品種集中審評工作,按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開、公平、公正的原則,依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導原則,國家局組織制定了《中藥工藝相關(guān)問題的處理原則》、《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》、《中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求》、《中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則》和《中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則》?,F(xiàn)予印發(fā),自印發(fā)之日起執(zhí)行。
二○○八年六月十二日一
164
附件3:中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求一、改劑型品種劑型選擇的一般原則改劑型后,與原劑型相比,應(yīng)不會增加用藥安全性方面的風險;不會降低藥品的有效性;不會對臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響。二、改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求(一)含有生藥粉的制劑(除含極少量礦物藥、貴細藥粉末外),如不經(jīng)提取,一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。此外,藥材全部粉碎入藥的制劑(如丸劑)不宜改為中藥顆粒劑。附件3:中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求165
件3:中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求
(二)水溶性成分為主的制劑,一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊。(三)由口服制劑改為含片的,可認為藥物的吸收部位發(fā)生改變,應(yīng)按照“改變給藥途徑”的要求進行相應(yīng)的研究。(五)應(yīng)重視改劑型后的服用劑量、臨床用藥的順應(yīng)性等問題,合理選擇輔料種類及用量。如片劑、膠囊劑、軟膠囊劑等,一般一次服用不宜超過6片(粒),且服用劑量不超過3.0g。
166
三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求
口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。該類制劑的名稱以“口腔崩解片”為宜。
1.用量:每次服用量以1片為宜,一般不超過2片。
4.口腔刺激性:由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時間,應(yīng)進行粘膜刺激性試驗。
三、關(guān)于幾個特殊劑型的技術(shù)要求
口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不167
5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途徑的制劑。對于存在明顯安全性擔憂(如安全性范圍比較小、給藥劑量明顯增加)的緩、控釋制劑,一般應(yīng)當提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動物藥代動力學研究資料。
化藥化藥168
16、藥理毒理研究資料綜述。+
21、過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻資料。-根據(jù)情況
27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。
-根據(jù)情況(緩、控釋制劑)
化藥化藥16
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