抗菌藥-磺胺類課件

第十九章

抗菌藥

（AntimicrobialAgents)學(xué)習(xí)要求一、

磺胺類藥物及抗菌增效劑1、了解磺胺類藥物的發(fā)展2、掌握磺胺類藥物的性質(zhì)3、熟悉磺胺嘧啶、磺胺甲基異噁唑和甲氧芐氨嘧啶的結(jié)構(gòu)、藥效。4、掌握磺胺類藥物和磺胺增效劑作用機(jī)理，了解抗代謝學(xué)說(shuō)。第十九章抗菌藥

（AntimicrobialAgents)學(xué)習(xí)要求：二、喹諾酮類抗菌藥1、了解喹喏酮類抗菌藥的發(fā)展：從萘啶酸、吡哌酸到諾氟沙星，2、了解喹諾酮的構(gòu)效關(guān)系。3、掌握諾氟沙星的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。

第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

（AntibactreialSulfonamidesandAntibactreialSynerists）一、磺胺類藥物的發(fā)展概述1、發(fā)現(xiàn)：1932年藥理學(xué)家Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺基的偶氮染料“百浪多息”在體內(nèi)對(duì)鏈球菌及葡萄球菌有很好的抑制作用，其結(jié)構(gòu)式為：

為了改善百浪多息的水中溶解度，合成了可溶性百浪多息。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

一、磺胺類藥物的發(fā)展概述2、磺胺類藥物的作用機(jī)理的研究：最初的認(rèn)為可能是偶氮基團(tuán)具有抑菌作用，但研究結(jié)果卻表明：只有含磺酰胺基的偶氮染料才具抑菌作用;百浪多息以及可溶性百浪多息具磺酰胺基的偶氮染料，也只有在體內(nèi)才有抗菌活性從服用百浪多息病人的尿中分離出了對(duì)乙酰氨基苯磺酰胺：第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

一、磺胺類藥物的發(fā)展概述關(guān)于研究結(jié)果的推測(cè)：乙?；J(rèn)為是經(jīng)過(guò)體內(nèi)的乙?；磻?yīng)而得到。所以推測(cè)：百浪多息在體內(nèi)發(fā)生偶氮鍵斷裂的代謝反應(yīng)，生成對(duì)氨基苯磺酰胺，起抗菌作用。1935年制得了藥用對(duì)氨基苯磺酰胺，體內(nèi)體外均有抑菌作用，自此磺胺類藥物發(fā)展極為迅速。從1932年發(fā)現(xiàn)百浪多息到1946年短短十幾年時(shí)間就合成了5500多種磺胺類化合物。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

一、磺胺類藥物的發(fā)展概述3、發(fā)展簡(jiǎn)況1938年合成磺胺吡啶；1940年左右先后發(fā)了療效更好的磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺脒、酞磺胺噻唑等雜環(huán)取代的磺胺類藥物；1951-1953年又找到了溶解度高、毒性低的磺胺異惡唑、磺胺索嘧啶等；1956年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)長(zhǎng)效磺胺藥物磺胺甲氧嗪，之后又發(fā)現(xiàn)磺胺增效劑甲氧芐氨嘧啶。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

二、磺胺增效劑的發(fā)展目前發(fā)現(xiàn)的抗菌增效劑不多，主要有磺胺增效劑和抗生素增效劑，如丙磺舒——β內(nèi)酰胺酶抑制劑。甲氧芐氨嘧啶（Trimethoprim,TMP）是最早發(fā)現(xiàn)的磺胺類抗菌增效劑，它是在研究抗瘧藥中發(fā)現(xiàn)的。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

二、磺胺增效劑的發(fā)展發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)效磺胺藥磺胺甲氧嘧啶、磺胺多辛等有甲氧基取代的2，4-二氨基嘧啶類藥物有抗瘧作用對(duì)這一類結(jié)構(gòu)的抗瘧藥物的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)5-取代芐基、2，4-二氨基嘧啶類化合物對(duì)二氫葉酸還原酶有抑制作用，其中甲氧芐氨嘧啶由于具有較強(qiáng)的二氫葉酸還原酶抑制作用，因而對(duì)G+、G-具有廣泛的抑制作用。1甲氧芐氨嘧啶甲氧芐氨嘧啶結(jié)構(gòu)中芐基上的4`位以—OCH2CH2OCH3(甲氧乙氧基)取代，得到四氧普林（Tetroxoprim），也具二氫葉酸還原酶抑制作用，但抗菌活性略低；(P539)甲氧芐氨嘧啶結(jié)構(gòu)中芐基上的4`位以—Br取代得到的溴莫普林（Brodimoprim）二氫葉酸還原酶抑制作用比甲氧芐氨嘧啶強(qiáng)3倍；

4`第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

二、磺胺增效劑的發(fā)展磺胺增效劑與磺胺類藥物作用均能增強(qiáng)磺胺類藥物的抗菌作用。問(wèn)題：為什么磺胺類抗菌增效劑具有這種抗菌增效作用呢？用磺胺類藥物與磺胺增效劑的作用機(jī)理可以解釋。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

三、構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理（一）作用機(jī)理1、Wood-Fields學(xué)說(shuō)Wood-Fields學(xué)說(shuō)認(rèn)為：磺胺類藥物的作用是由于它能競(jìng)爭(zhēng)性地拮抗細(xì)菌生長(zhǎng)所必須的對(duì)氨基苯甲酸（p-aminbenzoicAcid，PABA），使得微生物生長(zhǎng)所必需物質(zhì)二氫葉酸的合成受阻，從而干擾了細(xì)菌的正常生長(zhǎng)。這一作用可用下面的圖來(lái)表示：第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

三、構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理2、磺胺類藥物為什么能和PABA產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗？Bell-Roblin認(rèn)為是由于兩者分子大小和電荷分布極為相似的原因。

PABA離子的長(zhǎng)度是6.7?，寬度是2.3?，在具有N1取代基的磺胺藥物分子中對(duì)氨基苯磺酰胺基部分的長(zhǎng)度是6.9?，寬度是2.4?，兩者的大小長(zhǎng)短幾乎相等。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

三、構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理提問(wèn)：磺胺類藥物對(duì)人體有無(wú)這種毒性呢？

分析1)磺胺藥物阻止FAH2的合成（抑制FAH2合成酶），但人體可自食物中攝取FAH2，因此不受磺胺類藥物的影響分析2）磺胺增效劑的作用抑制FAH2還原酶，磺胺增效劑對(duì)人和動(dòng)物的FAH2還原酶的親和力很弱，比對(duì)微生物小1萬(wàn)～6萬(wàn)倍，所以對(duì)人體毒性很微弱。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

三、構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理（二）構(gòu)效關(guān)系（Structure-ActivityRelationships）Northey在1948年研究分析了5500種磺胺類化合物的抑菌活性，從而總結(jié)出了磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)與抑菌活性之間的關(guān)系。1、對(duì)氨基苯磺酰胺基（）是必要的結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的兩個(gè)取代基氨基和磺酰胺基必須互成對(duì)位。鄰位及間位異構(gòu)體均無(wú)抗菌作用。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

三、構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理2、苯環(huán)被其他環(huán)系取代，或在苯環(huán)的其他位置（除1,4-位）引入取代基，或者在1,4-位上引入其他取代基，均降低或喪失抑菌作用3、磺酰胺基以下列基團(tuán)取代時(shí)，抑菌作用有所減低

(對(duì)氨基苯磺?；鵖O2C6H4(p-NH2)、對(duì)氨基苯亞磺?；⊿OC6H4(p-NH2)、酰胺基CONH2、酰亞胺CONHR、苯環(huán)上R取代的苯甲酰基COC6H4R)第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

三、構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理4、磺酰胺基N1單取代化合物抑菌作用都較磺胺為強(qiáng)，雜環(huán)取代的衍生物如磺胺嘧啶等抑菌作用明顯增強(qiáng)，而且毒性減小。N1,N4雙取代的衍生物抗菌活性喪失。

5、N4-氨基可被其他基團(tuán)或置換，該取代基對(duì)抑菌作用影響很大，取代后也必須在體內(nèi)易轉(zhuǎn)化成氨基才有抑菌效果。如百浪多息偶氮基在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氨基其效——保持N4氨基的游離或潛在狀態(tài)是產(chǎn)生抑菌作用的關(guān)鍵。14第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

四、磺胺類藥物的吸收與代謝（一）吸收1、吸收與lgP的關(guān)系從磺胺類藥物的pKa的數(shù)據(jù)中知，多數(shù)在6-7.4之間?；前奉愃幬镫m是兩性藥物，但由于磺酰氨基的酸性較強(qiáng)，故酸性強(qiáng)于堿性，其等電點(diǎn)在pH3-5。這樣通過(guò)解離度計(jì)算得知，磺胺類藥物多數(shù)在小腸的吸收要好，在小腸pH下（5-7）解離度小。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

四、磺胺類藥物的吸收與代謝不同的磺胺藥物在小鼠小腸中的吸收速率與其脂水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)lgP的對(duì)應(yīng)關(guān)系曲線呈拋物線型。吸收速率用lgKa表示，則通過(guò)多元回歸，得到下面的拋物線方程：n=17r=0.895s=0.200第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

四、磺胺類藥物的吸收與代謝那么最適的lgP是多少呢？求極值的方法。對(duì)lgp求導(dǎo)，令導(dǎo)數(shù)為零，求得磺胺類藥物在小腸的最適（吸收速率最大時(shí)）的lgPCHCl3=1.372、抑菌活性與pKa的關(guān)系右圖是磺胺類藥物的pKa(解離常數(shù))與抑菌活性之間的關(guān)系，也呈拋物線關(guān)系，同樣可求得抑菌作用最強(qiáng)時(shí)的pKa，從圖中也可以直觀的看出，拋物線的最高點(diǎn)（抑菌作用最強(qiáng)的范圍）在pKa6-7.4之間。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

四、磺胺類藥物的吸收與代謝3、治療腸道感染的磺胺藥物的吸收用于治療腸道感染的磺胺藥物分子中含有較強(qiáng)酸性的基團(tuán)羧基，在腸道pH下易解離，所以不能通過(guò)腸黏膜，從而在腸道聚集較高的濃度，可以用來(lái)治療腸道感染。如柳氮磺吡啶：第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

四、磺胺類藥物的吸收與代謝（二）代謝磺胺藥物的代謝主要在肝臟，磺胺藥物分子結(jié)構(gòu)上的取代基的改變會(huì)影響他們的代謝途徑和代謝速度。代謝產(chǎn)物的大部：4-氨基乙酰化物代謝產(chǎn)物的小部分為葡萄糖醛酸結(jié)合物也有部分藥物以原形排出一些磺胺藥物的代謝產(chǎn)物四、磺胺類藥物的吸收與代謝

（三）代謝影響因素討論

1、磺胺藥物的乙酰化程度和乙?；锏娜芙舛萐T:磺胺噻唑；SD:磺胺嘧啶;SM2:磺胺二甲嘧啶;SIZ:磺胺異惡唑。乙酰化物的溶解度低，則可在腎小管內(nèi)析出結(jié)晶，形成結(jié)晶尿。第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

四、磺胺類藥物的吸收與代謝磺胺藥物的乙酰化率——與本身的疏水性有關(guān)，與pKa無(wú)關(guān)磺胺藥物的半衰期——與本身的親脂性（疏水性）及pKa有關(guān)。親脂性大，t1/2長(zhǎng)

pKa大t1/2短磺胺藥物的蛋白結(jié)合率——與本身的親脂性及pKa有關(guān)。親脂性大，蛋白質(zhì)結(jié)合率高

pKa大蛋白質(zhì)結(jié)合率低第一節(jié)磺胺類藥物及其抗菌增效劑

五、代表藥物合成方法：以3-氨基-5-甲基異惡唑與ASC（對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯）縮合。這也是磺胺藥物的通法合成即用ASC與相應(yīng)結(jié)構(gòu)的物質(zhì)縮合。3-氨基-5-甲基異惡唑的合成。一般可用β-雙酮類或β-酮酯類與羥胺縮合制取。如可用草酸二乙酯在乙醇鈉存在下，與丙酮縮合生成乙酰丙酮酸乙酯，再與鹽酸羥胺環(huán)合成5-甲基異惡唑-3-碳酸乙酯，氨解得5-甲