已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則-無菌制劑相關2017.09.20課件

已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則吳勇123概述目錄基本原則變更藥品制劑生產(chǎn)工藝概述1本指導原則主要用于指導藥品批準文號持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)/藥品上市許可持有人，以下簡稱持有人）開展已上市化學藥品的生產(chǎn)工藝變更研究。對象：已上市化學藥品支撐：長期的數(shù)據(jù)累積1概述對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響1I類變更--微小變更2需要通過相應的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響II類變更--中等變更3需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響III類變更--重大變更分類：本指導原則對所述及的變更劃分為三類參考：藥品注冊管理辦法、國外技術要求概述12022/12/3概述1變更前I類變更II類變更III類變更往后點鼠標有驚喜哦PS：本指導原則不是法規(guī)，沒有強制性，如果通過其他科學的研究工作所得到的結(jié)論亦能證明變更對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負面影響，在有充分依據(jù)的基礎上，可以不必完全按照本指導原則的要求進行變更研究。2基本原則——1、持有人是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評估的主體持有人基于生產(chǎn)等方面的需要對生產(chǎn)工藝進行變更并開展相應的研究工作全面和準確的了解產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)當考慮對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進行變更時，持有人應當清楚變更的原因、變更的程度及對產(chǎn)品的影響研究工作一般應從以下方面考慮：1、評估生產(chǎn)工藝變更對藥品的影響2、評估生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與參比樣品的等同性或等效性——2、全面、綜合評估生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響2基本原則2基本原則研究工作應進行綜合考慮后才決定生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類別原料藥及/或制劑的性質(zhì)變更對產(chǎn)品影響程度——2、全面、綜合評估生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響2基本原則例如：生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察1、選擇或建立合理的分析方法，對變更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進行比較性分析；2、如果變更后產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時則需根據(jù)已發(fā)布的《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》附件1或2來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及雜質(zhì)限度依據(jù)，可參照決策樹來考慮下一步的研究工作，包括需要考慮進行相應的毒理學研究工作；3、除本指導原則中各類變更項下建議進行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點及具體變更情況，選擇其他重要項目進行研究?！?、全面、綜合評估生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響2基本原則2、評估生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與參比樣品的等同性或等效性化學、物理學微生物學、生物學、生物等效性穩(wěn)定性分析，評估是否影響安全性有效性質(zhì)量可控性——2、全面、綜合評估生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響2基本原則一般的做法：1、對生產(chǎn)工藝變更前后考察結(jié)果進行比較和分析，并與參比樣品進行比較研究，判定變更后與變更前產(chǎn)品/參比樣品結(jié)果是否是等同的；2、這些比較研究可以包括溶出度、釋放度等項目的比較，也可包括對藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析；3、變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1—3批樣品進行。重大變更通常采用變更后3批樣品進行對比研究，微小變更可采用變更后1批樣品進行研究；——2、全面、綜合評估生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響2基本原則關于穩(wěn)定性實驗：進行3—6個月加速實驗和長期留樣考察，并與變更

前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較；根據(jù)變更級別的不同，重大變更一般采用3批樣品

進行穩(wěn)定性試驗，微小變更可采用1批樣品進行試

驗；對于重大變更，或試驗結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，

建議選擇較多的樣品批次并延長考察時間；注射劑穩(wěn)定性試驗用樣品批次和考察時間還需符合

相關技術要求；——2、全面、綜合評估生產(chǎn)工藝變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響2基本原則——3、研究用樣品的選擇已上市化學藥品變更是發(fā)生的時間：在產(chǎn)品獲準上市后的生產(chǎn)階段應采用：在實際商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)的樣品；原料藥變更，應考慮對關聯(lián)制劑的質(zhì)量影響，及時將變更情況通知制劑生產(chǎn)企業(yè)。2基本原則——4、關聯(lián)變更的研究原則生產(chǎn)工藝某一項變更往往不是獨立發(fā)生的例如：生產(chǎn)地點變更可能同時伴隨生產(chǎn)設備及生產(chǎn)工藝的變更處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標準變更，或同時伴隨藥品包裝材料的變更等。變更藥品制劑生產(chǎn)工藝3化學藥品生產(chǎn)工藝變更主要包括哪些？1、變更輔料（生產(chǎn)商、型號、級別、用量、種類等）2、變更生產(chǎn)設備3、變更制備工藝4、生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及其限度變更藥品制劑生產(chǎn)工藝3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝3制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來源、型號或級別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。處方中變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用可能涉及BSE（bovinespongiformencephalopathy，牛海綿狀腦?。﹩栴}的動物來源的輔料。變更藥品制劑生產(chǎn)工藝——制劑處方變更分類——輔料生產(chǎn)商、型號或級別變更：變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——制劑處方變更分類——輔料生產(chǎn)商、型號或級別變更：

——微小變更3前提條件：改變對產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。輔料供應商變更，輔料的型號、級別以及質(zhì)量標準仍相同。如果改變可引起藥物發(fā)生顯著變化，建議按照中等或重大變更進行研究驗證。非固體制劑：結(jié)構(gòu)主要為單一化學實體（純度≥95%）的賦形劑供應商的變更，或者其他輔料供應商的變更。變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——制劑處方變更——輔料生產(chǎn)商、型號或級別變更：

——中等變更3前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和指標保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。輔料的功能特性一致。這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒有改變，但輔料的來源（植物源性、動物源性等）、型號或級別發(fā)生改變此類變更一般認為對藥物質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響變更藥品制劑生產(chǎn)工藝——制劑處方變更分類

——輔料種類變更

——中等變更3變更輔料種類沒有微小變更前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關的重要理化性質(zhì)和指標保持一致，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。此類變更一般只存在于非無菌制劑。變更藥品制劑生產(chǎn)工藝——制劑處方變更分類

——輔料種類變更

——重大變更3對于輔料種類的變更，如果不包含中等變更的情況，對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的，涉及增加或減少輔料種類的變更被歸入重大變更。例如一個品種以前不用調(diào)節(jié)PH的，現(xiàn)在增加一個NaOH2調(diào)節(jié)PH。即使在生產(chǎn)過程中會被除去的輔料變更，也會從質(zhì)和量上改變藥品的組成，屬于重大變更。變更藥品制劑生產(chǎn)工藝——制劑處方變更分類

——輔料用量變更3對于注射劑而言，輔料用量的變更均屬于重大變更變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——制劑生產(chǎn)工藝變更分類

——變更生產(chǎn)設備

——微小變更3將運送物料的非自動化或非機械化的設備改為自動化或機械化的設備；設計和工作原理的相同，但容量相同或不同的設備的變更，前提是批量在申報/驗證范圍內(nèi)。（僅適用于非無菌制劑）

變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——制劑生產(chǎn)工藝變更分類

——變更生產(chǎn)設備

——中等變更3無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備；并且變更生產(chǎn)設備不應降低產(chǎn)品的無菌保證水平。變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——制劑生產(chǎn)工藝變更分類

——變更生產(chǎn)設備

——重大變更3不包含在其他兩種變更之內(nèi)，對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響的生產(chǎn)設備變更。例如：無菌過濾中濾器孔徑、材質(zhì)變更；延長總凍干時間的凍干設備的替換或增加等。變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——制劑生產(chǎn)工藝變更分類

——變更制劑生產(chǎn)過程

——中等變更3無菌制劑此類變更無微小變更，既然變肯定是中等開始中等變更的前提條件：不應引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變；對于無菌產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝變更無菌保證水平不得降低；藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——制劑生產(chǎn)工藝變更分類

——變更制劑生產(chǎn)過程

——中等變更無菌制劑中等變更包括：①對采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的，取消中間過程的濾過環(huán)節(jié)②變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料和孔徑不變）③從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯(lián)，或藥液重復過濾的過濾工藝變更等3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——制劑生產(chǎn)工藝變更分類

——變更制劑生產(chǎn)過程

——重大變更此類變更一般認為對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌保證水平的，包括：①變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過度殺滅法或者相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等；②用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜；③變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗證的范疇的；④無菌生產(chǎn)工藝中使用的過濾器材料或孔徑的變更；⑤使用不同容量的凍干設備替代原凍干設備，或增加不同容量的凍干設備，新的凍干設備與原凍干設備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時間有改變；⑥無菌工藝步驟的增加、減少或替代。3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——制劑生產(chǎn)工藝變更分類

——變更制劑生產(chǎn)過程

——重大變更3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求——注射劑——（一）品種概述1．同品種上市背景信息：包括品種國內(nèi)外上市情況、國家標準和國內(nèi)外藥典收載情況，已上市產(chǎn)品的劑型、規(guī)格和適應癥。2．申報品種獲準上市的信息，包括規(guī)格、批準文號、批準時間、執(zhí)行標準、有效期、包材，以及最近一次再注冊的批準信息等內(nèi)容。3．簡述變更事項簡述變更事項。若非首次申報且未被批準，應簡述未獲批準的原因。

3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求——注射劑——（二）立題合理性根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進展，對該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進行自我評價。3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求——注射劑——（三）變更內(nèi)容及變更理由1．處方變更：以文字或列表方式說明變更前處方組成、變更后處方組成，主要變化及原因。變更前處方變更后處方主要變化及原因范例：3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（三）變更內(nèi)容及變更理由2．工藝變更：以文字或列表方式說明變更前生產(chǎn)工藝、變更后生產(chǎn)工藝，主要變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)等的變化）及原因。變更前工藝變更后工藝主要變化及原因注：對于工藝變更的補充申請，應同時提供處方，明確說明處方是否發(fā)生變更。生產(chǎn)設備需列明設備原理、型號、最大及最小批量等信息。

范例：3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（三）變更內(nèi)容及變更理由3．關聯(lián)變更：說明關聯(lián)變更的具體事項和理由。例如：因處方中某輔料發(fā)生變更，變更后的輔料與目前使用的過濾器材質(zhì)在相容性上有沖突，故引起過濾材質(zhì)的變更。3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（四）變更研究1．變更的合理性評價和風險分析基于具體問題具體分析的原則對變更內(nèi)容進行風險分析。分析變更對藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風險。

3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（四）變更研究2．處方變更研究（1）原料藥提供原料藥的供應商、批準文號、質(zhì)量標準，說明原料藥的來源和質(zhì)量控制是否變更。簡述與注射劑處方工藝變更相關的原料藥的理化性質(zhì)，如溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、不同pH值等）等，分析對注射劑生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量控制的影響。3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（四）變更研究2．處方變更研究（2）輔料提供輔料來源、級別、批準信息、質(zhì)量標準，重點列出變更后新增輔料信息。對于特殊輔料，應簡述安全應用限度和相關依據(jù)。3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（四）變更研究2．處方變更研究（3）處方篩選研究結(jié)合變更情況和參比樣品處方，簡述處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括輔料種類和用量的篩選工作等。3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（四）變更研究3．工藝變更研究（1）生產(chǎn)工藝完整描述變更后的生產(chǎn)工藝。（2）工藝篩選研究結(jié)合變更情況，簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，列出相應的關鍵工藝步驟及工藝參數(shù)控制范圍、中間體質(zhì)量控制標準。

（3）生產(chǎn)工藝驗證和滅菌工藝驗證結(jié)合生產(chǎn)工藝變更情況，簡述生產(chǎn)工藝驗證情況小結(jié)。如果涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點對變更內(nèi)容進行研究和驗證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應對完整的生產(chǎn)工藝進行研究和驗證。結(jié)合滅菌工藝變更情況，簡述滅菌工藝驗證情況小結(jié)。范例：本品采用***滅菌柜，滅菌工藝為***，滅菌工藝驗證包括空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗。驗證采用的樣品為***，規(guī)格***，采用***包裝，裝載方式為***，共設置***個溫度探頭，分布位置為***?？蛰d熱分布試驗結(jié)果顯示冷點為***，熱點為***，溫度波動為***，各點與平均溫度的差最高為***，符合***的要求。滿載熱分布試驗結(jié)果顯示冷點為***，熱點為***，溫度波動為***，各點與平均溫度的差最高為***，符合***的要求。熱穿透試驗結(jié)果顯示F0值為***，各點與平均F0值的差最高為***，符合***的要求。生物指示劑試驗采用***菌，規(guī)格為***，來源為***，試驗結(jié)果為***。3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（四）變更研究3．工藝變更研究3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（四）變更研究4．包裝材料/容器a、變更供應商；b、變更材質(zhì)；c、變更供應商和材質(zhì)。包裝材料/容器如果變更，以文字或者列表的方式說明變更前后包裝材料/容器的變化情況、原因以及支持變化的研究驗證情況。相容性，遷移性，穩(wěn)定性……3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（四）變更研究5．質(zhì)量研究（1）質(zhì)量標準說明原批準質(zhì)量標準和本次擬定的新質(zhì)量標準，此次有無因處方工藝變更所導致的關聯(lián)變更項目。說明該品種國內(nèi)外藥典收載情況，以文字或列表方式對原批準質(zhì)量標準、現(xiàn)行版中國藥典標準以及現(xiàn)行版國外主流藥典標準進行比較。對原批準質(zhì)量標準/擬定新質(zhì)量標準是否符合現(xiàn)行技術要求進行自我評價，如不符合現(xiàn)行技術要求，應進行系統(tǒng)的方法學研究和修訂。

檢查項目擬定新質(zhì)量標準原批準質(zhì)量標準CPUSPBP/EP性狀鑒別pH溶液澄清度與顏色無菌熱原/細菌內(nèi)毒素含量…范例：3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求

——注射劑——（四）變更研究5．質(zhì)量研究（2）方法學研究和驗證根據(jù)處方工藝變更情況及擬定的質(zhì)量標準變更情況，對變更的項目進行相應的方法學研究和驗證，對有關物質(zhì)、含量等項目的檢測方法的適用性進行分析，決定是否需要進行方法學驗證。對進行的驗證工作能否支持檢測方法的可行性進行自我評價。在雜質(zhì)譜分析的基礎上評價有關物質(zhì)檢查方法的合理性，以列表的方式列明可能存在的雜質(zhì)。如涉及到方法學的變更，提供方法學篩選和驗證的總結(jié)信息。雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否訂入質(zhì)量標準及依據(jù)項目驗證結(jié)果專屬性系統(tǒng)適用性線性和范圍已知雜質(zhì)和主成分靈敏度已知雜質(zhì)和主成分的檢測限和定量限準確度已知雜質(zhì)回收率精密度溶液穩(wěn)定性耐用性相對響應因子驗證已知雜質(zhì)相對保留時間驗證如已知雜質(zhì)采用相對保留時間定位本品的雜質(zhì)譜分析如下：根據(jù)上述雜質(zhì)譜分析，在參考***標準基礎上，采用***、***、***雜質(zhì)對照品進行檢測方法篩選研究，對***色譜柱、***檢測波長、***流動相等進行了篩選，對***系統(tǒng)適用性試驗進行了研究，基本確定了檢測條件，進一步進行驗證如下：3變更藥品制劑生產(chǎn)工藝

——變更研究及信息要求