心臟動物模型課件

生理學(xué)教研室徐明AnimalModelsforHypertensionAetiologyofHypertensionPrimary(essentialoridiopathic)–90-95%ofcasesSecondary–about5%ofcasesRenalorrenovasculardisease（腎/腎血管疾病）EndocrinediseasePheochromocytoma（嗜鉻細(xì)胞瘤）Cusingssyndrome（庫興氏綜合癥）Conn’ssyndrome（醛固酮腺瘤）AcromegalyandhypothyroidismCoarctationoftheaorta（主動脈狹窄）Iatrogenic（醫(yī)源性）Hormonal/oralcontraceptive（激素/口服避孕藥）NSAIDs（非甾體抗炎藥）

Fig1.Categoriesofanimalmodelsofhypertension.Thegeneticmodelsincludethosethatarephenotype-driven(eg,SHR)orgenotype-driven(eg,nullmice).ThenongeneticmodelsincludethoseobtainedbynongeneticinterventionsHypertensiveanimalmodelSpontaneoushypertensiverat自發(fā)性高血壓大鼠：國際上公認(rèn)的與人原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制相似度較高的動物模型，由Okomato等培育的京都種，目前我國多個動物研究中心也有該品系大鼠供應(yīng)。病因：總外周阻力增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮、PGI2合成減少，造成血壓升高，最終導(dǎo)致心腦腎等多種損傷。病程：5~7w—高血壓前期16~24w—高血壓早期48~56w—高血壓晚期>60w—血壓進(jìn)一步升高（>180mmHg）

HypertensiveanimalmodelSpontaneoushypertensiverat病理生理：13周左右—心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)水腫、左室肥大24周后—左室壁肥厚進(jìn)行性

加重，膠原含量增加72周后—心力衰竭應(yīng)用：高血壓藥物篩選和評價、高血壓發(fā)病機(jī)制、高血壓器官損傷的研究。對照動物：Wistar-Kyotorat相關(guān)動物：stroke-proneSHR機(jī)制：遺傳相關(guān)因素HypertensiveanimalmodelDahlsalt-sensitiveratDahl鹽敏感性大鼠的血壓與鹽飲食密切相關(guān)，隨著鹽攝入的增加，其血壓隨之升高，當(dāng)攝鹽濃度達(dá)8%時發(fā)生嚴(yán)重高血壓。Rapp等人在此基礎(chǔ)上，建立了Dahl/Jr鹽敏感性高血壓大鼠，該品系大鼠即使攝入低濃度鹽飲水（0.4%）即可發(fā)生高血壓，該品系大鼠較Dahl鹽敏感性高血壓大鼠更為醫(yī)學(xué)界認(rèn)可且應(yīng)用普遍。機(jī)制：ACE&guanylylcyclaseA/atrialnatriureticfactorreceptorgenes對照：Dahl&Dahl/Jr鹽抵抗性高血壓大鼠HypertensiveanimalmodelhypertensiveratJASH.2009;3(3):158–165.HypertensiveanimalmodelRenovascularhypertensiverat血管緊張素原（肝臟合成）腎素（腎近球細(xì)胞）血管緊張素I（十肽）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（肺血管內(nèi)皮）血管緊張素II（八肽）血管緊張素酶A（血漿或組織）血管緊張素III（七肽）血壓血鈉降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)全身微動脈收縮，外周阻力，血壓靜脈收縮，回心血量交感縮血管中樞，血壓渴感，抗利尿激素

腎小管對Na+和水的重吸收增加HypertensiveanimalmodelRenovascularhypertensiverat方法：8周齡大鼠—麻醉后胸10至腰3脊柱旁側(cè)（或腹正中切口）入腹—暴露腎臟—鈍性分離腎動脈—0.2~0.25mm內(nèi)徑血管夾鉗夾—關(guān)腹—術(shù)后正常護(hù)理+1%氯化鈉飲水—4周后高血壓模型完成分類：2K1C—單側(cè)鉗夾，腎血流量減少50%（腎素增多）1K1C—單側(cè)鉗夾，10d后再行對側(cè)腎臟切除術(shù)（容積敏感）2K2C—雙腎鉗夾（較少用，模擬雙腎動脈狹窄）K:kidney,C-clipHypertensiveanimalmodelDeoxycorticosteroneAcetate-SaltInducedModel鹽皮質(zhì)激素及其人工合成物（醋酸去氧皮質(zhì)酮，DOCA），具有明顯的水鈉潴留作用，使細(xì)胞外液增多，血壓增加。由此模型動物在單側(cè)腎臟切除后，應(yīng)用該激素合并氯化鈉飲水可形成持續(xù)性高血壓。方法：4周齡大鼠—腎切除—術(shù)后每日皮下注射DOCA50mg/kg，每周5次（或DOCA皮下緩釋泵）+1%氯化鈉飲水—5周后停藥停鹽飲水，模型建立。HypertensiveanimalmodelDeoxycorticosteroneAcetate-SaltInducedModel模型特點(diǎn)：1w：50%大鼠血壓升高5w：70%大鼠形成持續(xù)性高血壓，選其中血壓>160mmHg作為實(shí)驗(yàn)動物

制作簡單，高血壓形成穩(wěn)定應(yīng)用：降壓藥物篩選和療效評價機(jī)制：鹽依賴性高血壓，而非腎素依賴性高血壓HypertrophymodelTransverseAorticConstriction,TACMaleMiceAge:8~10weeksSurgery:TACTime:1~8weeksBPassessment無創(chuàng)血壓測量侵入式血壓測量WGADAPIMergeWTShamTACWTVE-Cad/RTEF-1VE-Cad/RTEF-110μmShamTAC5mmWTVE-Cad/RTEF-1心臟重量-脛骨長度比值心肌細(xì)胞橫截面積n=5**p<0.01n=8**p<0.01Cardiacmorpholo