慢性心功能不全的發(fā)病機(jī)制與藥物治療課件

慢性心功能不全的發(fā)病機(jī)制

與藥物治療慢性心功能不全

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對(duì)/相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)和臨床綜合癥它同時(shí)伴有心肌收縮/舒張功能下降，最終致體循環(huán)或/和肺循環(huán)淤血，稱為CHF。心功障礙（收縮功能↓①，舒張功能↓⑧）輸出量↓神經(jīng)激素↑（RAS↑④、CA↑）水鈉潴留⑤血容量↑靜脈淤血心肌1-R↓⑦血管收縮阻抗↑后負(fù)荷↑②心縮力↓順應(yīng)性↓心肌肥大、重構(gòu)⑥血管肥厚、重構(gòu)⑥前負(fù)荷↑③肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié)交感神經(jīng)的激活與β1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化β受體是典型的G蛋白耦聯(lián)受體(G-protein-coupledreceptors,GPCRs)家族的成員。它與經(jīng)典的

G蛋白的興奮性亞單位(Gs)-腺苷酸環(huán)化酶(adenylylcyclase,AC)-環(huán)一磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶

A(proteinkinaseA,PKA)信號(hào)通路相耦聯(lián),導(dǎo)致一系列功能蛋白的磷酸化。當(dāng)應(yīng)激或運(yùn)動(dòng)時(shí),心臟的β受體興奮使心肌收縮力加強(qiáng)、心輸出量增加,因此,β受體興奮是最強(qiáng)大的心臟功能增強(qiáng)的機(jī)制。但是,長(zhǎng)期的β受體興奮卻能導(dǎo)致受體反應(yīng)性的減弱（即受體減敏）。目前認(rèn)為,β受體減敏是

PKA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)或者

G蛋白耦聯(lián)受體激酶(G-protein-coupledreceptorkinase,GRK)作用的結(jié)果,特別是

GRK中的GRK2,也稱為β受體激酶1(βARK1)。心臟β受體亞型與信號(hào)傳導(dǎo)1.有三種亞型，即β1受體、β2受體和β3受體。2.信號(hào)傳導(dǎo)β1受體：（1）

β1→Gs→AC→cAMP→PKA→L-型鈣通道等功

能蛋白磷酸化→正性肌力效應(yīng)

（2）β1→Gs→Ca2+→CaMKII→心肌細(xì)胞凋亡β2受體:(1)β2→Gs→AC-cAMP-PKA→功能蛋白

磷酸化(同

β1受體)→CHF期間的心肌保護(hù)

和抗凋亡作用;(2)β2→Gi的A亞單位→GiBC-PI3K–PKB→CHF期間的心肌保護(hù)和抗凋亡作用β3受體:(1)β3→Gi→eNOS→NO→cGMP→負(fù)性肌力效應(yīng)(2)cGMP非依賴性途徑→負(fù)性肌力效應(yīng)CHF的發(fā)病機(jī)制盡管CHF的發(fā)病機(jī)制是心肌的收縮和舒張功能障礙，但在CHF的慢性演進(jìn)過程中，機(jī)體也經(jīng)歷了由適應(yīng)（代償）到適應(yīng)不良（失代償）的病理過程。心臟的代償功能是有限的，而且過強(qiáng)的代償機(jī)制反而加重原衰竭心臟的負(fù)荷，使心收縮力進(jìn)一步減弱，順應(yīng)性進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心功能失代償，而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀。治療CHF藥物的分類血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等強(qiáng)心苷類地高辛等利尿藥與血管擴(kuò)張藥噻嗪類、硝普鈉等-受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛等其他治療CHF藥磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑：氨力農(nóng)、米力農(nóng)鈣增敏劑：匹莫苯鈣通道阻滯藥：氨氯地平-受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺CHF治療的歷史變革20世紀(jì)20年代洋地黃開始應(yīng)用20世紀(jì)50～80年代，糾正血流動(dòng)力學(xué)異常1948～1968強(qiáng)心苷、利尿藥1969～1978血管擴(kuò)張藥1978～1988新型正性肌力藥90年代～2001年，修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)90年代以來ACEI、β受體阻斷藥、醛固酮拮抗藥的應(yīng)用2001年起，重視神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控，開始著手逆轉(zhuǎn)心肌異常擴(kuò)大、強(qiáng)化對(duì)心衰時(shí)激活的神經(jīng)激素-細(xì)胞因子的