精神分裂癥：發(fā)病機(jī)理與治療理念課件

精神分裂癥----

發(fā)病機(jī)理與治療理念

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院李樂(lè)華教授對(duì)病因?qū)W艱難的探索1、臨床治療的不滿(mǎn)意源于我們對(duì)精神分裂癥發(fā)病的本質(zhì)仍然沒(méi)有充分了解，精神分裂癥病因?qū)W的研究進(jìn)展緩慢2、精神分裂癥病因和發(fā)病機(jī)制都還處于研究階段，沒(méi)有公認(rèn)的一致結(jié)果多巴胺假說(shuō)：第一版

1、20世紀(jì)50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)–抗精神分裂癥藥物可增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的多巴胺分解代謝–利血平可以抑制多巴胺的再攝取–促進(jìn)多巴胺生成的藥物如苯丙胺可起幻覺(jué)妄想，刻板行為等類(lèi)精神分裂癥癥狀2、20世紀(jì)70年代形成第一版多巴胺假說(shuō)：抗精神分裂癥藥物的臨床療效是通過(guò)對(duì)多巴胺受體抑制實(shí)現(xiàn)的多巴胺假說(shuō)第一版的缺陷

1、未區(qū)分精神分裂癥復(fù)雜癥狀的不同維度，如陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀，而將其混為一體。以多巴胺解釋陽(yáng)性癥狀尚可奏效，然而對(duì)陰性癥狀的解釋就差強(qiáng)人意2、由于當(dāng)時(shí)認(rèn)識(shí)水平，更沒(méi)有考慮基因、神經(jīng)發(fā)育缺陷對(duì)疾病的影響3、缺乏活體影像學(xué)技術(shù)，無(wú)法驗(yàn)證多巴胺理論在人體的真實(shí)表現(xiàn)

多巴胺假說(shuō)：第二版

20世紀(jì)90年代Davis發(fā)表重要文章，重建多巴胺假說(shuō)?最重要的創(chuàng)新：由單一的多巴胺亢進(jìn)解釋精神分裂癥所有癥狀進(jìn)展為不同部位多巴胺代謝解釋不同癥狀皮層下多巴胺亢進(jìn)陽(yáng)性癥狀額葉多巴胺減低陰性癥狀第二版后，新證據(jù)不斷涌現(xiàn)1991年以后，有超過(guò)6700篇關(guān)于多巴胺理論的新文獻(xiàn)報(bào)道影像學(xué)：PET等活體神經(jīng)化學(xué)影像證據(jù)

治療藥物與神經(jīng)化學(xué)影像的改變遺傳學(xué)：

迄今未發(fā)現(xiàn)某一特定基因與之相關(guān)許多基因的多態(tài)性與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)神經(jīng)發(fā)育：對(duì)精神分裂癥發(fā)病前神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變的研究

額葉皮層結(jié)構(gòu)的改變與多巴胺功能異常有關(guān)多巴胺理論第三版的特點(diǎn)

1、結(jié)合了當(dāng)前最新的研究成果，將環(huán)境因素、基因、壓力和創(chuàng)傷等囊括，最后共同作用于突觸前紋狀體多巴胺能神經(jīng)元2、強(qiáng)調(diào)5-HT等其他遞質(zhì)與多巴胺的相互作用3、再次強(qiáng)調(diào)精神分裂癥是一種復(fù)雜的多維度的疾病，希望以某一種理論完美解釋疾病全貌的想法是不切實(shí)際的多巴胺假說(shuō)對(duì)復(fù)發(fā)機(jī)制的研究1、高復(fù)發(fā)率是精神疾病負(fù)擔(dān)日益加重的主要原因之一，這也已成為全球公共衛(wèi)生難題2、在治療中的患者，為何會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)？新的多巴胺理論亦進(jìn)行了解釋多巴胺受體隨社會(huì)壓力增大而上調(diào)1、37例正常志愿者2、以精神心理和生活事件問(wèn)卷(RLCQ)反映社會(huì)壓力3、可見(jiàn)多巴胺受體隨RLCQ評(píng)分增高而上調(diào)，5-HT受體隨評(píng)分增高而下調(diào)5-HT假說(shuō)

5-HT假說(shuō)5-HT激動(dòng)劑（LSD）可引起幻覺(jué)非典型抗精神病藥物5-HT2A受體有很強(qiáng)的拮抗作用——改善陰性癥狀5-HT2A受體與情感、行為控制及DA的調(diào)節(jié)有關(guān)5-HT2A受體拮抗劑可使A10DA神經(jīng)元放電減少，減少中腦皮層及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放提綱神經(jīng)生化病理假說(shuō)遺傳因素

神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō)精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對(duì)治療的啟發(fā)遺傳學(xué)研究

1)80年代以來(lái),分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為敏感基因定位提供了可能,但現(xiàn)已證實(shí),尋找控制分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能.2)90年代以來(lái),大樣本,多基因同步研究證實(shí),分裂癥可能是一種多基因遺傳,由若干基因的疊加所致.3)特別是通過(guò)基因掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn),與分裂癥可能相關(guān)的陽(yáng)性基因在2、4、5、6、8、10、22號(hào)染色體上.4)分裂癥已成為有代表性的多基因遺傳疾病.遺傳學(xué)研究

易感基因染色體位置

基因功能NRG1（神經(jīng)調(diào)節(jié)1基因）8p12突觸形成、神經(jīng)遷移、突觸可塑性RGS4（G蛋白調(diào)節(jié)體4基因）1q23調(diào)節(jié)G蛋白結(jié)合受體DTNBP1（營(yíng)養(yǎng)不良性短桿菌素結(jié)合蛋白1基因）6p22調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu)和信號(hào)COMT(兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶)22q11涉及DA代謝，特別是額葉皮層PRODH(脯氨酸脫氫酶22q11調(diào)節(jié)皮層Ach功能谷氨酸神經(jīng)元中谷氨酸代謝的前體DISC1（分裂癥斷裂基因）1q42神經(jīng)遷移和神經(jīng)分化DAO(二胺氧化酶)12q24激活NMDA型谷氨酸受體DAOA(D-氨基酸氧化酶激活劑)13q32-34DAO的激活劑遺傳學(xué)研究表觀遺傳學(xué)：不涉及遺傳物質(zhì)核苷酸序列的改變，但可以通過(guò)有絲分裂和減數(shù)分裂實(shí)現(xiàn)代間遺傳的生物現(xiàn)象。1、DNA甲基化2、組蛋白修飾3、MicorRNA提綱神經(jīng)生化病理假說(shuō)遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō)

精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對(duì)治療的啟發(fā)“二次打擊假說(shuō)”（Two-hitHypothesis)

精神分裂癥的發(fā)生與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)胚胎期大腦發(fā)育異常（新皮質(zhì)形成期神經(jīng)細(xì)胞從大腦深部向皮層遷移過(guò)程中出現(xiàn)紊亂，神經(jīng)元轉(zhuǎn)移的錯(cuò)位，神經(jīng)元軸突和樹(shù)突移行異位）即刻效應(yīng)不明顯——進(jìn)入“相對(duì)靜止期”青春期或成年早期，外界不良刺激下（"二次打擊"學(xué)說(shuō)）——發(fā)病臨床表現(xiàn)提示對(duì)精神分裂癥進(jìn)程的最好解釋1、從精神分裂癥癥狀變化來(lái)看，呈發(fā)作到緩解、緩解到發(fā)作的波動(dòng)狀態(tài)，但多次復(fù)發(fā)后癥狀趨向于逐漸加重2、這與觀察到的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的進(jìn)展性異常改變相吻合

動(dòng)物試驗(yàn)的證據(jù)：早期腦損傷造成成年后的精分癥狀長(zhǎng)期隨訪研究的證據(jù)：“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain”30年的隨訪發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥患者在兒童時(shí)期智商即較正常兒童顯著降低童年時(shí)的具體表現(xiàn)還有注意力、記憶力下降以及反應(yīng)速度低提綱神經(jīng)生化病理假說(shuō)遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō)精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對(duì)治療的啟發(fā)精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對(duì)治療的需求由谷氨酸系統(tǒng)功能異常增強(qiáng)假說(shuō)這一理論得出幾個(gè)機(jī)制可以使谷氨酸能神經(jīng)元釋放谷氨酸減少，從而改善精神分裂癥的癥狀：1、NMDA受體激動(dòng)劑2、甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑3、代謝型谷氨酸受體激動(dòng)劑4、谷氨酸釋放抑制劑遺傳學(xué)研究與精準(zhǔn)醫(yī)療：

任重而道遠(yuǎn)藥物名稱(chēng)藥物基因及位點(diǎn)數(shù)量Amisulpride(阿米舒必利)MC4R(1)，HTR1A(1)，DRD2(1)Aripiprazole(阿立哌唑)CYP2D6(10)，MC4R(1)Olanzapine(奧氮平)MC4R(1);ANKK1(1)Paliperidone(帕利哌酮)MC4R(1)Quetiapine(喹硫平)MC4R(1)Risperidone(利培酮)MC4R(1);DRD2(1),ANKK1(1);DRD3(1);HTR2C(1)Ziprasidone(齊拉西酮)MC4R(1)Clozapine(氯氮平)CYP2D6(10);MC4R(1)，HTR2C(1)ANKK1(1);ABCB1(1)Haloperidol(氟哌啶醇)CYP2D6(10);MC4R(1);COMT(1)Perphenazine(