粘膜給藥課件

口腔、鼻腔與直腸給藥新劑型粘膜給藥系統(tǒng)概述粘膜(MucosalMembranes)給藥新劑型分類：口腔、鼻腔、直腸、眼部和陰道粘膜給藥特點：避免首過效應，提高生物利用度；方法簡便，順應性好；適用口服不穩(wěn)定、有刺激性藥物；靶向性。

粘膜給藥研究重點增加藥物吸收篩選適當基質(zhì)，研制粘膜粘附劑

國內(nèi)首創(chuàng)的生物粘附與片劑涂膜技術(shù)的結(jié)合，并成功地進行了產(chǎn)業(yè)化（深圳太太藥業(yè)股份公司），帶來了較大的經(jīng)濟效益1.

定位給藥，提高病灶部位的藥物濃度；

2.

局部延遲給藥，延長給藥時間，減輕口腔潰瘍帶來的持續(xù)疼痛；

3.

采用生物溶蝕性輔料，含藥制劑可逐漸溶蝕直至完全消失（由于吞咽而進入消化道），使用方便?？谇唤o藥具有以下優(yōu)點1、給藥方便，易用，易去掉。2、給藥易被病人接受。3、口腔耐受外界影響能力比較強，當口腔粘膜受到小面積的可逆性刺激或破壞后，可以較好地恢復。口腔粘膜生理特點結(jié)構(gòu)：表皮層、固有層和基底層口腔粘膜各部位的上皮細胞面積、厚度和角質(zhì)化程度不同，決定了各種口腔粘膜對藥物的透過性差異。舌下和部分齒齦的粘膜比較薄，且舌下粘膜未角質(zhì)化，同時，因為這些部位血流豐富．是方便給藥的主要部位。吸收機制被動擴散：非離子型藥物，藥物分子的理化性質(zhì)、制劑中輔料的理化性質(zhì)和口腔粘膜的生理特性都會影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運速率。主動轉(zhuǎn)運：通過口腔膜中特殊載體轉(zhuǎn)運而吸收影響吸收的因素(2)口腔粘膜生理屏障因素：包括粘膜層、角質(zhì)化層、上皮細胞間隙中脂類物質(zhì)、基底膜和固有層，另外，膜厚度、血流供應狀況、血管／淋巴管轉(zhuǎn)運、細胞再生和酶含量都將影響藥物經(jīng)口腔粘膜吸收進入體循環(huán)的速率和程度。用藥要求使用方便，容易給藥和無口腔異物感等特點。片子直徑為5～8ｍｍ；厚度限于1-4毫米；形狀橢圓形或圓形。制劑在粘膜上保留足夠長的時間。體外法生物粘附強度的體外測定通常采用90°或180°的剝離實驗，直接用剝離力的大小來評價粘貼力。體內(nèi)法更準確地反映藥物制劑在給藥部位的粘附情況，進行體內(nèi)實驗。直接將制劑粘貼在用藥部位觀察駐留時間。實驗表明體內(nèi)、體外法相關(guān)性并不是很好。但由于體外粘附強度實驗的簡單、方便，體外法仍被廣泛用于制劑粘附強度的初步判斷。體內(nèi)法輔料的選擇

口腔粘附基質(zhì)的選擇

口腔粘附制劑技術(shù)研究的關(guān)鍵是選擇合適的基質(zhì)。要求基質(zhì)形態(tài)變化適宜，對粘膜有比較強的粘附力、組織相容性及血液相容性好、無毒性、無刺激性(包括不刺激唾液的分泌)并能控制藥物的釋放。

輔料的選擇生物粘附基質(zhì)：常用卡波姆(聚羧乙烯，CVP)、羥丙纖維素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙二醇(PEG)等化學促滲劑(1)螯合劑：如ＥＤＴＡ，水楊酸鈉；(2)表面活性劑：如十二烷基硫酸鈉，聚氧乙烯十二烷基酯；(3)膽鹽，如脫氧膽酸鈉；(4)脂肪酸，如油酸；(5)非表面活性劑，如月桂氮卓酮。鼻腔給藥新劑型

經(jīng)鼻（nasal）粘膜吸收而發(fā)揮全身或局部治療作用的制劑，稱為鼻腔給藥系統(tǒng)

鼻腔粘膜生理特征和吸收過程二)

藥物吸收過程：被動吸收過程，Mr<1000的藥物，脂溶性藥物容易被吸收。適于在胃腸道中難吸收和容易被破壞的藥物。

鼻腔給藥系統(tǒng)特殊性纖毛毒性鼻腔纖毛毒性是影響鼻腔給藥的重要因素。這種影響決定了病人對藥物的接受程度和鼻腔給藥的成效。鼻粘膜毒性篩選出不具纖毛毒性、不損害患者的呼吸保護功能的制劑處方。

影響鼻粘膜吸收的因素藥物脂溶性：脂溶性大的藥物易于吸收藥物的Mr：藥物Mr越大，親水性越強，越不易被吸收。Mr＜1000的藥物鼻腔給藥后，生物利用度較高，而Mr＞1000的藥物吸收差。溶液pH：對表皮細胞吸收能力的影響和對藥物解離的影響

鼻粘膜滲透促進劑對大分子藥物，如多肽和蛋白質(zhì)類藥物選用適當?shù)臐B透促進劑，促進藥物吸收。鼻粘膜滲透促進劑，主要有膽酸鹽、表面活性劑、螯合劑、脂肪酸、蛋白酶抑制劑等。作用機制：①在膜上與糖蛋白結(jié)合，引起磷脂膜紊亂，改變膜結(jié)構(gòu)，增加膜的流動性和通透性；②降低鼻粘膜粘度；③加入酶抑制劑，減少蛋白水解酶對多肽類和蛋白類藥物的降解。

鼻腔給藥類型鼻腔給藥劑型主要有滴鼻劑、氣霧劑、（噴霧劑）、粉末制劑、微球和凝膠制劑。

鼻腔給藥類型噴霧劑：噴霧劑比滴鼻劑吸收快，生物利用度比滴鼻劑高2—3倍，對鼻粘膜引起的病理變化少。鼻腔給藥類型粉末制劑：將胰島素在水中溶解后，加入粘性聚合物卡波姆，調(diào)成粘稠液，冷凍干燥后，加入微晶纖維素、制成的胰島素粉末制劑，鼻粘膜吸收較好。

鼻腔給藥類型微球制劑：藥物包埋在微球中或吸附、偶聯(lián)在微球表面，可以延緩藥物釋放；微球材料可選擇白蛋白、淀粉和二乙氨乙基葡聚糖等具有生物粘附性的物質(zhì)，有利于延長微球與鼻粘膜接觸時間，達到緩慢釋藥、緩慢吸收的目的。鼻腔給藥類型凝膠制劑：用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成的親水凝膠可以作為研制鼻腔給藥新劑型的理想的高分子材料，它可以延長藥物與鼻粘膜的接觸時間，有利于提高生物利用度。

直腸給藥新劑型

直腸（rectal）給藥將藥物制劑注入或塞入直腸或乙狀結(jié)腸內(nèi)“藥物經(jīng)腸壁周圍豐富的血管、淋巴管進入體循環(huán)"從而發(fā)揮局部或全身治療作用直腸給藥劑型主要包括直腸栓劑和直腸保留灌腸液。特別適用于首過效應大的藥物，如嗎啡、利多卡因、普萘洛爾等，經(jīng)直腸給藥生物利用度高。特點直腸給藥具有操作簡單，適應癥范圍廣泛，療效可靠，無創(chuàng)傷性給藥等多種優(yōu)勢；但存在局部的刺激性直腸粘膜生理解剖和吸收特點

解剖學特點：直腸長度為10-15cm，表面無絨毛，皺縱少，表面積小。直腸分泌液pH值為7-8。直腸平均溫度為36.9度。與直腸相連有上直腸靜脈、中直腸靜脈和下直腸靜脈，見圖直腸粘膜的吸收特點通過粘膜吸收后，傳輸途徑有三:其一：由直腸中靜脈、下靜脈和肛門靜脈直接吸收入循環(huán)，占吸收藥物的50~70%“因不經(jīng)過肝臟從而避免了肝臟的首過效應；其二：由直腸上靜脈經(jīng)進入肝臟，代謝后再參與大循環(huán)；其三：直腸淋巴系統(tǒng)吸收部分藥物，但因淋巴流量很低，故經(jīng)其吸收的藥量實際上很少。三條途徑均不經(jīng)過胃和小腸用藥要求

對胃腸道有刺激性，在胃中不穩(wěn)定或有明顯的肝臟首過效應的藥物，可以考慮制成栓劑直腸給藥。但難溶性藥物，在直腸粘液中呈離子型的藥物不宜直腸給藥。用藥要求制成的直腸栓劑應對直腸無刺激性，即藥物和栓劑基質(zhì)對粘膜無刺激性，長期用藥，不引起粘膜上皮細胞組織形態(tài)的變化。栓劑的大小和形狀應適度，病人易于接受。同時，在室溫條件下保持穩(wěn)定，不軟化，不脆裂，有一定的溶解度和釋藥速率。影響直腸吸收的因素

直腸吸收的影響因素較多，主要的影響因素包括藥物的理化性質(zhì)，直腸生理特性和栓劑基質(zhì)等方面。

影響直腸吸收的因素（一）藥物的理化性質(zhì)1、溶解度2、脂溶性和離解度3、粒徑影響直腸吸收的因素（二）生理因素：由直腸中各種靜脈分布特性，決定性劑放置部位差異引起的生物利用度差異，為避免肝臟的首過效應，一股應塞在距肛門口約2cm處。影響直腸吸收的因素（三）基質(zhì)的影響：滲透促進劑增加藥物的直腸吸收。離子型表面活性劑和絡合劑對粘膜毒性大，一般不采用。非離子型表面活性劑作為直腸滲透促進劑，改善基質(zhì)對表皮的潤濕和藥物與粘膜表面的接觸，有利于藥物的直腸吸收。脂類化合物可以作為安全的滲透促進劑。直腸給藥類型

栓劑的種類繁多，除了常用的普通栓劑外，尚有以速釋為目的中空栓劑和泡騰栓劑，以緩釋為目的的滲透泵栓劑、微囊栓劑和凝膠栓劑，既有速釋又有緩釋的雙層栓劑，或加入滲透促進劑或阻滯劑的多種形式的栓劑。直腸給藥類型普通栓劑：多用作全身治療。如抗抑郁藥、鎮(zhèn)痛藥、抗心率失常藥、止吐藥、抗腫瘤藥、抗生素和幾種麻醉藥。直腸給藥類型中空栓劑：它可以達到快速釋藥的目的，其中間空心部分可填充各種不同類型的固體或液體藥物，溶出速率比普通栓劑快，溶出量多。直腸給藥類型雙層栓劑：雙層栓劑能適應臨床治療疾病的需要或不同性質(zhì)藥物的要求。雙層栓劑一般有兩種：一種是內(nèi)外層含不同藥物的栓劑，另一種是上下兩層，下半部用水溶性基層，使用時可達到速效的目的，上半部用脂溶性基質(zhì)，起緩釋作用。還有一種上半部為空白基質(zhì)，這樣，可以阻止藥物向上擴散，減少藥物經(jīng)上直腸靜脈的吸收，提高生物利用度。直腸給藥類型微囊栓劑：先將主藥微囊化，再制成栓劑，可達到緩慢擇