噬血細(xì)胞綜合征課件

噬血細(xì)胞綜合征（HPS）

噬血細(xì)胞綜合征(HPS)又名噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生征(HLH)：是一組以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞非惡性增生伴噬血細(xì)胞增多引起多臟器浸潤及全血細(xì)胞減少為特征的疾病。

HPS屬于臨床少見病，分為：原發(fā)性(家族性)噬血細(xì)胞綜合征(FHL)和繼發(fā)性(反應(yīng)性)噬血細(xì)胞綜合征兩大類。

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FHL是一種常染色體隱性遺傳病，每年發(fā)病率大約為12／1000萬。由于基因缺陷，NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞數(shù)量與功能受到損害，導(dǎo)致溶細(xì)胞顆粒（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能“殺死”受感染的靶細(xì)胞，使感染持續(xù)存在并不斷加重以及多臟器損傷。

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繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征病因分為：感染相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征:(細(xì)菌、病毒、原蟲、真菌、支原體／衣原體、結(jié)核菌)。腫瘤相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征：（多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等，造血系統(tǒng)腫瘤多見）。

自身免疫性疾?。捍ㄆ椴?、SLE、類風(fēng)關(guān)等。由于巨噬細(xì)胞的過度活化、增殖，致巨噬細(xì)胞侵潤和吞噬作用“泛化”，導(dǎo)致持續(xù)性的全血細(xì)胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。

HPS發(fā)病機制:

由于NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞不能殺傷被病毒感染的靶細(xì)胞，持續(xù)存在的刺激使CTL過度增殖活化，活化的T細(xì)胞產(chǎn)生大量的IFN-γ,刺激巨噬細(xì)胞過度增殖和活化，進(jìn)而產(chǎn)生IL-12，IL-1，IL-6，IL-10，IL-18和TNF-a，IL-12進(jìn)一步刺激CTL增殖并產(chǎn)生IFN-γ。骨髓外周血組織小膠質(zhì)細(xì)胞破骨細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞DC細(xì)胞Kupffercells

Langerhans細(xì)胞前體單核細(xì)胞多能干細(xì)胞單核細(xì)胞單核細(xì)實驗室檢查：

1、血三系減少：

血小板減少和貧血尤為明顯

新生兒不明原因血小板減少,應(yīng)考慮FHL的可能

2、血生化異常：

肝功能異常：轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、膽紅素升高，白蛋白降低，高脂血癥,尤其是甘油三脂增高（高水平的TNF-a使得脂蛋白脂肪酶活性降低）；

高鐵蛋白血癥（活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量鐵蛋白）；

凝血功能障礙、低纖維蛋白原血癥（活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物，致血清纖溶酶水平升高）。

3、骨髓檢查：

呈中度增生，可見異常組織細(xì)胞并有噬血細(xì)胞現(xiàn)象，主要吞噬RBC，偶見PLT和WBC（早期可不明顯，晚期較常見）

晚期可見全血細(xì)胞減少，易誤診為再生障礙性貧血或骨髓低增生性疾病。

4、

細(xì)胞因子免疫學(xué)檢測

高細(xì)胞因子血癥是構(gòu)成HLH病理生理的重要因素。

常見有下列因子增高：IL-1受體拮抗因子、可溶性IL-2受體(CD25)、IL-6、IFN-γ、TNF-

a等。

NK細(xì)胞和T細(xì)胞毒活性減低或缺乏（FHL患兒減低明顯且持續(xù)時間長，繼發(fā)性患兒僅發(fā)病時下降，晚期則恢復(fù)正常）。

診斷HPS指標(biāo)8條中符合5條即可診斷為HPS：

①發(fā)熱：持續(xù)>7天，體溫>38.5℃。

②脾大(脾臟肋下大于等于3cm)。

③血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系)血紅蛋白<90g／L，血小板<100×109／L，中性粒細(xì)胞<1．0×109／L且非骨髓造血功能減低所致。

④高甘油三酯血癥或低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3mmol／L，F(xiàn)ib<1.5g／L。

⑤在骨髓、脾臟或淋巴結(jié)里找到噬血細(xì)胞，同時沒有惡性疾病的

表現(xiàn)。

⑥NK細(xì)胞活性降低或消失。

⑦鐵蛋白>500mg／L。

⑧CD25(可溶性白介素2受體)>2400U／ml

注：診斷家族性應(yīng)有陽性家族史，以及穿孔素

和基因突變和父母近親婚配

鑒別診斷家族史、（近親結(jié)婚史）很重要，但部分病人問不到家族史。

年齡：<2歲，多為原發(fā)性（家族性）

2-8歲，原發(fā)，繼發(fā)

>8歲，多為繼發(fā)

誘發(fā)因素：要認(rèn)真查找、甑別，感染（細(xì)菌、病毒）腫瘤、免疫紊亂等。

NK細(xì)胞活性：原發(fā)性持續(xù)減低，繼發(fā)性則可表現(xiàn)為階段性。鑒別診斷治療原則控制嚴(yán)重的高細(xì)胞因子血癥——引起器官功能損害、全血細(xì)胞減少等嚴(yán)重癥狀的原因抑制T細(xì)胞激活——免疫功能失衡引起的T細(xì)胞激活是產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥的原因之一根除免疫缺陷——異基因骨髓移植HPS－94方案為：

VP16+地塞米松+CSA治療，并提出在疾病穩(wěn)定期進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，移植后3年預(yù)計存活率為62％。

HPS－2004方案：

1.早期治療：①依托泊苷150mg/Kg.m2；每周2次靜滴(1—2周),然后150mg／m2,每周1次靜滴(3—8周)。②地塞米松：1—2周，10mg/m2；3—4周，5mg/m2；5—6周，2.5mg/m2；7周，1.2