動脈粥樣硬化血栓形成的防治課件

動脈粥樣硬化血栓形成

(Atherothrombosis)（AT）KistleNEnglJMed19842001-2007，56種雜志，作文章標題引用AT

易損病人獨特本質(zhì)1.

2004年世界衛(wèi)生報告.WHOGeneva,2004.Availableat:/whr/2004/en/.AccessedJanuary2006.291913975051015202530心腦血管疾病*感染和寄生蟲疾病癌癥外傷肺部疾病HIV/AIDS2002

年死亡原因構成比（％）*缺血性心臟病,腦血管疾病,高血壓心臟病,炎癥性心臟病和風濕性疾病心腦血管疾病*占全球死因順位的最前列1定義突發(fā),不可預測破裂或侵蝕血小板激活，血栓形成動脈血栓病動脈粥樣硬化斑塊●●●特點：

全球性：全球死因30%，上升趨勢全身性：全身多血管床病變：26%≥2個血管床，3.3≥%3個血管床進展性，終身性：多因素參與，難以遏制進展，不可生物學治愈。易損性：不可預測突發(fā)嚴重心血管事件（IS，TIA，ACS，SCD，PAD）多學科多領域：血管生物學，遺傳學，病理生理學；心臟，神經(jīng)，血管，腎病，糖尿病，影像學，臨床試驗（一致性）（差異性）●●●●●動脈粥樣硬化血栓形成是全身性疾病DrouetL.CerebrovascDis2002;13

(suppl1):1–6短暫性腦缺血發(fā)作心絞痛：穩(wěn)定性

不穩(wěn)定性缺血性卒中心肌梗死外周血管病變

間歇性跛行

靜息痛壞疽

壞死*Suddendeathdefinedasdeathdocumentedwithin1hourandattributedtocoronaryheartdisease(CHD);?IncludesonlyfatalMIandotherCHDdeath;doesnotincludenon-fatalMI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.

3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.與普通人群相比風險增高心肌梗死卒中5–7倍33–4倍12–3倍9倍24倍(僅包括致死性心梗和其他冠心病死亡)42–3倍2缺血性卒中心肌梗死外周動脈疾病即使從第一次事件中幸存下來患者仍處于再發(fā)事件的高風險中AT基本特征動脈粥樣硬化血栓形成兩個獨立過程相互依賴關系高度致拴力脂核豐富組織因子觸發(fā)血栓形成纖維蛋白形成參與損傷血管壁病理過程，加重動脈粥樣硬化進程傳統(tǒng)觀點：進行性線性過程（取決于狹窄程度，斑塊大小）現(xiàn)代觀點：非線性過程（穩(wěn)定期與不穩(wěn)定期交替）斑塊不穩(wěn)定性血液高致栓性血液動力學因素參與有關血管重構取決于●●●●●●CAD：慢性炎癥疾病伴急性發(fā)作急性冠脈事件急性冠脈事件急性冠脈事件斑塊破裂斑塊破裂斑塊破裂不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊脆性/穩(wěn)定的時間易損斑塊特征

(Muller1994)●

位置：主要冠狀動脈近段或中段，單個或多個●

血管內(nèi)：可占50%官腔面積●

壞死核：＞60%血管周徑范圍＞10%—25%斑塊面積●長度：約為2mm●

血管：正性重塑易損斑塊病理類型

●

易破裂斑塊

●

已破裂斑塊（亞閉塞血栓）

●

易糜爛斑塊（蝕損斑塊）

●

已糜爛斑塊（亞閉塞血栓）

●

斑塊內(nèi)出血

●

鈣化小結竇入血管腔

●

慢性狹窄性斑塊伴嚴重鈣化ACS/SCD70%斑塊破裂30%非斑塊破裂形態(tài)多樣化蝕損斑塊●臨床流行病學：多見于SCD（25%-44%），青年（50歲以下，SCD70%），女性（SCD

37%-50%）●病理形態(tài)學：斑塊未破裂，表面大面積內(nèi)皮剝脫伴混合血栓，斑塊富含平滑肌細胞，無表淺脂核，

炎癥反應期，管腔狹窄期，鈣化少見●臨床特點：梗塞前心絞痛發(fā)生率高，STEAMI發(fā)生率低，

CK峰值較低，梗塞面積小青年SCD呈上升趨勢蝕損斑塊伴血栓機制●

內(nèi)皮細胞凋亡及微顆粒釋放入血（蛋白水解酶，胃促胰酶，TNFa）●

循環(huán)組織因子（血源性TF）●

炎癥及血脂作用：尚待探索SCD高危人群結構性心臟?。汗谛牟?、心肌病(NICM)左室射血分數(shù)（LVEF)：≤35%心電不穩(wěn)定狀態(tài)：

●

ACS,●

原發(fā)性電病(LQTS,Brgadas,ARVC,SQTS,IVF)●心肌急性炎癥

●曾有電風暴發(fā)作●大劑量，長期使用Ⅰ類AADsSCD重點篩選人群易損斑塊病理生理機制●

所有ACS：均是易損斑塊破裂所致●

并非所有易損斑塊：都會發(fā)生破裂（易損斑塊≠ACS）（易損性：只是一種統(tǒng)計學可能性，即斑塊破裂的幾率）●

并非所有斑塊破裂：都會導致ACS

→探索關注對易損斑塊具有保護性的因素危險評估局限性

傳統(tǒng)危險評估策略:危險因素評估模型(傳統(tǒng)危險因素+新發(fā)現(xiàn)危險因素)

不能預測：25%----50%CHD

（30%--50%CHD無RF）不能預測:單一個體短期危險可預測遠期事件,不能預測近期事件●●●●預報性不易評估：易損斑塊肇事斑塊（CVDE，MACE）：突發(fā)，不可預測減少斑塊破裂：

尚無有效干預措施斑塊演變：早期斑塊——晚期斑塊；遏制進展——消退斑塊；干預靶標（血管壁，斑塊，脂質(zhì)沉積，平滑肌細胞增生，內(nèi)皮功能，氧化應急）●●●

無創(chuàng)檢測超聲：IMT；多普勒組織成像TCD：MESCT：DCTA；64SCTA；FASCT；ECT：氟去氧葡萄糖MRI：DWI；磁氧化；扎氟；纖維蛋白靶●●●●●●有創(chuàng)檢測光學連貫斷層攝像(OCT)血管內(nèi)超聲掃描(IVUS)虛擬組織學成像-血管內(nèi)超聲掃描(VH-IVUS)斑塊溫度圖近紅外線分光鏡(NIR)冠脈彈性圖冠脈內(nèi)MRI●●●●●●●●血管損傷炎癥反應心肌細胞壞死動脈粥樣硬化的快速進展血液動力學障礙HbA1c血糖CrCl微量白蛋白尿肌鈣蛋白BNP,NT-proBNPhs-CRP,CD40LMorrowDA,etal.Circulation.2003;108:250-252.AT：具有策略指導意義的標志物臨床策略●

降低心血管病總風險

（血管病綜合危險）（心血管代謝危險）

（整體心血管代謝危險）（殘余心血管風險）●危險因素數(shù)目和嚴重程度共同決定整體發(fā)生心血管病的危險程度

●多種危險因素所導致同一疾病的危險總和

●多種動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病危險總和

●用缺血性心血管病ICVD（冠心病，缺血性卒中）危險來反映●

靶向風險減少●

高危策略●

優(yōu)化治療策略：共識基礎上個體化●

一級預防與二級預防：界線已不明顯心臟病學干預預防學干預一級預防與二級預防界限不明顯是多血管床受累，各有臨床表現(xiàn)的單一疾病亞臨床病變(IMT，斑塊)與事件發(fā)生危險高度相關藥物干預一級預防和二級預防療效相似危險性評估技術十分復雜：有創(chuàng),無創(chuàng)，多數(shù)無心血管事件病人已經(jīng)是高危病人血管內(nèi),血管外●●●●●AT各階段的治療方案不同LibbyP.Circ2001;104:365,介入治療ASA氯吡格雷肝素/LMWHGPIIb/IIIa拮抗劑Beta受體阻滯劑改善生活方式控制危險因素ASA他汀類控制危險因素ASA氯吡格雷Beta受體阻滯劑ACEI他汀類無癥狀

AS一級預防急性期

AT(MI,IS,PAD)穩(wěn)定期(CAD,CVD,PAD)

AT后二級預防干預AS：理想藥物特點顯著降低血漿和斑塊LDL-C水平顯著抑制斑塊局部氧化應激反應顯著抑制平滑肌細胞凋亡顯著抑制斑塊炎癥反應顯著抑制血小板和凝血因子功能

當前臨床藥物：他?。?、2、4靶點）其他藥物（多為單一靶點）●●●●●易損斑塊治療●

病理生理學機制明確，臨床試驗證據(jù)陽性（他汀，ACEI，B-B，阿斯匹林）●

病理生理學角度可行，臨床試驗證據(jù)陰性（抗氧化劑，葉酸，抗生素）●

病理生理學角度可行，臨床試驗證據(jù)不一致（ARB，ω-3，其他類降壓藥，氯吡格雷，

MMP抑制劑）●

病理生理學角度可行，無臨床試驗證據(jù)（PPARγ激動劑，CETP）REACH注冊研究1年結果

（JAMA2007）

全球超過68,000名動脈粥樣硬化血栓形成

門診患者中的一年心血管事件發(fā)生率REductionofAtherothrombosisforContinuedHealthAT：動向●北美拉丁美洲東歐中東亞洲澳大利亞27,7461,93117,88684610,9512,872*upto15patients/site(upto20intheUS)西歐REACH研究:超過68,000名患者，

來自全球44個國家的5,473個中心*5,656Baselinepaper：JAMA2006;295(2):180-9

中國69中心711個病人CAD44.6%CVD16.6%18.2%僅有危險因素8.4%PAD4.7%4.7%1.6%1.2%World1.1%ChinaCAD39.7%CVD39.7%15.3%PAD0.1%0.1%2.0%1.98%僅有危險因素CAD59.3%CVD27.8%PAD12.2%僅有危險因素18.2%有癥狀AT患者81.8%57.1%57.1%3.4%1.98%98.02%有癥狀患者的構成中國患者中腦血管疾病的比例明顯高于總人群基線分析提供的信息

●心腦血管疾病的危險因素在全球不同地區(qū)和不同類型的患者中均很普遍危險因素未得到充分的治療和控制多重危險因素患者的治療率偏低●有明確動脈粥樣硬化的患者中，仍有部分病人未得到指南推薦的治療CAD患者的治療率相對較高，其中有血運重建史的患者接受的治療更符合指南推薦●在明確動脈粥樣硬化的患者中，20％有多個部位病變的癥狀●中國門診患者中有動脈粥樣硬化癥狀患者的比例明顯高于研究總人群1.BhattDLetal,onbehalfoftheREACHRegistryInvestigators.JAMA2006;295(2):180-189.2.StegPGetal.EurHeartJ2005;26(Suppl):Abstract1642.3.BhattDLetal.JAmCollCardiol2005;45(3Suppl):Abstract1127–1196.4.R?therJetal.InternationalStrokeConference2005;latebreakingabstract.*因TIA,不穩(wěn)定型心絞痛、包括外周動脈疾病惡化在內(nèi)的其他動脈缺血事件住院1年主要心血管事件（MACE）發(fā)生率高達12.9％

0.80.6僅有多重危險因素(N=11,444)14.512.9心血管死亡/心梗/卒中/AT事件住院*3.93.5心血管死亡/心梗/卒中1.81.6卒中(非致死性）1.21.2心梗(非致死性)1.7確診AT患者(N=51,685)1.5合計(N=63,129)心血管死亡0.760.924.616.1214.220.780.944.556.0814.35007.691.697.69REACH研究對臨床實踐的提示●應將動脈粥樣硬化血栓形成作為“全身性疾病”對待，而不是僅涉及某個血管床的獨立疾病。●穩(wěn)定的動脈粥樣硬化患者需要更多的治療，才能降低動脈粥樣硬化血栓形成事件的高發(fā)生率.●有血栓栓塞事件史和已經(jīng)出現(xiàn)動脈硬化疾病癥狀的患者，是發(fā)生動脈粥樣硬化血栓形成事件的高?；颊?，特別是有多個部位癥狀的患者，更應加強二級預防。關注易損斑塊保護性因素探索和關注某些人群在一生中，為何能成功避開血栓發(fā)生的易損期

（ErlingACC2008)●消退易損斑塊策略●

控制和干預心血管危險因素：TLC；OMT●

促進脂質(zhì)逆向擴散和降解：聯(lián)合調(diào)脂達標●

減輕繼發(fā)損害：多病理生理靶點優(yōu)化治療●阿司匹林心血管疾病一級預防再認識作用根本，全程獲益動脈粥樣硬化血栓形成:

是心腦血管病的共同病理基礎正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風/TIA

嚴重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS*ACS,急性冠脈綜合征;TIA,一過性腦缺血發(fā)作

炎癥---內(nèi)皮損傷

貫穿動脈粥樣硬化全過程的核心機制

高血壓

糖尿病

血脂異常

吸煙

肥胖

早發(fā)冠心病家族史50歲以上動脈粥樣硬化斑塊血管重構氧化應激血小板激活心血管事件血流動力學變化平滑肌細胞增殖炎癥內(nèi)皮受損抑制血小板激活釋放炎性因子抑制血小板聚集抑制血栓形成提高血管/內(nèi)皮功能↓CV事件抗腫瘤作用抗炎作用抗氧化作用抑制平滑肌細胞增殖增加NO生成低劑量阿司匹林RidkerPMetal.：NEJM1997：336(14)；973-979阿司匹林的多效性：不僅是抗血栓阿司匹林通過抑制血小板激活及釋放反應達到抗炎效果阿司匹林通過與cox-1受體不可逆結合，阻止血小板的活化及釋放反應。Rheumatology2010;49:ii18–ii23阿司匹林有效抑制血管炎癥因子n=5Circulation2002,106:1282-1287:評估阿司匹林對LDL受體缺陷小鼠血管炎癥作用2周適應期后，整個研究期間均給予小鼠高脂肪飲食。同時，將小鼠隨機分為兩組（每組14只），隨機接受安慰劑或阿司匹林（30mg/L)治療*P<0.001n=5抑制（百分比）sICAM-1MCP-1TNF-αIL-12p40安慰劑阿司匹林100500﹡﹡﹡﹡阿司匹林通過多種途徑保護血管內(nèi)皮抗氧化應激作用增強內(nèi)皮細胞的抗氧化能力降低LDL氧化修飾降低細胞粘附促進血管內(nèi)皮NO釋放保護內(nèi)皮TXA2途徑NEnglJMed.2005;353:2372-2383.阿司匹林環(huán)氧化酶（COX）抑制劑阿司匹林抗血小板聚集，抑制血栓形成高血壓

糖尿病

血脂異常

吸煙

肥胖

早發(fā)冠心病家族史50歲以上心肌梗死卒中心血管死亡阿司匹林作用于動脈粥樣硬化-心血管事件鏈全程，有效保護血管，減少心血管事件阿司匹林抑制血小板激活抑制血管炎癥因子抗氧化應激保護血管內(nèi)皮功能促進NO釋放抑制平滑肌細胞增殖逆轉血管重構減少斑塊面積穩(wěn)定斑塊減少心血管事件，助力心血管疾病一級預防眾多臨床研究證實阿司匹林在預防心腦血管事件中的作用54最新國內(nèi)外指南

仍一致推薦阿司匹林用于一級預防AHA/ASA2010腦卒中一級預防指南（I，A）唯一推薦2012ADA糖尿病指南（C）ADA/AHA/ACCF阿司匹林一級預防糖尿病患者心血管事件聯(lián)合聲明（II,B）中國高血壓指南2010更新版中國心血管病預防指南2011對于阿司匹林獲益高于風險的心血管風險足夠高的人群（10年心血管風險6%-10%），推薦使用阿司匹林預防心腦血管事件（包括但不僅限于腦卒中）2010AHA卒中一級預防指南推薦心血管風險足夠高患者使用阿司匹林預防血管事件I IIa IIb IIIAStroke.

2011Feb;42(2):517-842011ADA指南對糖尿病患者阿司匹林的使用推薦10年CVD風險>10%且無既往血管性疾病史的成人糖尿病患者使用小劑量（75-162mg/d）阿司匹林是合理的。10年CVD風險10%5%10年CVD風險>10%的患者包括：大多數(shù)50歲以上男性及60歲以上女性，至少合并一項下列危險因素：吸煙，高血壓，血脂異常，CVD家族史，蛋白尿風險在5%-10%的人群，可以考慮使用小劑量阿司匹林（75-162mg/d）年齡沒達到上述標準，也沒有上述危險因素的，即風險<5%的患者不推薦使用阿司匹林DiabetesCare.2012Jan;35Suppl1:S11-632010心血管病預防指南對

阿司匹林一級預防的推薦高血壓伴糖尿病、心血管高風險者，可用小劑量阿司匹林(75mg~100mg/d)進行一級預防10年CVD風險>10%且無既往血管性疾病史的成人糖尿病患者考慮使用小劑量（75-162mg/d）阿司匹林作為一級預防策略（C）血壓控制在150/90mmHg以下的高血壓患者，同時合并下列情況之一者，可應用阿司匹林（75-100mg/d）進行一級預防：①年齡在50歲以上②具有靶器官損害③糖尿病合并下述3項及以上危險因素的患者：①血脂異常；②吸煙；③肥胖；④>50歲；⑤早發(fā)心血管病家族史。10年缺血性心血管病風險≥10%的人群2011ADA指南2010中國高血壓指南1322010中國心血管