化學(xué)藥品注射滅菌工藝的現(xiàn)狀與對(duì)策劑

化學(xué)藥品注射滅菌工藝的現(xiàn)狀與對(duì)策劑主講人:霍秀敏講習(xí)組成員:趙慧玲、王亞敏藥品審評(píng)中心2007年5月一、前言二、滅菌工藝選擇的原則三、不同滅菌方式的滅菌保證水平四、滅菌安全的保證要素五、滅菌工藝存在的問題及對(duì)策六、總結(jié)一、前言

滅菌安全相關(guān)的藥害事件美國：1971年3月，7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥中國：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個(gè)省，160多起嚴(yán)重不良反應(yīng)，8人死亡

引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過了無菌檢查無菌檢查——基于抽檢

產(chǎn)品污染率、無菌檢查抽樣量和無菌檢查“通過”率，可以用如下數(shù)學(xué)公式表示：

P=(1-q)nq：產(chǎn)品污染率

P

：無菌檢查通過率n：無菌檢查抽樣量按照藥典規(guī)定的２０瓶抽樣量，假設(shè)該批產(chǎn)品的污染率為１％，則該批產(chǎn)品“通過”無菌檢查的概率為８２％從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，樣本污染微生物的比例越低，抽樣樣品未能包含污染產(chǎn)品的概率就越高固定污染率－0.1%增加抽樣量可以提高無菌檢查的可信度抽樣20瓶時(shí)，通過無菌檢查的通過率：(1-0.001)20=98.0%檢出染菌的概率為2.0%抽樣1000瓶時(shí)，通過無菌檢查的通過率：(1-0.001)1000=36.7%檢出染菌的概率為63.3%抽樣3000瓶時(shí)，通過無菌檢查的通過率：(1-0.001)

3000=4.97%檢出染菌的概率為95.03%WHO:95%可信度，無菌工藝產(chǎn)品允許的染菌水平為0.1%增加抽樣量，對(duì)檢出污染產(chǎn)品的概率改觀不大增加抽樣量，增加無菌檢查操作污染的風(fēng)險(xiǎn)增加抽樣量，不是保證產(chǎn)品無菌的適當(dāng)途徑無菌檢查的局限性促使人們努力探索無菌保證的途徑“欣弗”事件無菌制劑的無菌安全問題成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)

保證無菌制劑達(dá)到無菌要求，確保人民用藥安全，是藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品監(jiān)管部門需要認(rèn)真思考的問題共識(shí)－無菌檢查合格不能得出產(chǎn)品無菌的結(jié)論，產(chǎn)品無菌是由經(jīng)過驗(yàn)證的工藝過程保證的二、滅菌工藝選擇的原則－歐盟滅菌方法選擇決策樹介紹歐盟于1999年8月正式開始執(zhí)行滅菌方法選擇決策樹決策樹的作用是在考慮各種復(fù)雜因素的情況下，輔助選擇最佳的滅菌方法基本原則－無菌產(chǎn)品應(yīng)在灌裝到最終容器中之后進(jìn)行終端滅菌－如果因產(chǎn)品處方對(duì)熱不穩(wěn)定不能進(jìn)行終端滅菌時(shí)，則應(yīng)采用終端滅菌方法的替代方法，過濾除菌和／或無菌生產(chǎn)工藝同時(shí)明明確如如下內(nèi)內(nèi)容：：－無菌藥品品的生產(chǎn)企企業(yè)，首先先應(yīng)根據(jù)特特定的處方方選擇最佳佳的滅菌方方法，然后后再選擇包包裝材料－使用熱不不穩(wěn)定的包包裝材料不不能作為選選擇無菌生生產(chǎn)工藝的的唯一理由由－因其他因因素選擇的的包裝容器器不能進(jìn)行行高溫終端端滅菌，藥藥品生產(chǎn)企企業(yè)仍有責(zé)責(zé)任不斷尋尋找可接受受的替代容容器，使得得產(chǎn)品可以以在可接受受的時(shí)間范范圍內(nèi)采用用終端滅菌菌的方法－任何商業(yè)業(yè)的考慮均均不能作為為不使用具具有最高無無菌保證等等級(jí)的終端端滅菌方法法的理由溶液劑型產(chǎn)產(chǎn)品滅菌方方法選擇的的決策樹溶液產(chǎn)品是否可可121℃℃15min是121℃15min非溶液劑型型、半固體體或干粉產(chǎn)產(chǎn)品滅菌方方法選擇的的決策樹固體產(chǎn)品是否160℃干干燥，60min否是干燥16℃℃干燥滅菌（（輻射滅菌菌）是否濾過除菌否是濾過除菌無菌配制除菌，輻射射滅菌三、不同滅滅菌方式的的滅菌保證證水平中國藥典、、美國藥典典、歐洲藥藥典都將終終端滅菌產(chǎn)產(chǎn)品的無菌菌保證水平平規(guī)定為微微生物污染染概率不超超過百萬分分之一；而而采用無菌菌生產(chǎn)工藝藝的產(chǎn)品，，起無菌保保證水平為為微生物污污染概率不不超過千萬萬分之一。。凡是可以終終端滅菌的的產(chǎn)品務(wù)必必終端滅菌菌常用的滅菌菌方法及無無菌保證水水平１、過度殺殺菌法２、殘存概概率法３、除菌過過濾法１、過度殺殺菌法使用于主藥藥穩(wěn)定性好好，能經(jīng)受受苛刻滅菌菌條件件的的產(chǎn)品過度殺菌法法F0≥12微生物殘存存概率＜10-6F0值－標(biāo)準(zhǔn)滅滅菌時(shí)間２、殘存概概率法適用于生產(chǎn)產(chǎn)過程中很很少檢出芽芽孢，產(chǎn)品品穩(wěn)定性較較差，只能能適度滅菌菌的產(chǎn)品，，生產(chǎn)過程程應(yīng)當(dāng)將防防止產(chǎn)品被被耐熱菌污污染放在首首位，而不不是依賴終終端滅菌。。殘存概率法法8＜F0＜12微生物殘存存概率＜10-6３、除菌過過濾法用于不能加加熱的產(chǎn)品品過濾器的除除菌效率通通常用LRV表示，，LRV是是過濾器上上游菌除以以下游菌的的對(duì)數(shù)值，，除菌過濾濾的LRV可以達(dá)到到7。但是由于人人員操作及及環(huán)境因素素的影響，，產(chǎn)品最終終的無菌保保證一般只只能達(dá)到10-3水平。中國藥典2005年年版：熱敏敏感產(chǎn)品的的可低于8，但應(yīng)在在生產(chǎn)全過過程中對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品中污染染的微生物物嚴(yán)加監(jiān)控控，并采取取各種措施施防止耐熱熱菌污染及及降低微生生物的污染染水平，確確保被滅菌菌產(chǎn)品達(dá)到到無菌要求求四、無菌安安全的保證證要素?zé)o菌安全實(shí)實(shí)際上就是是避免染菌菌如果在生產(chǎn)產(chǎn)過程中避避免滅菌不不安全和滅滅菌過過程中的二二次污染，，就能夠保保證產(chǎn)品的的無菌安全全其它潔凈等級(jí)D級(jí)潔凈等級(jí)C級(jí)潔凈等級(jí)A/B級(jí)生產(chǎn)環(huán)境要要求無菌產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的影響響因素人員程序設(shè)備廠房環(huán)境包裝材料原材料滅菌工藝微生物的來來源：１、人員：：人是無菌菌藥品生產(chǎn)產(chǎn)過程中主主要的污染染源２、環(huán)境：：微塵、細(xì)細(xì)菌、病毒毒、過敏性性物質(zhì)等空氣中的微微生物主要要為革蘭陽陽性菌，有有可能形成成芽孢而使使耐熱性增增強(qiáng)，更為為嚴(yán)重的是是，一旦芽芽孢被塵埃埃包藏，其其耐熱性比比單獨(dú)存在在狀態(tài)又上上升一個(gè)數(shù)數(shù)量級(jí)３、物料：：原輔料中中微生物負(fù)負(fù)荷水源性微生生物絕大多多數(shù)為革蘭蘭陰性菌，，不會(huì)形成成芽孢，不不耐熱；但但是細(xì)菌內(nèi)內(nèi)毒素的污污染源４、設(shè)備、、器具針對(duì)微生物物的來源，，控制生產(chǎn)產(chǎn)過程中微微生物的污污染１、人員：：在無菌藥藥品的生產(chǎn)產(chǎn)過程中，，應(yīng)當(dāng)盡可可能減少人人員操作所所致污染的的風(fēng)險(xiǎn)２、環(huán)環(huán)境：生生產(chǎn)潔凈凈室（區(qū)區(qū)）空氣氣潔凈度度級(jí)別控控制；防防止空氣氣中耐熱熱菌污染染生產(chǎn)系系統(tǒng)，將將已清潔潔／滅菌菌的容器器、膠塞塞塞及整整個(gè)的灌灌裝機(jī)置置于局部部單向流流保護(hù)下下３、原原輔料：：制定原原輔料微微生物限限度和細(xì)細(xì)菌內(nèi)毒毒素限度度，控制制水系統(tǒng)統(tǒng)的微生生物污染染水平，，同時(shí)控控制細(xì)菌菌內(nèi)毒素素水平４、設(shè)設(shè)備、器器具：注注意設(shè)備備、器具具等滅菌菌安全，，避免二二次污染染歐美及WHOGMP無菌藥藥品指導(dǎo)導(dǎo)原則中中指出：：可能時(shí)時(shí)，在灌灌裝前對(duì)對(duì)注射劑劑的藥液液進(jìn)行過過濾除菌菌，目的的是消除除藥液被被耐熱芽芽孢污染染導(dǎo)致的的難以徹徹底滅菌菌的不利利因素五、滅菌菌工藝存存在的問問題及對(duì)對(duì)策１、注射劑劑劑型選選擇比較較隨意，，沒有考考慮劑型型的無菌菌保證水水平２、、滅菌菌方法法的選選擇比比較隨隨意，，沒有有考慮慮劑型型的特特點(diǎn)、、微生生物的的負(fù)荷荷情況況和主主藥的的性質(zhì)質(zhì)３、、未進(jìn)進(jìn)行滅滅菌工工藝驗(yàn)驗(yàn)證，，僅依依賴無無菌檢檢查結(jié)結(jié)果４、滅菌菌工藝驗(yàn)證證的內(nèi)容不不夠全面，，過程不夠夠規(guī)范１、注射劑劑劑型選擇擇比較隨意意，沒有考考慮劑型的的無菌保證證水平（同同一主藥三三種劑型并并存）劑型選擇考考慮的因素素：藥物的理化化性質(zhì)穩(wěn)定性生物學(xué)特性性臨床治療需需要臨床用藥順順應(yīng)性制劑工業(yè)化化生產(chǎn)的可可行性生產(chǎn)成本等等注射劑：大大容量注射射劑、小容容量注射劑劑和粉針劑劑開發(fā)注射劑劑不但要遵遵循上述原原則還要考慮制制劑的無菌菌保證水平平換句話話說：：如果果確定定注射射途徑徑，應(yīng)應(yīng)優(yōu)先先選擇擇無菌菌保證水水平高高的劑劑型如果某某主藥藥可以以制成成無菌菌保證證水平平高的的劑型型，而而選擇擇無菌菌保證證水平平低的的劑型型，則則應(yīng)視視為劑劑型選選擇不不合理理注射劑劑劑型型選擇擇的原原則１、如如果主主藥在在水溶溶液中中穩(wěn)定定性較較好，，同時(shí)時(shí)又可可以耐耐受濕濕熱滅滅菌，，則使使用于于開發(fā)發(fā)成小小容量量注射射劑或或大容容量注注射劑劑；其其采用用的滅滅菌方方式的的無菌菌保證證值應(yīng)應(yīng)在６６以上上（終終端滅滅菌））２、如果主主藥在水溶溶液中穩(wěn)定定，但不能能耐受濕熱熱滅菌，則則不宜開發(fā)發(fā)成大容量量注射劑，，可以開發(fā)發(fā)成小容量量注射劑；；采用無菌菌生產(chǎn)工藝藝，其無菌菌保證值通通常不超過過３３、如果主主藥在水溶溶液中不穩(wěn)穩(wěn)定，則不不宜開發(fā)成成小容量注注射劑和大大容量注射射劑，可以以開發(fā)成粉粉針劑；其其無菌保證證值通常不不超過３改變上市產(chǎn)產(chǎn)品的劑型型（粉針劑劑、小容量量注射劑、、大容量注注射劑互換換），無菌菌保證水平平不能降低低劑型的選擇擇－應(yīng)以盡可可能安全為為原則，對(duì)對(duì)同一主藥藥，應(yīng)選擇擇無菌保證證水平高的的劑型－對(duì)劑型選選擇不合理理的產(chǎn)品，，生產(chǎn)企業(yè)業(yè)應(yīng)在無菌菌保證和理理化指標(biāo)平平衡的基礎(chǔ)礎(chǔ)上做出選選擇：建議議暫時(shí)停止止生產(chǎn)不合合理的劑型型；或者變變更滅菌工工藝為無菌菌生產(chǎn)工藝藝；或者變變更為合理理的劑型２、滅菌方方法的選擇擇比較隨意意，沒有考考慮劑型的的特點(diǎn)、微微生物的負(fù)負(fù)荷情況和和主藥的性性質(zhì)對(duì)大容量注注射劑，必必須采用終終端滅菌工工藝，首選選過度殺滅滅法（F0≥12,微微生物殘存存概率＜10-6),然后是是殘存概率率法（8＜＜F0＜12,微微生物殘存存概率＜10-6)對(duì)小容量注注射劑，通通常采用終終端滅菌工工藝，首選選過度殺滅滅法（F0≥12,微微生物殘存存概率＜10-6),然后是是殘存概率率法（8＜＜F0＜12,微微生物殘存存概率＜10-6)；如果確確定不能耐耐受終端滅滅菌工藝，，可以采用用無菌生產(chǎn)產(chǎn)技術(shù)對(duì)粉針劑，，通常采用用無菌生產(chǎn)產(chǎn)工藝，在在生產(chǎn)過程程中應(yīng)注意意嚴(yán)格執(zhí)行行相關(guān)GMP的要求求存在的問題題：－耐熱的注射射液，選擇擇過濾除菌菌法－大容量注注射劑采用用終端滅菌菌法，但滅滅菌條件選選擇100℃/30分鐘，105℃℃/40分分鐘等濕熱滅菌溫溫度的確定定僅依據(jù)主主藥的穩(wěn)定定性，未考考慮劑型選選擇的合理理性和滅菌菌的效果－將流通蒸蒸氣滅菌法法誤認(rèn)為是是終端滅菌菌法流通蒸氣滅滅菌法－應(yīng)應(yīng)以無菌生生產(chǎn)工藝（（除菌過濾濾，嚴(yán)格控控制與藥液液接觸的設(shè)設(shè)備、器具具和環(huán)境的的微生物污污染水平等等）為基礎(chǔ)礎(chǔ)，流通蒸蒸氣加熱只只是無菌生生產(chǎn)工藝的的補(bǔ)充手段段，不計(jì)算算F0，微生物殘殘存概率＜＜10-3流通蒸氣100℃加加熱30分分鐘，相當(dāng)當(dāng)于F0值值0.24處方研究在確定滅菌菌工藝之前前，首先要要對(duì)處方和和工藝進(jìn)行行深入的研研究，以提提高產(chǎn)品的的耐熱性－處方研究究－工藝研究究并對(duì)采用的的滅菌工藝藝進(jìn)行驗(yàn)證證３、未進(jìn)進(jìn)行滅菌工工藝驗(yàn)證，，僅依賴無無菌檢查結(jié)結(jié)果注射劑生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)調(diào)研研：相當(dāng)比比例的企業(yè)業(yè)未進(jìn)行滅滅菌工藝藝驗(yàn)證無無菌檢檢查合格即即認(rèn)為產(chǎn)品品無菌。實(shí)際采用的的滅菌工藝藝：小容量注射射劑100℃流通蒸氣加加熱15分分鐘至30分鐘不等等大容量注射射劑100℃、105℃、110℃、15分鐘至30分鐘。能否保證無無菌？沒有工藝驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)果的的支持４、滅菌菌工藝驗(yàn)證證的內(nèi)容不不夠全面，，過程不夠夠規(guī)范注射劑生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)調(diào)研研：部分企業(yè)僅僅針對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)線進(jìn)行驗(yàn)驗(yàn)證，未結(jié)結(jié)合產(chǎn)品進(jìn)進(jìn)行驗(yàn)證濕熱滅菌工工藝未進(jìn)行行微生物挑挑戰(zhàn)試驗(yàn)（（殘存概率率法）無菌生產(chǎn)工工藝未進(jìn)行行培養(yǎng)基灌灌裝試驗(yàn)和和微生物截截流量試驗(yàn)驗(yàn)不同產(chǎn)品，，不同規(guī)格格產(chǎn)品的驗(yàn)驗(yàn)證不夠規(guī)規(guī)范－滅菌工藝的的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)結(jié)合產(chǎn)品進(jìn)進(jìn)行－濕熱