MA-LIRA-2015-07-GLP-1延緩T2DM進(jìn)展的中國證據(jù)課件

GLP-1延緩

T2DM進(jìn)展的中國證據(jù)細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要因素GLP-1延緩T2DM進(jìn)展的最新中國證據(jù)利拉魯肽保護(hù)細(xì)胞功能利拉魯肽改善胰島素抵抗綱要

細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗是T2DM發(fā)生發(fā)展的重要因素

SimonsonGD,KendallDM.CoronArteryDis.2005Dec;16(8):465-472.T2DM患者胰島結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯缺陷，細(xì)胞數(shù)量明顯減少RhodesCJ.Science2005Jan;307(5708):380–4123組織結(jié)構(gòu)重構(gòu)、紊亂細(xì)胞數(shù)量明顯減少淀粉樣蛋白斑塊形成健康人T2DM患者

細(xì)胞（分泌胰島素）

細(xì)胞（分泌胰高糖素）淀粉樣蛋白T2DM患者胰島細(xì)胞凋亡頻率明顯增加Butleretal.Diabetes2003Jan;52(1):102–10)]細(xì)胞凋亡頻率胰島細(xì)胞功能隨著T2DM病程進(jìn)行性衰退Lebovitz.DiabetesReviews

1999;7:139–53(dataarefromtheUKPDSpopulation:UKPDS16.Diabetes

1995;44:1249–58)細(xì)胞功能診斷時間（年）診斷T2DM診斷T2DM前推算細(xì)胞功能隨著病程的進(jìn)展，患者血糖控制逐漸惡化6.2%–正常上限HbA1c中位數(shù)(%)UKPDS6789時間(年)2468100推薦的治療目標(biāo)<7.0%867.576.5時間(年)023451ADOPT常規(guī)治療:最初飲食控制，如果FPG>15mmol/L則加用磺脲類、胰島素和/或二甲雙胍磺脲類(SU)：格列本脲/優(yōu)降糖常規(guī)治療磺脲類二甲雙胍胰島素二甲雙胍磺脲類羅格列酮

1.Lancet1998Sep:352(9131):854–65.2.Kahnetal.NEnglJMed2006Dec;355(23):2427–43HbA1c中位數(shù)(%)1.Zinman

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2009;32:1224–30;2.Marietal.DiabetesCare

2007;30:2032–3;3.Madsbad.Diabetologia

2006;49(Suppl.1):4–5;4.Changetal.Diabetes

2003;52:1786–91;5.Bregenholt

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Biophys

ResCommun

2005;330:577–84;6.Rolin

etal.AmJPhysiol

Endocrinol

Metab

2002;283:E745–52利拉魯肽對胰島細(xì)胞具有多重積極效應(yīng)ISR,insulinsecretionrates體外研究細(xì)胞凋亡動物實驗

細(xì)胞數(shù)量分泌能力胰島素原與胰島素第一時相的胰島素分泌

細(xì)胞功能(HOMA)2型糖尿病患者細(xì)胞對血糖敏感性

(胰島素分泌率)細(xì)胞利拉魯肽保護(hù)細(xì)胞功能不同暴露時間下，100nM利拉魯肽可增加PC1/3和PC2的水平，顯著改善胰島素原剪切利拉魯肽在不同濃度或不同暴露時間均可改善胰島素原剪切小鼠β細(xì)胞的體外培養(yǎng)*P<0.05(治療組vs對照組)不同濃度的利拉魯肽孵育24h，均可增加PC1/3和PC2的水平，顯著改善胰島素原剪切WangL,......HongT.Endocrinology.2014Oct;155(10):3817–3828.利拉魯肽改善胰島素原剪切依賴于GLP-1受體和cAMP通路將體外培養(yǎng)的小鼠β細(xì)胞暴露于利拉魯肽100nM的環(huán)境中Ex-9是GLP-1R拮抗劑；SQ是腺苷酸環(huán)化酶抑制劑研究顯示：添加Ex-9和SQ，利拉魯肽對PC1/3和PC2的上調(diào)作用均明顯減弱*P<0.05(治療組vs對照組);#P<0.05(Ex-9+LiraorSQ+LiravsLira）WangL,......HongT.Endocrinology.2014Oct;155(10):3817–3828.利拉魯肽改善胰島素原剪切依賴于PKA通路，而非Epac2通路研究顯示：添加H89，利拉魯肽對PC1/3和PC2上調(diào)作用減弱；添加ESI-09，利拉魯肽

對PC1/3和PC2的上調(diào)作用依舊存在體外培養(yǎng)的小鼠β細(xì)胞，暴露于100nM濃度的利拉魯肽24hH89:PKA抑制劑；ESI-09：Epac1/2抑制劑*P<0.05(治療組vs對照組);#,P<0.05(H89LiravsLira)WangL,......HongT.Endocrinology.2014Oct;155(10):3817–3828.利拉魯肽可增加胰島素產(chǎn)生，早期治療組尤為明顯MOD:平均光密度ShaoY,……GuoX.Peptides.2014Feb;52:134-42.褐色為胰島素染色研究顯示：糖尿病早期、晚期小鼠，給予利拉魯肽治療均可明顯增加胰島素產(chǎn)生；

但早期治療組胰島素產(chǎn)生增加比晚期治療組更明顯早期組：8W齡db/db小鼠，F(xiàn)PG>10mmol/L，利拉魯肽治療4W晚期組：10W齡db/db小鼠，F(xiàn)PG>20mmol/L，利拉魯肽治療4W利拉魯肽可減少胰高糖素產(chǎn)生，早期治療組尤為明顯褐色為胰高糖素染色研究顯示：糖尿病早期、晚期小鼠，給予利拉魯肽治療均可明顯減少胰高糖素產(chǎn)生；

但早期治療組胰高糖素產(chǎn)生減少比晚期治療組更明顯ShaoY,……GuoX.Peptides.2014Feb;52:134-42.早期組：8W齡db/db小鼠，F(xiàn)PG>10mmol/L，利拉魯肽治療4W晚期組：10W齡db/db小鼠，F(xiàn)PG>20mmol/L，利拉魯肽治療4W利拉魯肽早期治療組小鼠細(xì)胞增殖標(biāo)志物表達(dá)增加更顯著PDX-1、MafA、GLP-1R：β細(xì)胞增殖和分化成熟相關(guān)基因*P<0.05vs晚期治療組研究顯示：利拉魯肽早期治療組明顯增加PDX-1、MafA、GLP-1R的基因表達(dá)，

其增加量分別是晚期治療組的1.81、2.57、1.59倍ShaoY,……GuoX.Peptides.2014Feb;52:134-42.早期使用利拉魯肽，明顯改善胰島細(xì)胞功能2W齡開始，利拉魯肽治療4W后，評估GK大鼠胰島β細(xì)胞功能IPGTT后15分鐘，LIR組胰島素分泌指數(shù)明顯升高LIR組離體胰島，葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）指數(shù)顯著增加LIR組胰腺組織中的胰島素含量也顯著增加LuoX,……LiX.JDiabetes.2013Dec;5(4):421-428.*P<0.05,***P<0.001早期使用利拉魯肽，減少細(xì)胞促凋亡基因的表達(dá)實時定量熒光PCR顯示：Lira組的部分促凋亡基因較對照組明顯減少

示凋亡基因（蛋白質(zhì)印跡分析顯示：Lira組裂解的caspase-3、Bax顯著減少*P<0.05,**P<0.01LuoX,……LiX.JDiabetes.2013Dec;5(4):421-428.利拉魯肽減輕胰島內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤，改善細(xì)胞功能的另一原因胰島內(nèi)CD11b陽性細(xì)胞在LIR組明顯降低，提示巨噬細(xì)胞浸潤明顯減少*P<0.05,**P<0.01LuoX,……LiX.JDiabetes.2013Dec;5(4):421-428.胰腺組織CD11b

(巨噬細(xì)胞標(biāo)志物)和胰島素的免疫熒光染色利拉魯肽改善脂毒性所致的凋亡基因表達(dá)增加ControlLiPALi+PALi+LYLi+PA+LYControlLiHFLi+HF**P<0.01vs.對照組Bax、p27、Cidea：凋亡基因；PA:游離脂肪酸

LY：Akt上游分子PI3K的抑制劑；HF：高脂飲食ShaoS,……YuX,YangY.JCellBiochem.2014Jun;115(6):1166-75.利拉魯肽改善脂毒性所致的Akt和FoxO1的磷酸化水平降低**P<0.01vs對照組.#P<0.05vs.Li組,&P>0.05vsPA組PA:游離脂肪酸，明顯增加脂毒性導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡

LY：Akt上游信號分子PI3K的抑制劑ShaoS,……YuX,YangY.JCellBiochem.2014Jun;115(6):1166-75.利拉魯肽改善胰島素抵抗利拉魯肽通過增加肝臟和骨骼肌GLUT4水平，改善胰島素抵抗**P<0.01vs對照組，##P<0.01vsmodel組ChenLN,etal.IntJMolMed.2013Oct;32(4):892-900.利拉魯肽通過增加肝臟中FGF-21的活性，減輕胰島素抵抗對照組：常規(guī)喂養(yǎng)ApoE/小鼠；生理鹽水組：高脂飲食喂養(yǎng)，給予Ad-shAcrp30及生理鹽水Lira組：高脂飲食喂養(yǎng)，給予Ad-shAcrp30及Lira；FGF-21：成纖維生長因子-21YangM,……YangG,LiL.PLoSOne.2012;7(11):e48392.利拉魯肽明顯改善胰島素抵抗小鼠肝臟中的FGF-21的水平，增加FGF受體的表達(dá)利拉魯肽通過增加肝臟中FGF-21的活性，減輕胰島素抵抗生理鹽水組：高脂飲食喂養(yǎng)ApoE/小鼠，給予Ad-shAcrp30及生理鹽水Lira組：高脂飲食喂養(yǎng)，給予Ad-shAcrp30及LiraYangM,……YangG,LiL.PLoSOne.2012;7(11):e48392.利拉魯肽明顯改善胰島素抵抗小鼠的胰島素敏感性，促進(jìn)葡萄糖利用，抑制肝糖產(chǎn)生T2DM患者血清和脂肪組織中的ZAG水平明顯降低ZAG:鋅-2-糖蛋白，參與控制體重、脂肪分解*P<0.05vsNGT;▲P<0.05vsIGT*P<0.05，**P<0.01vsNGTYangM,……YANGG.DiabetesCare.2013May;36(5):1074–1082.利拉魯肽通過增加ZAG水平，改善胰島素抵抗YangM,……YANGG.DiabetesCare.2013May;36(5):1074–1082.*P<0.01vs治療前T2DM患者利拉魯肽通過增加Sfrp5水平，減輕胰島素抵抗HuW,……YANGG.JClinEndocrinolMetab2013Jan;98(1):290–298.**P<0.01vs治療前**P<0.01vs正常體重*P<0.01vsNGT;ΔP<0.05vs基線;

ΔΔP<0.01vs基線Sfrp5:分泌型卷曲相關(guān)蛋白5OGTT2h基線T2DM患者利拉魯肽通過增加脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗ADI:脂聯(lián)素基線OGTT2h**P<0.01vs正常體重*P<0.01vsNGT*P<0.05vs治療前T2DM患者HuW,……YANGG.JClinEndocrinolMetab2013Ja