整合素RGD受體顯像臨床應用專家共識（2022版）

整合素RGD受體顯像臨床應用專家共識（2022版）整合素（integrin）是惡性腫瘤和心腦血管疾病等重大疾病的精準診療靶點，獲得廣泛關注已有30余年。近10年來，整合素受體顯像，特別是基于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）多肽的分子影像發(fā)展迅速。迄今，利用20余種RGD多肽顯像劑開展的百余項臨床研究已被報道[1-5]。無論是通過單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT），還是正電子發(fā)射斷層顯像（PET），整合素RGD受體顯像的臨床應用價值均日益清晰[4-5]。而目前，國際、國內均未檢索到針對整合素RGD受體顯像的臨床指南或共識。為此，中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會和中國生物物理學會分子影像學分會整合相關力量，回顧國內外臨床研究最新進展，梳理、制定了《整合素RGD受體顯像臨床應用專家共識（2022版）》，旨在建立此類技術臨床應用的指導原則。01共識制訂方法本共識專家組主要由參加我國自主創(chuàng)新Ⅰ類新藥99mTc-3PRGD2的Ⅲ期臨床試驗核醫(yī)學專家組成。在臨床試驗過程中，大家認識到建立一套共同遵守的臨床指導原則的重要性和迫切性，因此決定共同編寫此共識。共識編寫組以“integrin”“RGD”等關鍵詞檢索PubMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺的臨床研究文獻，檢索時間為建庫至2021年12月31日。為使推薦意見更權威，經專家組討論后，本共識主要納入兩類證據：（1）高水平循證醫(yī)學證據（1類），專家組一致同意，強力推薦（A）；（2）證據水平稍低（2類），但專家組基本同意，中等推薦（B）。其他等級證據暫不納入。02整合素及其受體整合素是細胞黏附分子家族的重要成員。作為一類跨膜糖蛋白，由18種α亞單位和8種β亞單位組合，形成24種非共價結合的異二聚體，介導細胞與細胞、細胞與細胞外間質的黏附及信號傳導，調節(jié)細胞的黏附、遷移、增殖和凋亡等功能[1]。2.1整合素受體亞族按與細胞外間質蛋白結合的特異性，整合素分為4個亞族（圖1）[2]：（1）RGD受體亞族，含8種亞型；（2）膠原蛋白受體亞族，含4種亞型；（3）層粘連蛋白受體亞族，含4種亞型；（4）白細胞特異性受體亞族，含8種亞型。圖1

整合素的4種受體亞族、對應的亞型及其亞單位構成

RGD：精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸2.2整合素RGD受體亞族整合素RGD受體亞族8種亞型分別為αvβ3、αvβ6、αvβ5、αvβ8、αvβ1、α5β1、α8β1和αⅡbβ3，每個亞型各有不同的功能特點[1-5]。整合素αvβ3是研究最早、最深入的亞型之一，在多種惡性腫瘤細胞表面和新生血管內皮細胞高表達，也在激活的成纖維細胞、巨噬細胞、破骨細胞表面有表達。在非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、高級別膠質瘤、前列腺癌、口腔鱗癌、卵巢癌等腫瘤中，整合素αvβ3的表達既反映腫瘤的浸潤和轉移特性，也反映血管新生。堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）或腫瘤壞死因子-α（TNF-α）介導的血管新生需要αvβ3。在部分炎癥過程中，整合素αvβ3可能與成纖維細胞激活、血管新生和巨噬細胞聚集等相關。整合素αvβ3還在缺血性血管新生、心肌重構、傷口愈合等病理生理過程中也發(fā)揮重要作用。αvβ6僅表達于上皮細胞和口腔鱗癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌和卵巢癌等多種腫瘤細胞表面，特別是在腫瘤浸潤前沿高表達，參與激活轉化生長因子（TGF）-β1，導致腫瘤的上皮間質轉化，與患者預后差及放、化療不敏感相關。αVβ5在新生血管內皮細胞和多種腫瘤中亦廣泛表達，相較于αvβ3，其與腫瘤浸潤和轉移的相關性更強。血管內皮生長因子（VEGF）或TGF-α介導的血管新生需要αvβ5。這與αvβ3參與血管新生的機制不同。αvβ8以蛋白酶依賴的方式激活TGF-β1，這與αvβ6激活TGF-β1的方式不同，也與αvβ3及αvβ5促進血管新生的機制不同。αvβ1主要表達于激活的成纖維細胞，介導TGF-β1激活，是抗纖維化治療的靶點之一，也是病毒進入人體細胞的受體之一。α5β1主要在新生血管內皮細胞高表達，通過增加黏附力、克服空間位阻，以促進腫瘤的浸潤和轉移。但在口腔鱗癌和卵巢癌中也有一定表達。α8β1主要表達于平滑肌細胞，在腎臟的形成過程中起著重要作用。αⅡbβ3主要介導血小板聚集，是抗血栓治療的靶點。03整合素RGD受體顯像劑3.1已進入臨床研究的顯像劑基于RGD序列的多肽，或者類似結構的分子，對不同整合素亞型具有不同的親合力。顯像劑一般只針對某一特定的受體亞型具有較高的特異性，例如SPECT顯像劑99mTc-3PRGD2，主要針對整合素αvβ3。但有的顯像劑也可與多個亞型結合，例如PET顯像劑18F-fluciclatide，對αvβ5和αvβ3亞型均有較高的親合力。目前，已有20余種基于RGD多肽的整合素受體顯像劑的臨床研究被報道，其中大部分是針對整合素αvβ3亞型，其次是αvβ6，以及可靶向多個整合素亞型的顯像劑。除RGD受體外，還有可同時靶向生長抑素受體（SSTR）或胃泌素釋放肽受體（GRPR）等的多靶點探針。表1列出了主要的已進入臨床研究的整合素RGD受體顯像劑及其特征。表1

已進入臨床研究的整合素RGD受體顯像劑及其特征3.2對顯像劑的改構和優(yōu)化靶向RGD受體的分子探針設計在不斷改進，以提高其親合力和穩(wěn)定性，并達到優(yōu)化藥代動力學和生物分布的目的。具體優(yōu)化手段主要包括以下方面：（1）環(huán)化：將線性的多肽改為環(huán)狀結構，可增加分子探針在血液中的穩(wěn)定性[24]。結狀則是通過多個二硫鍵環(huán)化后的結果[19]。（2）多聚化：用多聚體代替單體分子探針，可顯著增加分子探針與受體的結合機會[24]。但過多的多聚體會增加腎臟、肝臟正常組織的分布，同時也增加了分子探針合成的難度。因此需要權衡，一般選擇二聚體或三聚體。（3）聚乙二醇（PEG）鏈接：通過3～5個PEG鏈，將不同單體和/或螯合基團連接起來，可提高標記產率，優(yōu)化生物分布[25]。為了更適合臨床應用，顯像劑的標記方法不斷簡化，標記時間不斷縮短，放射化學產率和比活性不斷提高。隨著核醫(yī)學精準診療和診療一體化的進步，往往需要針對同一疾病靶點進行診斷和治療，包括用99mTc、18F和68Ga等標記分子探針進行影像診斷，以及用177Lu、90Y和225Ac等標記同類分子進行放射性核素治療。對于影像診斷，在保持病變與本底高對比度的基礎上，要求顯像劑盡快從血液和正常臟器清除；而對于治療，則希望保持一定的血藥濃度，在保持足夠治療作用的基礎上，盡量減少對正常臟器的損傷。因此，需要通過對分子探針的改構和優(yōu)化，實現診斷和治療的不同藥代動力學要求[26]。04整合素RGD受體臨床顯像方法目前，整合素RGD受體顯像的臨床應用主要是核醫(yī)學SPECT和PET顯像，且多與CT結合，進行多模態(tài)SPECT/CT或PET/CT顯像。但未來，也可能用于光成像、MRI和超聲成像等的臨床研究。4.1SPECT顯像檢查前無需特殊準備。根據SPECT設備的靈敏度設定最佳顯像劑注射劑量，一般按照7.4～11.1MBq（0.2～0.3mCi）/kg給藥。根據顯像劑的藥代動力學設置給藥后的最佳顯像時間?，F有的整合素RGD受體顯像劑體內清除均較快，從注射到掃描，間隔30min～1h為最佳。顯像一般分為前、后位全身掃描和局部斷層掃描兩部分。應根據SPECT設備的靈敏度和實際給藥劑量，以及患者的耐受性和臨床檢查的通量需求，設置最佳圖像采集速度。一般建議15min左右完成全身掃描，15～20min完成一個部位（胸部、腹部或頭頸）的斷層顯像。根據具體設備型號，選擇最優(yōu)的SPECT采集矩陣、每幅采集時間、每次旋轉角度、圖像重建方式和濾波函數等。利用CT進行衰減矯正和病灶定位，可以顯著提高SPECT顯像的診斷效能。4.2PET顯像檢查前無需特殊準備。根據PET設備的靈敏度設定最佳的顯像劑注射劑量。一般按照約3.7MBq（0.1mCi）/kg給藥。根據顯像劑的血液動力學設置最佳顯像時間，若采用整合素RGD受體顯像劑，一般給藥后30min～1h顯像最佳。根據臨床需要確定軀干、腦部等作為顯像部位。全身掃描一般每個床位2～3min，頭部掃描一般為5～10min。根據具體設備型號，選擇最優(yōu)的PET采集矩陣、放大倍數、圖像重建方式和濾波函數等。目前設備一般均為PET與CT或MRI組合成的多模態(tài)一體化設備，利用同機的解剖圖像用于衰減矯正和病灶定位，多模態(tài)互補結合可提高診斷效能。05整合素RGD受體顯像臨床應用隨著臨床研究的深入，整合素RGD受體顯像的臨床應用價值日益清晰?；诂F有的臨床應用研究報道，下文從顯像技術的選擇、顯像劑類型的選擇，以及在腫瘤等疾病中的應用等方面，給出推薦意見。5.1選擇SPECT顯像還是PET顯像？5.1.1SPECT顯像的優(yōu)勢與不足相較于PET/CT和PET/MRI，SPECT和SPECT/CT的設備成本低，普及性和可及性較高。對于目前已臨床轉化的整合素RGD受體顯像劑來說，99mTc標記較18F標記更加方便、快速，產率更高。雖與68Ga標記的方便性相當，但99mTc可及性更高，成本更低。迄今為止，尚缺乏一種廣譜的SPECT腫瘤陽性顯像劑。99mTc標記的整合素RGD受體顯像劑如能彌補這一空白，無疑將促進SPECT技術的更廣泛臨床應用，具有較大前景。SPECT的不足主要體現在以下方面：（1）空間分辨率相對較低。但隨著SPECT/CT的普及，受體顯像與結構成像的互補結合可部分彌補空間分辨率不足，而多針孔成像未來將最終解決這一問題；（2）定量能力不足。隨著SPECT定量方法及軟件開發(fā)，問題正在逐步得到解決；（3）圖像采集效率不足，患者檢查流通量較低。隨著高靈敏SPECT和全環(huán)SPECT的出現，該問題將最終得到解決。5.1.2PET顯像的優(yōu)勢與不足PET/CT技術已得到廣泛臨床認可，日益普及。PET/MRI也正在迅速發(fā)展。在臨床分子影像技術中，PET的靈敏度、空間分辨率和定量準確度相對較高。PET目前的主要不足是其成本高，可及性相對較低。隨著整個社會經濟的發(fā)展，這些問題將逐步得到解決。5.2選擇哪種類型的顯像劑？整合素受體家族的不同亞型各自負責不同的生理功能，在不同的病理狀態(tài)下分別或同時表達異常。一方面，某一種亞型可能在不同生理、病理狀態(tài)中發(fā)揮作用，如αvβ3在血管新生、腫瘤浸潤和纖維化重構中均高表達；另一方面，在同一病理生理過程中，可能存在多種亞型同時發(fā)揮作用的情況，如乳腺癌等可能同時存在αvβ3、αvβ5和αvβ6等的高表達。迄今，靶向整合素αvβ3的受體顯像劑臨床研究最多，在多種腫瘤的診斷和評估、新生血管顯像、心肌重構顯示和纖維化成像等方面具有較為普適的臨床應用價值[1-15]。αvβ6多表達于上皮來源腫瘤細胞表面，因此針對αvβ6亞型的顯像可以更特異地靶向腫瘤細胞本身，而較少受其他因素影響[16-20]。18F-fluciclatide同時靶向αvβ5和αvβ3，這兩種亞型同時參與腫瘤的浸潤、轉移和血管新生，因此對腫瘤診斷和評估來說，可能存在多靶點增強效應[21]。整合素RGD受體和其他受體的互補結合顯像劑，如68Ga-NOTA-TATE-RGD和68Ga-NOTA-BBN-RGD，則顯著提高了同時檢出更多腫瘤的效能[22-23]。5.3整合素RGD受體顯像在腫瘤疾病中的臨床應用價值5.3.1整合素αvβ3

顯像在整合素RGD受體顯像中，靶向αvβ3的顯像臨床研究最多，應用最廣。其中，SPECT顯像主要以99mTc-3PRGD2為顯像劑，PET顯像主要以18F-AlfatideⅡ、68Ga-PRGD2和18F-Galacto-RGD等為顯像劑。需注意的是，整合素αvβ3顯像不僅僅反映腫瘤的血管新生，很多腫瘤細胞會對顯像劑有攝取，且激活的成纖維細胞、巨噬細胞和破骨細胞等對顯像劑也有攝取。體內分布目前已進入臨床研究的αvβ3顯像劑主要從腎臟經輸尿管、膀胱排泄[6-15]。部分腸道有可移形的放射性分布，提示少部分顯像劑從腸道排出。肝、脾呈中度攝取，鼻咽部、腮腺、甲狀腺、子宮、骨髓等呈輕至中度攝取，其余部位為低攝取。不同顯像劑在體內的分布可能會有所不同。對腫瘤原發(fā)灶的診斷99mTc-3PRGD2用于肺癌的多中心臨床研究表明，即使利用SPECT技術，整合素αvβ3顯像對非小細胞肺癌也具有較高的檢測靈敏度[6]。無論是99mTc-3PRGD2SPECT/CT顯像[6]，還是68Ga-PRGD2PET/CT顯像[11]，與18F-FDGPET/CT的“頭對頭”比較均表明，靶向整合素αvβ3的顯像對肺內占位病變的診斷特異度與18F-FDG代謝顯像相當。靶向整合素αvβ3的顯像對頭頸部腫瘤、乳腺癌、食管癌和惡性黑色素瘤等腫瘤均顯示出了較高的原發(fā)病灶檢出價值[1,5,10,14]。靶向整合素αvβ3的腦膠質瘤顯像研究表明，腫瘤對顯像劑的攝取與腦膠質瘤的分級相關，膠質瘤分級越高，腫瘤攝取越高[27]。但部分腫瘤，如小細胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤等，顯像劑的攝取較低[28-29]。腫瘤分期對于非小細胞肺癌淋巴結轉移的判斷，靶向整合素αvβ3的顯像明顯優(yōu)于18F-FDGPET/CT，從而彌補了18F-FDGPET/CT在指導肺癌手術決策方面的明顯不足[11,30]。“頭對頭”比較發(fā)現，無論99mTc-3PRGD2SPECT/CT[30]，還是68Ga-PRGD2PET/CT[11]，對非小細胞肺癌淋巴結轉移的診斷特異度均顯著高于18F-FDGPET/CT?？赡苤饕且驗槁匝仔粤馨徒Y往往表現為18F-FDG高攝取，導致假陽性；而此類炎癥的整合素αvβ3表達低，故選用整合素αvβ3進行診斷更為準確。99mTc-3PRGD2與99mTc-MDP“頭對頭”比較的多中心研究表明，99mTc-3PRGD2對非小細胞肺癌骨轉移的判斷具有優(yōu)勢，可解決99mTc-MDP假陽性高的問題，并可檢出99mTc-MDP可能會遺漏的溶骨性骨轉移[31]。18F-AlfatideⅡPET/CT對腫瘤骨轉移的檢出率顯著高于18F-FDGPET/CT[9]。療效評估和預后研究發(fā)現，靶向整合素αvβ3的顯像可早期評估肺癌、乳腺癌、腎癌、直腸癌等的放化療和/或抗新生血管治療的效果[1,5,13-14]。因靶向整合素αvβ3的顯像可部分反映腫瘤的血管新生，研究表明，對顯像劑的攝取高低可預測抗新生血管治療的效果[13,32]。5.3.2其他類型的整合素RGD受體顯像靶向整合素αvβ6顯像的臨床研究尚少，僅初步證明這一顯像方法對頭頸部腫瘤、肺癌、乳腺癌、結腸癌和胰腺癌等的原發(fā)和轉移病灶具有較好的檢出能力[16-20]。同時靶向整合素αvβ5和αvβ3的18F-fluciclatide顯示出了對乳腺癌、腎癌和惡性黑色素瘤較好的診斷效果[1-5,21]。多靶點顯像劑68Ga-NOTA-TATE-RGD對肺癌和神經內分泌腫瘤具有較廣譜的檢出效能，而68Ga-NOTA-BBN-RGD對乳腺癌和前列腺癌的評估較單靶點顯像的效果更佳[22-23]。5.4整合素RGD受體顯像在其他疾病中的應用整合素RGD受體顯像的非腫瘤應用日益廣泛，主要包括對心腦血管疾病的評估，及在以血管新生為主和纖維化增生為主的疾病中的應用。5.4.1心腦血管疾病靶向整合素αvβ3的SPECT和PET顯像均已用于心肌梗死，主要包括評估心肌重構、血管新生，提示預后等[8,33],顯示出了較強的臨床應用價值。與18F-FDGPET/CT比較，18F-FDG攝取缺損區(qū)的邊緣靶向整合素αvβ3的顯像劑攝取最高[32]；與系列MRI增強顯像比較，1年后的延遲增強區(qū)域正是心肌梗死后整合素αvβ3顯像劑高攝取區(qū)[8]。對于心絞痛癥狀持續(xù)的患者，梗死區(qū)顯像劑持續(xù)高攝?。欢Y狀恢復的患者，顯像劑攝取逐