固體口服制劑體外溶出評價容易忽略的問題課件

對藥品質(zhì)量評價性抽驗

的思考與建議余立yuliyy8716@口服固體制劑體外溶出評價容易忽略的問題余立yuliyy8716@2012.12廣州藥交會2012.12溶出釋放吸收利用先決條件必要條件最終結(jié)果體外溶出評價的意義崩解溶散

生物利用度試驗是藥物在體內(nèi)吸收程度的最直接、真實的評價指標(biāo)，但需進(jìn)行血藥濃度測定等，耗時長、費用大、比較復(fù)雜，不可能經(jīng)常、多次、反復(fù)地作為一種日常試驗用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制。

溶出度/釋放度試驗就被作為其體外替代試驗，間接地反映藥品生物利用度情況。體外溶出評價的意義體外溶出體內(nèi)吸收≠

鹽酸伐昔洛韋片的體外溶出速率與體內(nèi)生物利用度不相關(guān)。已有體外溶出速率不同的產(chǎn)品在體內(nèi)具有生物等效性的試驗數(shù)據(jù)即便如此與其它批次相比，如果一批產(chǎn)品的溶出特性大大偏離了正常水平，就提示該產(chǎn)品的原料藥、輔料、處方或工藝過程中一定有某些參數(shù)偏離了正常范圍。

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物的溶解度和滲透性可以按生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics

classificationsystem，簡稱BCS系統(tǒng)）將藥物劃分成以下四類：第一類藥物：高溶解性

高滲透性第二類藥物：低溶解性

高滲透性第三類藥物：高溶解性

低滲透性第四類藥物：低溶解性低滲透性高溶解性：最高劑量規(guī)格的制劑能在pH值1.0~8.0的250ml或更少體積的緩沖溶液中溶解高滲透性藥物：絕對生物利用度超過90%的藥物

無論體外溶出過程與體內(nèi)生物效應(yīng)是否具有相關(guān)性，它都是考察藥品質(zhì)量特性是否一致的常規(guī)重要手段！

生物不等效的兩個普通固體制劑肯定應(yīng)該在某種條件下體現(xiàn)出溶出曲線的不一致。這一點已經(jīng)得到世界范圍的共識。

因此，隨著仿制藥的增多，各國先后以它作為不同廠家產(chǎn)品一致性評價的基礎(chǔ)。

我國也將要進(jìn)行。體外溶出評價的意義體外溶出評價的作用有助于工藝的確定、處方的篩選有助于對潛在風(fēng)險的評價和預(yù)測，如調(diào)釋制劑的藥物突釋、治療窗窄的藥物有助于對不同體質(zhì)人群、食物以及其他藥物等對本藥生物利用度的影響的研究。有助于對生產(chǎn)場地、工藝或處方、原輔料來源、種類等方面變更的評價，決定變更后是否需要進(jìn)行生物利用度或生物等效性研究。1）對數(shù)曲線法2）機(jī)率單位法

3）指數(shù)模式法

4）Gompertz法5）

Weibull法體外溶出評價及統(tǒng)計方法其他參考資料

《仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表》

2011/4口服固體制劑溶出度：說明自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子比較方式。七、

溶出曲線的比較

如果50≤f2≤100，則表示兩制劑的溶出度相似。如果兩個藥物制劑均在15min內(nèi)溶出度達(dá)到85%以上，也可以認(rèn)為這兩批產(chǎn)品的溶出行為是相似的，不需要通過統(tǒng)計學(xué)方法對數(shù)據(jù)分析判定相似因子（f2）比較法比較時間點溶出量平均差異2%5%10%15%20%?2值8365504136七、

溶出曲線的比較

體外溶出曲線測定方法

①儀器-臺間差、調(diào)試狀態(tài)②溶劑-水、表面活性劑、補(bǔ)液③樣品-輔料、囊殼、含量差異④測定-檢測波長、吸附、耐用性你拿到一個現(xiàn)成的實驗方案測定時還應(yīng)該注意什么？儀器的臺間差異

-進(jìn)口與國產(chǎn)，手動與自動，6杯與12杯

-調(diào)試狀態(tài)，設(shè)置差異

溶出行為比較的目的與意義影響試驗結(jié)果的因素-儀器確定溶出儀的性能狀態(tài)測試實驗者操作是否規(guī)范操作者溶出儀供試品溶出度結(jié)果

偏差來源重要實驗之前建議用校正片校正！國產(chǎn)校正片的協(xié)作標(biāo)化參加單位:

31;

儀器：14個品牌型號共37臺RCZ-8B國產(chǎn)10ADUV8國產(chǎn)1ZRS-8G國產(chǎn)9ZRS-8國產(chǎn)1漢森SR8進(jìn)口5RCZ-5A國產(chǎn)1D-800L國產(chǎn)2VK7025進(jìn)口1RCQ-8A國產(chǎn)1ToyamaNTR-6100進(jìn)口1D-800國產(chǎn)1SOTAXSMART7進(jìn)口1RCA-8B國產(chǎn)1SOTAXAT-7進(jìn)口1溶出介質(zhì)溫度：(37±0.5)℃溶出介質(zhì)溶氣量：脫氣潑尼松校正片在蒸餾水pH為6.0，6.6和7.4時進(jìn)行溶出試驗，結(jié)果變化可在2-10%之間在除與不除氣體的水中，溶出度差異約30%！溶出介質(zhì)體積：補(bǔ)液？累計計算？<1%總體積溶出介質(zhì)pH、離子、添加劑：影響試驗結(jié)果的因素-溶出介質(zhì)溶出介質(zhì)用水作溶出介質(zhì)時方法學(xué)驗證中耐用性考察應(yīng)對比不同來源的水?。ê苌僖姷剑㏄H值、離子強(qiáng)度或表面張力等會因水的來源不同而改變，在試驗過程中也可能由于藥物的影響或者溶解的二氧化碳而有所改變。因此，只有經(jīng)驗證且結(jié)果表明水的變化對藥品溶出特性不影響或可忽略不計時，才可用水作溶出介質(zhì)?；驊?yīng)在方法中注明有些單位使用去離子水，有些是雙蒸餾水，敏感品種差異很大！

溶出介質(zhì)

應(yīng)符合漏槽條件：Csat>>Csol是指溶出介質(zhì)的體積要大于溶解藥物主成分所需體積的若干倍，EP附錄<2.9.3.>Dissolutiontestforsoliddosageforms中給出的是3-10倍的規(guī)定我國為“大于3倍”。方法的適用性線性范圍足夠，檢測波長漂移，自動取樣管道、光纖檢測吸附，表面活性劑的質(zhì)量溶液穩(wěn)定性耐用性（溫差、pH、水、沉降籃）影響試驗結(jié)果的因素-測定參考資料推薦兩本教科書級別的參考書：《藥物固體制劑的溶出度》1992年由中國藥科大學(xué)吳光辰、岳志偉老師編寫，人民衛(wèi)生出版社1994年出版的?！度艹龆仍囼灱夹g(shù)》中國藥品生物