2021肝內(nèi)膽管癌外科治療進(jìn)展

2021肝內(nèi)膽管癌外科治療進(jìn)展摘要肝內(nèi)膽管癌（ICC）是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌的肝惡性腫瘤，約占其發(fā)病率的15%，近年來肝內(nèi)膽管癌的全球發(fā)病率呈上升趨勢。其進(jìn)展較快，易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，故預(yù)后較差。根治性手術(shù)切除（R0切除）仍是惟一可能治愈肝內(nèi)膽管癌的治療方式，是改善病人預(yù)后的關(guān)鍵之一。目前針對肝內(nèi)膽管癌的夕卜科治療方面如術(shù)前黃疸的處理、肝切除范圍、淋巴結(jié)清掃、聯(lián)合血管切除、微創(chuàng)手術(shù)治療、術(shù)后復(fù)發(fā)等仍存在很多爭議。肝內(nèi)膽管癌，又稱肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，是發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌的肝惡性腫瘤。近20年來，全球范圍內(nèi)肝內(nèi)膽管癌的發(fā)病率呈上升趨勢，僅上海地區(qū)發(fā)病率已上升至7.55/10萬［1-5］。其發(fā)病率上升一方面是由于影像學(xué)技術(shù)及病理學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，導(dǎo)致檢出及確診率上升；另一方面隨著人們生活方式的變化，肝內(nèi)膽管癌的危險(xiǎn)因素如：肝硬化、病毒性肝炎、乙醇濫用、肥胖、代謝及內(nèi)分泌失調(diào)等的增加［6-7］。根治性手術(shù)切除依然是惟一可能的治愈手段［8-9］。然而，大多數(shù)病人在發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已經(jīng)失去了根治性切除的機(jī)會。且即使實(shí)施了有可能的根治切除術(shù)，也只有少數(shù)病人可獲得陰性切緣［10］?？傮w而言，肝內(nèi)膽管癌病人預(yù)后較差，術(shù)后5年存活率為20%?40%。本文針對近年來肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌手術(shù)治療的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。肝內(nèi)膽管癌的歸屬及臨床分期傳統(tǒng)上將膽道系統(tǒng)的肝內(nèi)腫瘤歸為原發(fā)性肝癌，但近年來隨著對肝內(nèi)膽管癌認(rèn)識的加深，逐漸發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管癌和肝細(xì)胞肝癌在發(fā)病機(jī)制、分子生物學(xué)行為和治療方案上均存在巨大的差異，因此，學(xué)界對于肝內(nèi)膽管癌的歸屬也發(fā)生了變化。2010年，第7版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）將肝內(nèi)膽管癌從肝癌中劃分出來，歸屬于膽管癌，以便于臨床決策，同時(shí)制作了獨(dú)立的肝內(nèi)膽管癌TNM分期。其中在第7版TNM分期中T分期并未納入腫瘤最大徑這一因素。但一項(xiàng)中國團(tuán)隊(duì)研究表明，腫瘤體積、CA19-9和癌胚抗原等因素對ICC肝切除預(yù)后具有獨(dú)立預(yù)測作用，并建立了新的ICC列線圖分期［11］。隨后第8版TNM分期納入腫瘤最大徑這一因素［12］。筆者團(tuán)隊(duì)也一直主張將肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌（膽囊癌）歸為一個(gè)系統(tǒng)的腫瘤，主要是由于他們的生物學(xué)特性相近，有利于基礎(chǔ)研究和治療模式的進(jìn)一步優(yōu)化。但是，總體來說AJCCTNM分期系統(tǒng)可以有助于判斷預(yù)后，但并不能完全準(zhǔn)確評估腫瘤能否被切除，是否可切除取決于術(shù)前影像學(xué)的評估以及術(shù)中的探查情況。肝內(nèi)膽管癌術(shù)前黃疸的處理雖然相比于肝門部及肝外膽管癌，肝內(nèi)膽管癌病人早期通常沒有特殊的臨床表現(xiàn)，黃疸較為少見，腫瘤后期可能出現(xiàn)黃疸情況。關(guān)于術(shù)前黃疸是否應(yīng)該處理及膽紅素降至何值時(shí)可以行手術(shù)等，目前仍然存在一些爭議［13］。Cherqui等［14］針對膽管癌術(shù)前減黃的臨床研究表明，術(shù)前減黃的病人相比于未行術(shù)前減黃的病人，兩者病死率和術(shù)后肝衰竭發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是術(shù)前未減黃術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯更高。但是還應(yīng)考慮到術(shù)前減黃可能造成部分病人腫瘤擴(kuò)散，喪失手術(shù)時(shí)機(jī)［15］；經(jīng)皮導(dǎo)管通過的部位可能導(dǎo)致的腫瘤種植及如果放置支架，支架產(chǎn)生的偽影對影像學(xué)診斷的干擾等。有研究顯示：在肝門膽管癌中，術(shù)前減黃或未減黃不影響術(shù)后病死率及住院天數(shù)，但是術(shù)前減黃的病人會面臨更多的術(shù)后并發(fā)癥［16］。筆者認(rèn)為，對于血清膽紅素水平〉171.0pmol/L的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌病人，建議對預(yù)期殘肝進(jìn)行術(shù)前引流，并待血清膽紅素降至51.3pmol/L以下時(shí)再行根治性手術(shù)，同時(shí)也應(yīng)綜合評估病人全身情況、剩余肝體積、膽管炎情況等。肝切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃合理的肝切緣范圍根據(jù)腫瘤侵襲范圍的不同，切除術(shù)式大致分為大范圍肝切除、小范圍肝切除、半肝切除、擴(kuò)大半肝切除、肝葉切除、肝段切除、肝局部除以及聯(lián)合部分腹腔器官切除等方式。手術(shù)切緣按腫瘤切除后邊界浸潤情況，可分為R0、R1、R2。通常術(shù)中為了獲得根治性切除（R0切除），會傾向于切除更多的肝臟，但是對于是否需要擴(kuò)大肝切除范圍以確保來獲得R0切除仍存在很多爭議。有研究顯示大范圍切除肝臟組織對預(yù)后并無顯著影響，反而會導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加［17］。同時(shí)另一項(xiàng)研究也顯示，擴(kuò)大肝切除范圍雖然會增加術(shù)后并發(fā)癥，但是并不影響病人預(yù)后［18］。就手術(shù)的安全性而言，肝切除術(shù)后剩余肝臟體積(futureliverremnant,FLR)和質(zhì)量與預(yù)后發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［19］。有文獻(xiàn)顯示對于無基礎(chǔ)肝病的病人，F(xiàn)LR>20%可維持術(shù)后正常肝功能，但當(dāng)肝功能受損時(shí)，則需要保留更多肝實(shí)質(zhì)，以降低術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，對于脂肪肝者FLR需要>30%,肝硬化者FLR則需要〉40%。FLR也是術(shù)前至術(shù)中對肝切除范圍需要評估的重要因素［20］。為了嘗試解決這一問題，有學(xué)者嘗試了聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)，然而其并發(fā)癥發(fā)生率和遠(yuǎn)期生存獲益尚有較大爭議，但該技術(shù)對FLR不足的病人亦是一種治療選擇［21］。關(guān)于陰性切緣的距離，有研究顯示在R0切除的病人中，增加切緣距離可能有利于病人預(yù)后，保留0.5?1.0cm的切緣有利于提高遠(yuǎn)期生存［22］。淋巴結(jié)清掃對于肝內(nèi)膽管癌的手術(shù)治療來說，是否常規(guī)行淋巴結(jié)清除以及淋巴結(jié)狀態(tài)評估是否影響R0切除等問題，仍然存在一定的爭議［23］。雖然目前相對缺少清掃淋巴結(jié)可以提高長期生存的證據(jù)，Si等［24］的研究顯示在術(shù)后再復(fù)發(fā)的病人中，再次行手術(shù)時(shí)可發(fā)現(xiàn)行首次術(shù)中的淋巴結(jié)清掃的病人可能達(dá)到局部根治和降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用。同時(shí)，可靠的N分期是術(shù)后獲得完整病理診斷的重要因素，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是影響肝內(nèi)膽管癌病人預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)之一，故美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦常規(guī)性行肝門區(qū)域性淋巴結(jié)清掃。但是若存在肉眼可見的陽性肝門淋巴結(jié)，常提示預(yù)后較差，此時(shí)應(yīng)僅在嚴(yán)格選擇的病例中考慮切除［25］。也有學(xué)者認(rèn)為肝十二指腸韌帶的淋巴結(jié)應(yīng)盡量予以切除，骨骼化處理也值得推薦［26］。此外，肝臟左右葉分別引流至不同淋巴結(jié)，具體為肝左葉淋巴引流通常經(jīng)小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)，右葉引流至肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后淋巴結(jié)，故區(qū)域性淋巴結(jié)清掃時(shí)可根據(jù)腫瘤位置予以相應(yīng)的淋巴結(jié)清掃［27］。對于原發(fā)于右肝的腫瘤，應(yīng)同時(shí)清掃胰腺后方淋巴結(jié)；原發(fā)于左肝的腫瘤，則應(yīng)同時(shí)清掃賁門周圍淋巴結(jié)和沿胃小彎分布的淋巴結(jié)。聯(lián)合血管切除術(shù)術(shù)前對血管侵犯的評估需要借助影像學(xué)，通常若血管被腫瘤組織包繞＞180°則視為血管侵犯［28］。肝內(nèi)膽管癌侵襲性強(qiáng)，血管侵犯較為常見。長期以來，腫瘤的血管侵犯意味著手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)的提升，也是制約實(shí)現(xiàn)R0切除及改善病人預(yù)后的因素之一［29］。但是近年來隨著手術(shù)方式的改進(jìn)及術(shù)者手術(shù)技巧的提升，使很多以前的不可切除轉(zhuǎn)變成可切除。已有報(bào)道腫瘤侵犯包繞肝門靜脈，最終成功切除的案例［30］。這表明，大血管的侵犯并非肝內(nèi)膽管癌手術(shù)的禁忌證，術(shù)前充分的評估及術(shù)者良好的手術(shù)技巧，可以考慮行肝切除聯(lián)合門靜脈血管切除或重建。但是對于肝動(dòng)脈受累是否需要切除或替換仍有爭議，相關(guān)研究在是否有助于改善預(yù)后方面有不同的結(jié)果［11,31］。故針對肝動(dòng)脈侵犯的病人，可進(jìn)行進(jìn)一步評估，慎重選擇手術(shù)。其中值得注意的是，影像學(xué)技術(shù)有時(shí)無法有效檢出血管受累，因此，在手術(shù)探查時(shí)才能確定是否真的可切除。ICC的微創(chuàng)手術(shù)治療微創(chuàng)手術(shù)治療通常包括腹腔鏡手術(shù)及機(jī)器人手術(shù)。經(jīng)過多年發(fā)展，微創(chuàng)治療在很多手術(shù)中都展現(xiàn)出不弱于常規(guī)手術(shù)的治療率及更小的創(chuàng)傷、更快的術(shù)后康復(fù)等特點(diǎn)。目前，微創(chuàng)手術(shù)還沒有被廣泛應(yīng)用在肝內(nèi)膽管癌手術(shù)中。有一些研究證明了微創(chuàng)手術(shù)在肝內(nèi)膽管癌中的安全性及可能性。如一項(xiàng)研究表明對于較大或多發(fā)的肝內(nèi)膽管癌，微創(chuàng)腔鏡手術(shù)是安全可行的，提供了根治性切除的方式［32］。Khan等［33］在膽管癌機(jī)器人手術(shù)多中心研究中，展示出了較為樂觀的結(jié)果，如達(dá)到了68%的R0切除率、平均5d的住院時(shí)間、49%的3年存活率等。故筆者認(rèn)為，在術(shù)前充分評估的情況下，經(jīng)過挑選的肝內(nèi)膽管癌病人可以在微創(chuàng)手術(shù)中受益。肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)治療肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)是影響肝內(nèi)膽管癌病人預(yù)后的危險(xiǎn)因素。由于腫瘤自身特性，肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，約為70%，最常見的復(fù)發(fā)部位是肝臟。復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素包括組織學(xué)陽性切緣和淋巴結(jié)受累等。相較于肝細(xì)胞肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，關(guān)于肝內(nèi)膽管癌術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)的診治指南較少。一般來說術(shù)后復(fù)發(fā)的治療手段包括再切除、輔助放化療、射頻消融治療及經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療等。有研究顯示術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)后，僅約10%的病人有再次行肝切除手術(shù)治療的機(jī)會［34］。多中心研究顯示術(shù)后復(fù)發(fā)接受再手術(shù)病人的預(yù)后（中位生存期26.1個(gè)月）要好于接受其他治療的病人，如全身化療（16.8個(gè)月），但多數(shù)在再次