2022年醫(yī)學專題-劑量個體化和充分鎮(zhèn)痛

劑量個體化和充分(chōngfèn)鎮(zhèn)痛汪睿安徽省胸科醫(yī)院(yīyuàn)腫瘤二科Email：wr771206@163.com第一頁，共五十二頁。疼痛定義(dìngyì)疼痛是與實際或潛在的組織損傷或類似損傷相關(guān)聯(lián)的感覺和情緒體驗。

最常見的腫瘤相關(guān)(xiāngguān)癥狀之一第二頁，共五十二頁。癌痛癌痛或癌癥相關(guān)性疼痛與非惡性腫瘤相關(guān)性疼痛完全不同。約1/4新診斷惡性腫瘤的患者、1/3正在接受治療的患者以及3/4晚期(wǎnqī)腫瘤患者合并疼痛。第三頁，共五十二頁。癌痛病理(bìnglǐ)生理學分類傷害感受性軀體和內(nèi)臟結(jié)構(gòu)遭受傷害并最終激活疼痛感受器引起；疼痛感受器分布于皮膚、內(nèi)臟、肌肉和結(jié)締組織；軀體傷害感受性疼痛：能精確定位，主訴為刀割樣、搏動性和壓迫(yāpò)樣疼痛內(nèi)臟傷害感受性疼痛：常更加彌散，表現(xiàn)為鈍痛和痙攣痛。神經(jīng)病理性外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受傷害引起；可形容為燒灼樣痛、銳痛或電擊樣痛。第四頁，共五十二頁。癌痛控制現(xiàn)狀劑量個體化和充分(chōngfèn)鎮(zhèn)痛阿片類藥物使用的安全性Summary第五頁，共五十二頁。癌痛控制現(xiàn)狀劑量(jìliàng)個體化和充分鎮(zhèn)痛阿片類藥物使用的安全性Summary第六頁，共五十二頁。疼痛(téngtòng)是腫瘤患者最常見的問題不同疾病(jíbìng)階段癌痛的發(fā)生率晚期腫瘤患者：62%-86%抗腫瘤治療患者：24%-60%癌癥生存者：26%-35%不同腫瘤類型癌痛發(fā)生率第七頁，共五十二頁。常見腫瘤患者(huànzhě)癌痛治療研究入組3023名患者，包括乳腺癌、腸癌、肺癌、前列腺癌等觀察指標(zhǐbiāo)：疼痛評分、功能改善、相關(guān)癥狀緩解程度第八頁，共五十二頁。癌癥患者(huànzhě)疼痛控制現(xiàn)狀在3023例腫瘤患者中，67%（2026例）的患者有疼痛或使用過鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)藥物在有疼痛(téngtòng)或使用過鎮(zhèn)痛藥物腫瘤患者（2026例）中，1/3的患者鎮(zhèn)痛不充分在中重度癌痛患者中，41%的患者未使用過阿片類藥物20%的重度癌痛患者未使用過任何鎮(zhèn)痛藥物FischMJ,etal.JClinOncol.2012,30(16):1980-8.第九頁，共五十二頁。2011全球152個國家(guójiā)嗎啡消耗量(mg/capita)排名國家人均嗎啡消耗量1澳大利亞222.7856mg2加拿大87.4741mg3丹麥73.7832mg………79中國0.7421mg………2011年嗎啡(mafēi)全球人均消耗量為6.11mg，在152個國家中，有126個國家處平均水平以下Sources:InternationalNarcoticsControlBoard;WorldHealthOrganizationpopulationdataBy:Pain&PolicyStudiesGroup,UniversityofWisconsin/WHOCollaboratingCenter,2013第十頁，共五十二頁。疼痛(téngtòng)治療不足的后果生理方面行動力下降肌力下降免疫力降低注意力下降影響吃飯、睡眠降低治療依從性改變疾病病程心理方面患者抑郁或焦慮機率明顯增高社會方面交流能力下降增加經(jīng)濟負擔和住院費用工作能力下降BrennanF,etal.AnesthAnalg.2007,105(1):205-21.

LohmanD,etal.BMCMed.2010,8:8.第十一頁，共五十二頁。12癌痛的影響(yǐngxiǎng)研究顯示：51%的患者認為，疼痛會導致患者注意力不集中或無法思考69%的癌痛患者日常生活存在障礙43%的癌痛患者給他人帶來負擔30%的癌痛患者如此疼痛以至于不能夠自我照顧和照顧他人52%的癌痛患者表述疼痛影響了他們的工作表現(xiàn)67%的癌痛患者認為疼痛使得他們痛苦不堪36%的癌痛患者認為疼痛是他們腫瘤患病的不可忍受的一個(yīɡè)方面32%的癌痛患者覺得疼痛如此嚴重以至他們想死亡第十二頁，共五十二頁。癌痛控制現(xiàn)狀劑量個體化和充分鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)阿片類藥物使用的安全性Summary第十三頁，共五十二頁。止痛藥劑量(jìliàng)不足是癌痛控制不佳的重要原因上海市76家醫(yī)院對1115名醫(yī)生及923位癌痛患者(huànzhě)的調(diào)查顯示：劑量不足是癌痛控制不佳的重要原因186.271.265.7020406080100癌痛控制(kòngzhì)不佳的因素比例(%)未按時服藥劑量不足藥品管理過嚴副作用費用太高其它許德鳳，王杰軍，鄭瑩，等.上海市癌癥止痛現(xiàn)狀調(diào)查.中國腫瘤,2001;10(7):389-392.第十四頁，共五十二頁。許德鳳,中國(zhōnɡɡuó)腫瘤,2001;10(7):393-3951999年針對上海市76所醫(yī)院(yīyuàn)1415名醫(yī)生進行的癌癥疼痛治療認識調(diào)查顯示，醫(yī)生應用大劑量嗎啡的顧慮：不良反應和成癮性—是處方(chǔfāng)大劑量嗎啡的主要顧慮第十五頁，共五十二頁。

WHO三階梯(jiētī)

VS.NCCN指南WHO基本原則

按階梯給藥盡量(jǐnliàng)口服按時給藥

個體化注意具體細節(jié)NCCN指南

按階梯給藥

二階梯弱化

盡量口服按時給藥短效阿片滴定靈活(línɡhuó)

個體化注意具體細節(jié)第十六頁，共五十二頁。為什么要進行(jìnxíng)劑量個體化WHO癌癥三階梯止痛治療原則之一藥物反應(fǎnyìng)的個體差異——劑量個體化的決定因素以嗎啡為代表的藥理學知識回顧藥物因素機體因素第十七頁，共五十二頁。藥物反應(fǎnyìng)的個體差異—

藥物因素第十八頁，共五十二頁。藥物(yàowù)反應的個體差異—藥物相互作用兩種或兩種以上藥物同時或先后序貫應用時，藥物之間的相互影響和干擾，可改變藥物的體內(nèi)代謝過程及機體對藥物的反應性，從而使藥物的藥理效應或毒性發(fā)生變化。與下列藥物合用，應減少嗎啡劑量增強嗎啡的中樞抑制作用、延長作用時間：鎮(zhèn)靜催眠藥、三環(huán)類抗抑郁藥、吩噻嗪類藥、膽堿酯酶抑制藥溴化新斯的明、乙醇增強嗎啡鎮(zhèn)痛作用、延長作用時間：吩噻嗪類藥，如：氯丙嗪、小劑量苯丙胺（同時減少困倦、減輕(jiǎnqīng)對呼吸、血壓及心率的抑制作用，但加重頭暈、惡心、嘔吐及震顫等癥狀）藥理學周宏灝主編(zhǔbiān)科學出版社第十九頁，共五十二頁。藥物反應(fǎnyìng)的個體差異—機體因素第二十頁，共五十二頁。年齡(niánlíng)因素隨著年齡增長機體(jītǐ)血漿蛋白量降低，脂肪在機體(jītǐ)中所占比例增大，體水減少，藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，嗎啡（水溶性藥物）分布容積減小，血漿濃度升高。肝腎功能隨年齡增長而自然衰退，肝臟首過代謝降低，血漿清除率下降。

藥物血漿半衰期都有程度不同的延長減少嗎啡初始劑量Ref:藥理學第六版人民衛(wèi)生出版社第二十一頁，共五十二頁。性別(xìngbié)因素一般情況下，同等程度疼痛，女性所需嗎啡劑量小。女性體重一般輕于男性(nánxìng)女性脂肪/水比值較高，嗎啡（水溶性藥物）分布容積小，血漿濃度高。女性的疼痛閾值較男性高。

對242例臨終患者使用阿片類藥物止痛的基本情況的研究表明：日平均嗎啡口服(kǒufú)劑量:男性明顯高于女性．166.67mg107.66mg日嗎啡平均需要量男性女性p＝0.018Ref:藥理學周宏灝主編科學出版社李小梅等,惡性腫瘤患者臨終前的阿片類藥物止痛回顧,中國腫瘤臨床2005,32(23):1358-63.第二十二頁，共五十二頁。疾病狀態(tài)

—疼痛程度影響嗎啡(mafēi)劑量藥理效應的強弱與其劑量大小或濃度高低呈一定關(guān)系即量效關(guān)系嗎啡沒有(méiyǒu)封頂效應，隨著藥物劑量或濃度的增加，效應也隨之增加控制不同程度的疼痛，應給予不同劑量的嗎啡藥理學第六版人民衛(wèi)生出版社第二十三頁，共五十二頁。

疾病(jíbìng)狀態(tài)

—患者生理功能狀態(tài)

口服嗎啡經(jīng)腸道吸收進入機體后主要在肝內(nèi)代謝為嗎啡-6-葡糖醛酸，并主要以嗎啡-6-葡糖醛酸的形式經(jīng)腎臟隨尿液排泄。小腸粘膜水腫（小腸或胰腺疾病、心衰、腎病綜合征）時，會因吸收障礙而影響藥物吸收。肝腎功能損傷，易引起藥物體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生過強或過久的藥物作用。研究顯示血清肌酐值與血漿嗎啡及M6G的濃度呈正相關(guān)

[1]，既應根據(jù)腎功能損害程度，減少嗎啡用量。國外一項針對(zhēnduì)肝癌患者嗎啡的藥代動力學研究表明：由于肝細胞群減少和首過消除代謝減弱，肝癌患者組（包括繼發(fā)性轉(zhuǎn)移癌）較健康對照組，血漿嗎啡峰濃度提高3-4倍，嗎啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的嗎啡清除半衰期明顯延長[2]

。[1]

WollfT,Pain.1996Dec;68(2-3):209-16[2]H.I.MKotbl,etal.BritishJournalofAnaesthesia200594(1):95–9Ref:第二十四頁，共五十二頁?；蚴怯绊懰幋?、藥效的主要(zhǔyào)因素基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和受體活性和功能表達的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應的決定因素藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白和受體的遺傳多態(tài)性是導致藥物反應個體和群體(qúntǐ)差異的重要原因遺傳多態(tài)性是一種孟德爾單基因性狀、由單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位點出現(xiàn)多種等位基因并導致多種基因型，不同的基因型決定相應表型

藥理學第六版人民衛(wèi)生出版社第二十五頁，共五十二頁。

遺傳因素(yīnsù)：藥物代謝酶口服嗎啡主要在肝臟通過尿核苷——二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）系統(tǒng)代謝。UGT2B7是嗎啡代謝的關(guān)鍵酶[1]。UGT2B7基因啟動子區(qū)域存在大量的單核苷酸多態(tài)性（SNP），有研究顯示UGT2B7啟動區(qū)域的SNP與血漿嗎啡和嗎啡-6-葡糖醛酸（M6G）的濃度相關(guān)[2]

，并且可導致患者對嗎啡的反應不同(bùtónɡ)[3]

。負責嗎啡代謝的酶UGT2B7基因的轉(zhuǎn)錄受轉(zhuǎn)錄因子HNF-1α（肝核因子）的調(diào)節(jié)。它的遺傳學變異可影響UGT2B7的轉(zhuǎn)錄速率，從而影響嗎啡療效。[1]CoffmanBL,etal.

DrugMetabDispos1997;25:1–4.[2]DuguayY,etal.ClinPharmacolTher2004;75:223–233[3]HitoraT,DrugMetabDispos.2003May;31(5):677-80

Ref:第二十六頁，共五十二頁。遺傳因素：藥物轉(zhuǎn)運(zhuǎnyùn)蛋白—P糖蛋白細胞膜上的藥物轉(zhuǎn)運P糖蛋白調(diào)節(jié)阿片類通過血腦屏障,向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運和自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的泵出[1]，從而影響藥物的吸收和排泄[2]，調(diào)節(jié)阿片類藥物在中樞的水平。敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消失。嗎啡吸收增加，CNS中濃度升高，鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)時間延長。目前已經(jīng)證實編碼P糖蛋白的多藥物耐藥基因MDR-1存在大量的SNP，導致了不同個體間P糖蛋白的活性不同[2、3]。MDR-1基因的２個突變體（C3435T和G2677T/A)與Ｐ糖蛋白的表達與功能相關(guān)[4]，G2677T/A基因型的不同與嗎啡的藥物療效和副作用相關(guān)[5]

。[1]SchinkelAH.CancerBiol1997;3:161–170.[2]ChiouWL,etal.PharmRes2000;17:903–905.[3]MarzoliniC,etal.ClinPharmacolTher2004;75:13–33.[4]SchwabM,etal.AnnuRev

PharmacolToxicol

2003;43:285–307.[5]YamauchiA,etal.Transplantation2002;74:571–572.Ref:第二十七頁，共五十二頁。遺傳因素：阿片(āpiàn)受體變異μ受體密度的變化。活體小鼠結(jié)合死后腦標本的研究表明，μ受體密度的個體差異可達30%~50%。已有研究顯示μ阿片受體基因的100多個位點具有多態(tài)性，目前被廣泛(guǎngfàn)研究的是A118>G等位基因。核苷酸的替換導致所編碼的氨基酸由asparagine（天門冬酰胺）替換為asparticacid（天門冬胺酸），這種同位基因的突變可能降低嗎啡、M6G的效應[1]。[1]HirotaT,etal.DrugMetabDispos2003;31:677–680.[2]P.Klepstad

ActaAnaesthesiologicaScandinavica2004;48(10):1232Ref:第二十八頁，共五十二頁。劑量個體化劑量個體化理論基礎(chǔ)(jīchǔ)總結(jié)有效控制癌痛劑量要因人而異藥代動力學差異藥效學差異藥物因素：藥物相互作用機體因素：年齡、疾病狀態(tài)、遺傳因素、心理因素耐受性藥物反應的個體差異第二十九頁，共五十二頁。30弱化二階梯(jiētī)止痛治療第三十頁，共五十二頁。非甾體消炎藥的局限性第三十一頁，共五十二頁。早期足量使用阿片類藥物更好的控制疼痛，并抑制(yìzhì)中樞敏化第三十二頁，共五十二頁。33IAHPC對止痛(zhǐtònɡ)藥物的推薦第三十三頁，共五十二頁。WHO三階梯(jiētī)

VS.NCCN指南WHO基本原則

按階梯給藥盡量口服按時給藥個體化注意(zhùyì)具體細節(jié)NCCN指南

按階梯給藥

二階梯弱化

盡量口服(kǒufú)按時給藥

短效阿片滴定靈活

個體化注意具體細節(jié)是一般與特殊，整體與個體，簡單與復雜的關(guān)系第三十四頁，共五十二頁。NCCN指南中關(guān)于(guānyú)“適當?shù)逆?zhèn)痛劑量”的原則阿片類藥物用藥的一般原則：“適當?shù)逆?zhèn)痛劑量”：整個用藥期間既能充分鎮(zhèn)痛又無不可耐受的不良反應的劑量

對個體化的患者而言，阿片類藥物的“最佳(zuìjiā)劑量”是盡可能強的鎮(zhèn)痛效果和盡可能低的不良反應的平衡劑量2010年NCCN指南(zhǐnán)中文版第三十五頁，共五十二頁。癌痛控制現(xiàn)狀劑量個體化和充分鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)阿片類藥物使用的安全性Summary第三十六頁，共五十二頁。37安全性——大劑量(jìliàng)嗎啡是否帶來生存改變?yōu)楹涡枰髣┝繂岱?mafēi)大劑量嗎啡的副反應大劑量嗎啡對生存的影響第三十七頁，共五十二頁。38大劑量服用嗎啡(mafēi)止痛——劑量個體化的重要方面第三十八頁，共五十二頁。部分(bùfen)病人需要口服大劑量嗎啡來充分鎮(zhèn)痛47.5%40.4%12.0%8%4%

寧養(yǎng)院使用大劑量嗎啡治療癌痛的患者特點及生存影響調(diào)查：本研究(yánjiū)共觀察651例患者，以Edmonton系統(tǒng)分類法來分類癌痛患者，其中453例（69.58%）穩(wěn)定劑量嗎啡一線治療，55例需要大劑量嗎啡治療（超過299mg/日），其中19例300-599mg/日、

36例＞599mg/日。BercovitchM,etal.Cancer.1999,86(5):871-7.第三十九頁，共五十二頁。原發(fā)腫瘤部位不同(bùtónɡ)嗎啡使用劑量差異需要大劑量嗎啡的原發(fā)腫瘤部位(bùwèi)依次為：乳腺癌（23.63%）胃腸道腫瘤（23.36%）肺癌（20.0%）泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（16.36%）頭頸部腫瘤（3.6%）Cancer1999;86:871-7.?1999AmericanCancerSociety第四十頁，共五十二頁。Cancer1999;86:871-7.?1999AmericanCancerSociety嗎啡劑量mg460±198683±424789±489883±8181262±10051469±1546泌尿生殖系腫瘤患者需要大劑量嗎啡，與骨盆底部神經(jīng)分布豐富(fēngfù)有關(guān)不同部位腫瘤所需阿片類藥物(yàowù)劑量不同第四十一頁，共五十二頁。不同轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)部位所需阿片類藥物劑量不同脊椎轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)的患者所用嗎啡劑量最大（420-3600mg/日）；肺轉(zhuǎn)移患者所用嗎啡日劑量最低嗎啡劑量mg525±84577±56825±1061051±8281289±15361519±971****/***P=0.02**P=0.03Cancer1999;86:871-7.?1999AmericanCancerSociety第四十二頁，共五十二頁。疼痛(téngtòng)性質(zhì)對嗎啡劑量的影響需要大劑量嗎啡治療的患者中52.7%骨痛43.6%內(nèi)臟(nèizàng)痛23.6%神經(jīng)病理性疼痛21.8%患者同時有兩種疼痛第四十三頁，共五十二頁。大劑量(jìliàng)嗎啡的不良反應Cancer1999;86:871-7.?1999AmericanCancerSociety第四十四頁，共五十二頁。大劑量羥考酮緩釋制劑用于晚期癌癥(áizhènɡ)患者2001年-2002年，以色列寧養(yǎng)院中晚期癌癥患者(huànzhě)使用大劑量羥考酮緩釋片臨終關(guān)懷的療效和安全性.研究人群：97例，男性44例，女性53例；平均年齡73.3±12.8歲；根據(jù)最大每日劑量分為：低劑量組（0-30mg），中等劑量組（31-150mg），大劑量組（＞150mg）總體平均劑量78.6mg/d。第四十五頁，共五十二頁。研究(yánjiū)結(jié)果1：97％95％89％848790939699VAS<3分持續(xù)時間比例(bǐlì)(%)低劑量組：0-30mg中劑量(jìliàng)組：30-150mg大劑量組：＞150mgBercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2006;20(4):33-9.

p＞0.1大劑量鹽酸羥考酮可有效控制癌痛

VAS評分＜3分的持續(xù)時間比例，各劑量組沒有統(tǒng)計學差異(詳見原文標注)第四十六頁，共五十二頁。研究(yánjiū)結(jié)果2：

53％62％72％62％80％72％406080100大多數(shù)時間情緒(qíngxù)良好大多數(shù)時間睡眠(shuìmián)良好患者比例(%)0-30mg30-150mg>150mgBercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2006;20(4):33-9.大劑量組患者生活質(zhì)量較低劑量