循證醫(yī)學(xué)與臨床試驗透明化GapsandStrategy

循證醫(yī)學(xué)與臨床試驗透明化中國循證醫(yī)學(xué)中心ChiCTR,ChineseCochraneCentre,INCLENChina1一、臨床試驗透明化二、臨床試驗注冊三、臨床試驗透明化的進展四、隨機對照試驗報告規(guī)范內(nèi)容2一、臨床試驗透明化31、什么是臨床試驗透明化公眾能夠通過公共媒介方便地了解臨床試驗的研究目的設(shè)計方案實施過程結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)證據(jù)強度應(yīng)用范圍和條件誰在做這個試驗誰是這個試驗的支持者等

------4臨床試驗透明化包括兩方面臨床試驗注冊（Trialregistration)臨床試驗報告標準化(GoodPublicationPractice,GPP)52、為什么要臨床試驗透明化案例一：隱瞞不利資料發(fā)表GlaxoSmithKline

（GSK）隱瞞抗抑郁藥Paroxetine其抗抑郁作用增加青少年自殺危險性的重要安全和療效信息所有抗抑郁藥中關(guān)于選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑（SSRIs）的資料都被隱瞞報告作者建議GSK“為了盡量減少潛在的對商業(yè)的任何負面影響，需有效地管理這些資料的傳播”2003年P(guān)aroxetine全球銷售額近49.7億美元---CMAJ/6案例二：隱瞞上報相關(guān)研究資料2006年，2篇觀察性臨床研究指出抑肽酶（Aprotinin）可能存在嚴重安全性問題FDA從Bayer公司獲得一些以前未上報的觀察性研究結(jié)果資料（30000/37000例）接受抑肽酶治療者增加死亡、腎衰、充血性心衰和卒中的危險性與上報資料（RCT）完全不同

（1）（2）HiattWR.Observationalstudiesofdrugsafety-aprotininandtheabsenceoftransparency.NEnglJMed2006,355:2171-3.7案例三：選擇性發(fā)表在FDA注冊的74個包括12種抗抑郁藥的臨床試驗31%沒有發(fā)表37個陽性結(jié)果的試驗發(fā)表，僅1個為陽性結(jié)果的試驗沒有發(fā)表FDA認為有問題的試驗中,22個沒有發(fā)表11個被改成陽性結(jié)果發(fā)表發(fā)表的試驗中94%為陽性結(jié)果

-----TurnerEH,MatthewsAM,LinardatosE,etal.SelectivepublicationofantidepressanttrialsanditsinfluenceonapparentefficacyNEnglJMed,2008,358(3):252-260.8案例四：知識缺陷、錯誤理解研究方法，甚至編造子虛烏有的資料電話訪問1995年1月～2005年5月中國發(fā)表的3137個標稱“隨機對照試驗”文章的主要作者采用正確隨機方法的RCT僅207個,占總數(shù)的6.8%大多數(shù)作者不清楚正確的隨機序列產(chǎn)生方法,也不具備實施隨機對照試驗的條件絕大多數(shù)沒有經(jīng)過倫理審查臨床經(jīng)驗總結(jié)少數(shù)作者知道正確的隨機方法,但在試驗實施過程中并不嚴格按正確的方法實施

----WuTaixiang,etc:InvestigationforrandomisationprocedureofChineseoriginalstudies.14thCochraneColloquium9嚴重后果大大提高證據(jù)級別干擾對干預(yù)措施療效的評價誤導(dǎo)醫(yī)師和患者導(dǎo)致浪費醫(yī)療衛(wèi)生資源危害人民健康、安全和生命10喪失公眾信任最近研究顯示，僅1/4美國人說醫(yī)藥工業(yè)干得好，與對煙草工業(yè)的評價差不多當(dāng)你產(chǎn)品的消費者將你看成“竄改者、黑手、脅迫者”時，你可能已經(jīng)喪失了道德底線藥物公司的價值觀越來越多地屈從于金錢的壓力，他們追求比藥物療效更多的“價值”----FionaGodlee:BMJ

2005;330

(28

May)

doi:10.1136/bmj.330.7502.0-g

113、臨床試驗是公眾事件在公眾中開展研究試驗結(jié)果可能被用于公眾因此任何一個臨床試驗都不是某個人、藥物生產(chǎn)廠家的私事和個人行為公眾應(yīng)有對臨床試驗包括設(shè)計、實施過程、試驗結(jié)果所有細節(jié)的知曉權(quán)12臨床研究論文都是證據(jù)可能成為他人臨床決策或科研選題的依據(jù)錯誤分類、寫不清楚可造成誤導(dǎo)和難以估量的損失133、受試者必須受到尊重由于受試者的奉獻，才有可能獲得保護公眾健康的新知識、新方法臨床試驗對受試者存在不同程度損害的風(fēng)險受試者一旦決定接受試驗，就應(yīng)當(dāng)受到全社會的尊敬和保護最好的尊敬和保護就是讓公眾了解試驗的全部信息公眾監(jiān)督公正性、準確性14二、臨床試驗注冊15（一）臨床試驗注冊概況1、定義在公共注冊機構(gòu)注冊并將一些必要信息公之于眾

----WHOICTRP162、必要性注冊臨床試驗是科學(xué)、倫理和道德的責(zé)任----WHOICTRP17增加觀察對象

提高研究經(jīng)費的效能改進獲得研究信息加快獲得研究結(jié)果增加研究過程的效能

增強公平性和知識產(chǎn)權(quán)

推動政策制訂利于系統(tǒng)評價

----WHOICTRP183、全球臨床試驗注冊協(xié)作網(wǎng)由WHO領(lǐng)導(dǎo)（InternationalClinicalTrialRegistrationPlatform,ICTRP）目前包括6個一級注冊機構(gòu)ANCTR、ChiCTR、CTRI、ISRCTRN、NTR、SLCTR和其它注冊機構(gòu)ClinicalT、JPCTR19WHOICTRP目的：為各注冊機構(gòu)提供一個交流信息和協(xié)作工作的平臺以建立最佳臨床試驗注冊實踐模式政策：只納入實行預(yù)注冊(prospectiveregistration)的臨床試驗注冊機構(gòu)預(yù)注冊：納入第1個觀察對象前完成注冊20中國臨床試驗注冊中心ChineseClinicalTrialRegister(ChiCTR)成立于2005年10月2007年7月25日成為WHO一級注冊機構(gòu)21中國和印度加入世衛(wèi)組織國際臨床試驗注冊平臺中央政府門戶網(wǎng)站2007年07月25日來源：新華社【字體：大

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新華社日內(nèi)瓦７月２５日電（記者楊伶）世界衛(wèi)生組織２５日宣布，吸納中國和印度加入其國際臨床試驗注冊平臺，以促進在中印兩國實施的臨床試驗對公眾更加負責(zé)。

世衛(wèi)組織在新聞公報中說，中國臨床試驗注冊中心成立于２００５年，是繼澳大利亞臨床試驗注冊中心等之后的世界第四個一級注冊機構(gòu)。印度臨床試驗注冊系統(tǒng)則于上周剛剛啟動。這些注冊機構(gòu)將向世衛(wèi)組織國際臨床試驗注冊平臺數(shù)據(jù)庫輸送信息，以供全球檢索。22WHO總干事陳馮富珍賀信我很榮幸地祝賀中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)成為WHO國際臨床試驗注冊平臺一級注冊機構(gòu)。這是中國臨床研究史上的一個重要里程碑，標志著臨床試驗注冊制度在中國的有效實施。ChiCTR的認證成功充分展現(xiàn)了中國衛(wèi)生部努力與臨床試驗透明化和倫理行為規(guī)范化國際標準接軌的決心和實力，這將最終改善中國臨床研究的質(zhì)量并提升公眾對臨床研究的信任。同時祝賀您們促成了中國多家醫(yī)學(xué)雜志之間的合作，協(xié)作網(wǎng)的建立將對中國當(dāng)前及未來臨床試驗的報告質(zhì)量產(chǎn)生重大而深遠的影響。23ChiCTR政策2008年12月31日前為過渡階段，同時接受預(yù)注冊(prospectiveregistration)和補注冊（retrospectiveregistration)2009年1月1日起只接受預(yù)注冊244、醫(yī)學(xué)期刊的相應(yīng)政策25（1）國際期刊編輯委員會從2005年7月1日起，所有臨床試驗必須在公共臨床試驗注冊機構(gòu)注冊才能在成員期刊上發(fā)表論文對此前已經(jīng)納入觀察對象的試驗，則延長至2005年9月13日

----26（2）中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網(wǎng)(ChiCTRPC)2006年4月由中國循證醫(yī)學(xué)中心與48家醫(yī)學(xué)核心期刊發(fā)起并發(fā)布《成都宣言》我們宣布：從2007年1月1日起，ChiCTRPC成員期刊根據(jù)各自情況分步實施優(yōu)先發(fā)表、直到只發(fā)表具有全球唯一注冊號的臨床試驗報告

--《成都宣言》，中國循證醫(yī)學(xué)雜志2006；6(6):393-427（3）印度生物醫(yī)學(xué)期刊我們促使所有正在進行和/或計劃進行的納入人體的臨床試驗在印度臨床試驗注冊機構(gòu)或任何其他一級注冊機構(gòu)注冊。從2010年1月開始，對2008年6月以后開始的臨床試驗，只有預(yù)注冊者才能發(fā)表；2008年6月以前開始的試驗，必須進行補注冊?！?8（二）如何注冊臨床試驗291、ChiCTR實行免費注冊302、注冊指南在線注冊，操作簡便請在ChiCTR網(wǎng)站查詢31（三）我國臨床試驗注冊現(xiàn)狀至2008年7月20日已注冊127個臨床試驗32*根據(jù)中國臨床試驗注冊中心注冊試驗數(shù)推算的理論值，據(jù)估計實際值大于理論值。至2008年4月28日在WHO一級注冊中心注冊的中國臨床試驗統(tǒng)計33三、臨床試驗透明化進展341、修訂《赫爾辛基宣言》臨床試驗注冊和報告規(guī)范均已納入赫爾辛基宣言，成為國際公約Everyclinicaltrialshouldberegisteredinapubliclyaccessibledatabasebeforerecruitmentofthefirstsubject.

每個臨床試驗均需在納入第1個受試者前在供公眾檢索的公共注冊機構(gòu)注冊----赫爾辛基宣言(2008修訂版)352、中國循證醫(yī)學(xué)中心在全國推動GPP（GoodPublicationPractice)2006年4月發(fā)起成立中國臨床試驗注冊與發(fā)表協(xié)作網(wǎng)、提出從臨床試驗入口（注冊）和出口（GPP）控制臨床試驗質(zhì)量2007年1月發(fā)表推動中醫(yī)現(xiàn)代化的四大策略2008年5月發(fā)起成立中國替代醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)（CNCAM）依托循證醫(yī)學(xué)教育部網(wǎng)上合作研究中心推動提高我國臨床研究能力和研究質(zhì)量363、EQUATORNetworkEnhancingtheQUAlityandTransparencyOfhealthResearch于2008年6月26日在英國皇家學(xué)會啟動宗旨：通過推行臨床試驗報告規(guī)范提高衛(wèi)生研究質(zhì)量和透明度37四、臨床試驗選題和隨機對照試驗報告規(guī)范381.臨床選題臨床醫(yī)學(xué)研究選題一定要有創(chuàng)新性嗎？39赫爾辛基宣言（08版第7條）Theprimarypurposeofmedicalresearchinvolvinghumansistounderstandtheaetiologyandpathogenesisofdiseaseandimprovepreventive,diagnosticandtherapeuticmethods.Eventhebestcurrentmethodsshouldcontinuallybeevaluatedthroughresearchfortheirsafety,effectiveness,efficiency,accessibilityandquality.人體醫(yī)學(xué)研究的主要目的是弄清疾病的病因和發(fā)病機理，改善預(yù)防、診斷和治療方法。即使當(dāng)前最好的方法都應(yīng)通過研究持續(xù)不斷地評價其安全性、效果、效能、可行性和質(zhì)量40重復(fù)、重復(fù)、再重復(fù)臨床醫(yī)學(xué)研究選題應(yīng)處理好創(chuàng)新與重復(fù)的關(guān)系重復(fù)是必需的質(zhì)量第一請不要槍斃重復(fù)研究!!!412、臨床試驗報告規(guī)范DavidMoher和DougAltman為首的CONSORT工作組CONSORTfamily

CONSORTstatement:extensiontoclusterrandomisedtrials

CONSORTstatement

extensiontothenoninferiorityandequivalencerandomizedtrialsCONSORTforNon-PharmacologicTreatments

CONSORTstatement

elaboratedtoherbalinterventionsCONSORTstatement

extensionofharmsCONSORTforreportingrandomisedtrialsinjournalandconferenceabstractsCONSORTforTCM（中國循證醫(yī)學(xué)中心和CONSORTGroup牽頭制訂）CONSORT-STRICTA（中國循證醫(yī)學(xué)中心和英國STRICA和CONSORTGroup牽頭制訂）42（一）隨機對照試驗報告寫作題目（Title）全文（Text）摘要（Abstract）43題目PICO觀察對象（例數(shù)）、干預(yù)措施、對照措施、研究結(jié)果（療效、安全性）研究類型隨機、（模擬）盲法、平行（交叉）對照例前列素E1（與安慰劑對照）治療（100例）糖尿病周圍神經(jīng)炎效果和安全性的（雙模擬）隨機對照試驗44正文科學(xué)背景（ScientificBackground）方法（Methods）結(jié)果（Results）討論（Discussion）結(jié)論（Conclusion）451、科學(xué)背景四部份（1）疾病概述疾病定義疾病負擔(dān)流行病學(xué)（包括發(fā)病率、現(xiàn)患率、分布特點如年齡、性別、地域等）自然病史（包括疾病結(jié)局）衛(wèi)生資源耗用（包括治療費用、對工作能力的影響）46（2）治療概述簡述當(dāng)前對該病的治療措施各治療措施的研究情況47（3）本研究干預(yù)措施描述闡述使用該干預(yù)措施進行試驗的合理性名稱成份藥理作用概述前期研究結(jié)果批準藥監(jiān)部門名字（新藥）生產(chǎn)廠商（新藥和上市后藥物）48（4）目的闡述進行該研究的必要性研究目的療效安全性成本-效益通過什么類型的試驗來達到目的例：本研究旨在通過隨機、雙盲、對照試驗評估XX藥物治療XX疾病的療效和安全性492、方法（Methods）觀察對象（Participants）干預(yù)措施（Interventions）試驗藥物和對照藥物（InterventionandComparison）測量指標（Outcomemeasures）質(zhì)量控制（Qualityissues）資料分析（Dataanalysis）50（1）觀察對象診斷標準人口學(xué)特征性別年齡疾病特征病名病情（分期）病程樣本含量及其計算依據(jù)納入受試者起止日期地點51（2）干預(yù)措施試驗組使用方法劑量給藥途徑療程對照組使用方法劑量給藥途徑療程研究類型非劣效檢驗或優(yōu)效檢驗52（3）測量指標主要測量指標終點指標（1~2項）次要測量指標中間指標安全性指標副作用毒性作用結(jié)果觀測時間點和隨訪時間53（4）質(zhì)量控制隨機方法和隱藏分組由誰和什么方法產(chǎn)生的隨機序列由誰和什么方法產(chǎn)生的分配序列分配序列怎樣保管產(chǎn)生分配序列的人是否參加納入觀察對象盲法盲法有效性：單模擬或雙模擬培訓(xùn)試驗人員54（5）倫理和注冊審查預(yù)先設(shè)計的研究方案倫理委員會名稱日期批準文號受試者知情同意書臨床試驗注冊注冊機構(gòu)名稱注冊號55（6）資料分析統(tǒng)計學(xué)方法按照測量指標順序按照資料類型缺失資料的處理是否采用ITT分析誰負責(zé)資料分析563、結(jié)果57（1）納入受試者情況符合納入標準人數(shù)愿意參加試驗人數(shù)按照隨機分組方案各組納入人數(shù)各組人口學(xué)和疾病特征退出/剔除/失訪人數(shù)完成試驗人數(shù)受試者納入和數(shù)量變動流程圖基線資料比較（表格）58（2）各項指標的數(shù)據(jù)資料原則不能有選擇性地報告結(jié)果不能遺漏不能編造數(shù)據(jù)59文字描述按照方法學(xué)中所列指標順序主要測量指標次要測量指標安全性指標統(tǒng)計學(xué)意義臨床意義60資料列表三線表重點突出，簡單明了；主次分明，層次清楚，符合邏輯，明確被說明部分與說明部分61圖形圓圖：餅圖，表示各組份的比重直方圖：表示連續(xù)變量頻數(shù)分布的面積條圖：表示按質(zhì)量分組的資料散點圖：表示各點密集程度和趨勢間的關(guān)系箱式圖：用于區(qū)間數(shù)據(jù)直觀比較分析線圖：表示連續(xù)性資料的變化624、討論最體現(xiàn)作者水平的部份63（1）本研究的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)與結(jié)果的區(qū)別結(jié)果是指預(yù)先設(shè)定的測量指標所獲得的觀測數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)是指在研究中出現(xiàn)的現(xiàn)象及其邏輯關(guān)系發(fā)現(xiàn)可以是結(jié)果的邏輯推演64（2）本研究的局限性內(nèi)部真實性評估（Internalvalidityassessment）65集中性偏倚評估受試者的選擇代表性如：是否納入了輕、中、重全系列病例一致性如只觀察某一類型疾病，診斷標準的掌握和受試者病情一致性66選擇性偏倚評估隨機方法估計采用錯誤的隨機方法影響結(jié)果的可能性隱蔽分組估計未實施隱