原發(fā)性骨質(zhì)疏松藥物選擇原則

原發(fā)性骨質(zhì)疏松藥物選擇原則

--臨床應(yīng)關(guān)注的一些問題本專題主要就藥物治療中需要關(guān)注的

一些臨床問題做一介紹：1、骨質(zhì)疏松治療藥物分類和簡述作用2、需要藥物治療的人群3、治療目標(biāo)與實(shí)際要求4、療程證據(jù)和聯(lián)合藥物問題5、療效隨訪的處理要求及對藥物治療不反應(yīng)人群的處理

一、骨質(zhì)疏松治療藥物分類

和簡述作用防治骨質(zhì)疏松藥物基礎(chǔ)補(bǔ)充劑抑制骨吸收藥物促進(jìn)骨形成藥物其它藥物鈣劑維生素D雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、咗來膦酸鈉等）降鈣素類SERMs-雷洛昔酚等雷奈酸鍶雌激素甲狀旁腺素雷奈酸鍶活性維生素D維生素K中藥等FDA批準(zhǔn)以預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松藥物*雷奈酸鍶沒有在美國上市藥物作用NEJM2005二、需要藥物治療的人群

NationalOsteoporosisFoundation(NOF)推薦：對于50歲或以上絕經(jīng)后婦女或男性，具有如下一項(xiàng)就需要藥物治療：1、髖部或脊柱骨折（包括臨床或形態(tài)學(xué)）2、骨質(zhì)疏松：DXA檢測股骨頸或腰椎T值≤-2.53、低骨量：DXA檢測股骨頸T值-1~-2.5

需要FRAX評估：10年髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)≥3%

或主要骨折風(fēng)險(xiǎn)≥20%

關(guān)注問題：及早處理骨量減少人群1、T值達(dá)到-2.5作為骨質(zhì)疏松干預(yù)閾值，卻忽視了對骨量減少人群的干預(yù)2、大約1/2的脆性骨折發(fā)生于骨量減少人群中NJEM2007JCEM2005NJEM2007很多脆性骨折病例發(fā)生于骨量減少絕經(jīng)后婦女中NJEM2007

如何處理骨量減少，臨床要評估危險(xiǎn)因素對于骨量減少的臨床處理，決定是否藥物治

療，WHO推薦使用FRAX，以評估10年骨折風(fēng)險(xiǎn)1、FRAX僅適合骨量減少個(gè)體，對于DXA檢測T值已

經(jīng)達(dá)到-2.5骨質(zhì)疏松標(biāo)準(zhǔn)，不需要評估

2、針對既往沒有治療過患者可以選擇如下FDA批準(zhǔn)以預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松藥物*雷奈酸鍶沒有在美國上市三、治療目標(biāo)與臨床實(shí)際情況

治療目標(biāo):1、預(yù)防骨折2、保持和達(dá)到骨量的增加3、減輕骨折和骨骼畸形所導(dǎo)致的癥狀4、最大限度提高身體功能美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會制定的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松診療常規(guī)2003年更新版Endocrinepractice2003;9(6)國內(nèi)臨床實(shí)際情況

90%以上就診人：有癥狀（1）骨痛（2）身高縮短（3）骨折：根據(jù)我們的500例腰椎壓縮性骨折的分析，28%為潛在骨折（不清楚何時(shí)發(fā)生）（4）活動受限

只有不到5%人群是沒有癥狀（體檢？）問診、體格檢查骨密度檢查、50歲以上有腰背痛常規(guī)胸腰椎攝X線生化檢查、血鈣、磷、ALP、PTH、ESR等檢查骨形成和骨吸收指標(biāo)各1項(xiàng)+25(OH)D原發(fā)性骨質(zhì)疏松繼發(fā)性骨質(zhì)疏松再做有關(guān)檢查-確診病因臨床上患者對于治療關(guān)注什么？

1、患者關(guān)注主訴癥狀的改善—骨痛、活動功能等

2、患者關(guān)注骨量的增加

3、多數(shù)患者希望應(yīng)用安全性高的藥物

以上與我們醫(yī)生治療目的是沒有矛盾的！各國制定的骨質(zhì)疏松治療指導(dǎo)意見藥物選擇主要依據(jù)

---藥物能否降低骨折在FIT中對用阿侖膦酸鈉5-10mg每日一次或安慰劑治療的3658名55-80歲的絕經(jīng)后婦女的抗骨折作用進(jìn)行的評估（匯總數(shù)據(jù)）*在第二次年檢時(shí)從5mg增加到10mg;**p<0.05vs.安慰劑摘自BlackDMetalJClinEndocrinolMetab2000;85(11):4118–4124.FIT:阿侖膦酸鈉降低了臨床椎骨骨折的發(fā)生率12個(gè)月時(shí)骨折危險(xiǎn)顯著降低59%(p=0.03)0234累計(jì)發(fā)生率(%)1月061218243036阿侖膦酸鈉5mg/10mg*每日一次(n=1841)安慰劑(n=1817)(p=0.03)********在FIT中對用阿侖膦酸鈉5-10mg每日一次或安慰劑治療的3658名55-80歲的絕經(jīng)后婦女的抗骨折作用進(jìn)行的評估（匯總數(shù)據(jù)）*在第二次年檢時(shí)從5mg增加到10mg;**p<0.05vs.安慰劑摘自BlackDMetalJClinEndocrinolMetab2000;85(11):4118–4124.FIT:阿侖膦酸鈉降低了髖部骨折的發(fā)生率第18個(gè)月骨折危險(xiǎn)顯著降低63%(p=0.014)01.52.02.5累計(jì)發(fā)生率(%)1.0月061218243036阿侖膦酸鈉5mg/10mg*每日一次(n=1841)安慰劑(n=1817)(p=0.014)0.5******鮭魚降鈣素顯著降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)（PROOF)ChesnutIIIetal.Arandomizedtrialofnasalspraysalmoncalcitonininpostmenopausalwomenwithestablishedosterporosis:thepreventrecurrenceofosteoporoticfracturestudy.AmJMed.2000;109:267-276至少一次再發(fā)椎體骨折百分率（％）鮭魚降鈣素＋鈣劑＋維生素D鈣劑＋維生素D至少一次再發(fā)椎體骨折百分率（％）0510152530354029.6%19.3%36%相對危險(xiǎn)性降低（P=0.03）已發(fā)生1-5次椎體骨折的患者Raloxifene：降低脊椎骨折發(fā)生率

MORE試驗(yàn)3年結(jié)果Ettingeretal.JAMA282:637-45.1999Lufkinetal.RheumDisClinNAm27:163-185,2001RLX60mg/dPlacebo脊椎骨折發(fā)生率%0510152025有脊椎骨折史無脊椎骨折史RR0.45(95%CI=0.29,0.71)RR0.70(95%CI=0.56,0.86)30%55%02468101214161820臨床骨折非椎體骨折臨床椎體骨折10.7%

(107/1062)8.6%

(92/1065)13.9%

(139/1062)7.6%

(79/1065)3.8%

(39/1062)1.7%

(21/1065)35%*(16%,50%)27%?(2%,45%)46%?(8%,28%)*P=.0012;?P=.0338;?P=.0210,relativeriskreductionvsplacebo;NS=notsignificant.

ValuesabovebarsarecumulativeeventratesbasedonKaplan-MeierestimatesatMonth24.發(fā)生率(%)ZOL5mg安慰劑唑來膦酸5毫克降低再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)（2年觀察）LylesKW,etal.NEnglJMed.2007RouxCetal.JBoneMinerRes.2006;21:536-54201530451椎體骨折2

椎體骨折患者(%)RR:-45%RR:-33%SOTITROPOS25.214.540.329.8P<0.001P<0.001安慰劑雷奈酸鍶對有骨折病史的骨質(zhì)疏松患者雷奈酸鍶降低再發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)(3年)n=1110n=1365我們選擇治療藥物依據(jù)1、基于患者的主訴和要求

2、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

3、臨床實(shí)際經(jīng)驗(yàn)四、療程證據(jù)和聯(lián)合藥物問題

關(guān)于療程問題：1、阿侖膦酸鈉：★治療有效性觀察到7年，但超過7年的有效性和安全性尚未明確（目前已經(jīng)到10年）★阿侖膦酸鈉治療停止后，盡管發(fā)生了緩慢的骨量丟失，但與安慰劑相比，沒有更快骨量丟失2、降鈣素：合適的療程尚不清楚（為降低脊柱骨折，NOF定義為治療至少5年）每天鮭魚降鈣素為每天200U或者相當(dāng)?shù)尼槃?、HRT：考慮停止HRT治療時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行BMD檢測，以決定是否加上阻止骨量丟失的藥物或者骨質(zhì)疏松的治療藥物2003年AACE的描述4、SERM：有效性和安全性的評價(jià)達(dá)到7年5、PTH：有效性和安全性評價(jià)時(shí)間為2年，隨后治療目前尚不清楚2003年AACE的描述上述藥物療效基于骨重建特征、有效性和安全性等證據(jù)2003年版指南中很多藥物沒有描述，為新上市藥物1、咗來膦酸鈉2、雷奈酸鍶，等就國內(nèi)治療現(xiàn)狀來言，為提高依從性和長期治療，我們常常在初診時(shí)，就告訴患者：1、治療至少要1年–

這是底線！2、每3-6個(gè)月來院復(fù)查血Ca、P、PTH和骨轉(zhuǎn)換指等3、1年時(shí)復(fù)查骨密度，到時(shí)再決定是否還要治療：

一般來說：服藥需要1-3年；如果你有骨折：就需要3-5年臨床實(shí)際效果提示我們，上述的告知，對提高患者順應(yīng)性，做到長期治療的確有用！關(guān)于聯(lián)合用藥：尚有很多爭議1、充足的鈣和維生素D補(bǔ)充是所有治療的基礎(chǔ)2、關(guān)于活性維生素D，更多的是與其他抑制骨吸收或者促進(jìn)骨形成藥物合用，應(yīng)該更多關(guān)注在改善肌力、降低跌倒方面不能合用情況：

主要基于有效性、安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)1、兩種二膦酸鹽制劑：如阿倫膦酸鈉和咗來膦酸鈉2、SERM類藥物雷洛昔酚和二膦酸鹽類藥物3、雌激素和SERM類藥物雷洛昔酚4、雷奈酸鍶+二膦酸鹽類雷奈酸鍶+雷洛昔酚藥物治療的選擇:引自Scottish指南2005男性&女性年齡≥

60歲+骨折脊柱骨折

非脊柱骨折

≥2個(gè)脊柱骨折1個(gè)脊柱骨折DXA不是一定要做但必須排除腫瘤等DXA

DXANECKBMDT-1--1.59或L1-4T-1-1.99NECKT≤-1.6L1-4T≤-2NECKBMDT-1–-2.49或L1-4T-1--1.99NECKBMDT≤

-2.5或L1-4≤

-2Alendronate+Ca+vitDRaloxifene+Ca+vitDCalcitonin+Ca+vitD如果T≤

-1.5考慮5年重復(fù)DXA;Ca攝入&生活習(xí)慣Alendronate+Ca+vitDRaloxifene+Ca+vitDCalcitonin+Ca+vitDNOF指南中對于療程和聯(lián)合用藥等困惑1、抗骨吸收藥物治療應(yīng)該是多長？長期治療的副作用是什么？2、聯(lián)合用藥的好處？什么是最佳的聯(lián)合？什么時(shí)候需要聯(lián)合用？3、我們能證實(shí)藥物將顯著增加骨量而使骨結(jié)構(gòu)恢復(fù)到正常嗎？五、療效隨訪的處理要求及對藥物治療

“不反應(yīng)”人群的處理

盡可能制定和使用療效隨訪路徑1、疼痛、活動功能和生活質(zhì)量等改善2、骨密度檢查3、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)：至少選擇骨吸收和骨形成指標(biāo)各1項(xiàng)

最終目的

骨質(zhì)疏松療效正確評估和監(jiān)測內(nèi)容

預(yù)防骨折發(fā)生或者降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)DXA檢測骨密度在評估療效中地位

骨質(zhì)疏松藥物隨訪建議美國內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）的推薦

2003年更新版骨密度的監(jiān)控

---對于治療后骨量變化有重要意義1、使用DXA：BMD變化達(dá)到3-5%--有臨床意義2、BMD沒有變化或者輕微下降說明藥物失敗或者換用藥物

---是沒有證據(jù)的BMD隨訪間隔時(shí)間的確定?

已知最小有意義變化（LSD）

測量儀的精確誤差(絕對值）可信區(qū)間范圍（95%）

（LSD=2.77乘以精確誤差）?預(yù)測BMD的變化

?取決于藥物的測量部位?有些藥物可明顯增加BMDwww.I目前國內(nèi)臨床很少使用LSD評估按ISCD要求標(biāo)準(zhǔn)化檢測骨密度，不僅提高骨質(zhì)疏松診斷率，而且對療效評估尤其重要---也是提高患者藥物治療順應(yīng)性的關(guān)鍵因素骨密度復(fù)診情況關(guān)注問題：

療效解釋的困惑和應(yīng)對沒有骨折，有效！！BMD降低了，不治會更低！！BMD沒變化，是啊，沒再降??！BMD升高了，有效??！有效嗎？？MenopauseInt2004;10:76-80

?BritishMenopauseSociety

不是所有病例骨量下降超過LSC2、臨床中，對治療不反應(yīng)者比例要高于臨床試驗(yàn)沒有良好順應(yīng)性個(gè)體遺傳差異-藥物基因組學(xué)1、臨床試驗(yàn)提示：骨量呈現(xiàn)下降具有一定比例HTR10-15%羥乙膦酸鈉15%阿侖膦酸鈉5%特別注意：其他原因MenopauseInt2004;10:76-80飲食鈣和維生素D攝入不足維生素D補(bǔ)充不足直接影響EHDP的療效MenopauseInt2004;10:76-80治療中要注意存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松-診斷有誤？MenopauseInt2004;10:76-80Menopaus